李正義， 錢(qián)紀(jì)生， 朱美蘭， 潘 勇， 殷 樂(lè)， 孫小強(qiáng)*

(1. 常州大學(xué) 石油化工學(xué)院，江蘇 常州 213164； 2. 常州四藥制藥有限公司，江蘇 常州 213004)

·研究論文·

二苯并[b,f][1,5]二氮雜芳辛四烯衍生物的合成及拆分

李正義1， 錢(qián)紀(jì)生1， 朱美蘭2， 潘 勇1， 殷 樂(lè)1， 孫小強(qiáng)1*

(1. 常州大學(xué) 石油化工學(xué)院，江蘇 常州 213164； 2. 常州四藥制藥有限公司，江蘇 常州 213004)

以鄰氨基二苯甲酮為原料，經(jīng)自身縮合環(huán)化合成了3種二苯并[1,5]二氮雜芳辛四烯衍生物(1a～1c)；以鄰苯二甲酸酐和溴苯為原料經(jīng)傅-克反應(yīng)制得中間體2-(4-溴苯甲酰溴)苯甲酸(M1)；M1經(jīng)疊氮化后自縮合制得6,12-二(4-溴苯基)二苯并[b,f][1,5]二氮雜環(huán)辛四烯(1d)；以鄰氨基苯甲酸甲酯為原料，經(jīng)自身縮合環(huán)化制得中間體二苯并[b,f][1,5] 二氮雜環(huán)辛四烯-6,12(5H,11H)-二酮(M2)；M2經(jīng)氯化合成6,12-二氯二苯并[b,f][1,5]二氮雜環(huán)辛四烯(1e)，化合物1a～1e的結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR,13C NMR和ESI-MS表征，其中化合物1c為新化合物。利用超臨界色譜(SFC)技術(shù)對(duì)化合物1a～1e實(shí)現(xiàn)了手性拆分，獲得5對(duì)具有高旋光度的光學(xué)活性異構(gòu)體(ee>99%)。

鄰氨基二苯甲酮; 鄰苯二甲酸酐; 鄰氨基苯甲酸甲酯; 二苯并[b,f][1,5]二氮雜芳辛四烯; 合成; 手性拆分

二苯并[b,f][1,5]二氮雜芳辛四烯及其衍生物是八元大環(huán)結(jié)構(gòu)[1-2]中的一類(lèi)經(jīng)典代表[3]，其結(jié)構(gòu)中含有兩個(gè)具有配位性能的碳氮雙鍵，且其母體骨架的可修飾性，使其具有良好的配位性能[4-5]，已廣泛應(yīng)用于催化反應(yīng)[6-8]、功能材料[9-11]及電化學(xué)[12-13]等領(lǐng)域。二苯并[1,5]二氮雜芳辛四烯衍生物還具有抗促性腺激素、降血壓、降血脂膽固醇和雌性激素等生物和藥物活性[14-15]，因此該類(lèi)化合物的合成及應(yīng)用一直是研究人員關(guān)注的熱點(diǎn)。1896年,Sondheimer等[16]首次利用鄰氨基二苯甲酮合成了二苯并[b,f][1,5]二氮芳辛四烯衍生物，但由于原料底物的局限性，此類(lèi)化合物的合成受到了限制。隨后，新的合成方法相繼出現(xiàn)，例如用二苯酮類(lèi)疊氮化合物經(jīng)過(guò)Curtiu 重排形成烯碳進(jìn)而環(huán)化脫羧形成二苯并[b,f][1,5]二氮雜環(huán)類(lèi)化合物[17-19]，但此法反應(yīng)步驟增多，反應(yīng)條件苛刻且后處理繁瑣。因此，二苯并[1,5]二氮雜芳辛四烯的合成方法仍有待進(jìn)一步開(kāi)發(fā)。更為有趣的是該類(lèi)化合物與Tr?ger’s堿[20]類(lèi)似具有剛性的八元環(huán)骨架，因而具有穩(wěn)定的構(gòu)象，由此可以產(chǎn)生穩(wěn)定的面手性，但其光學(xué)異構(gòu)體的拆分和光學(xué)活性尚無(wú)人報(bào)道。

本文通過(guò)3種方法合成了5種具有不同取代基的二苯并[b,f][1,5]二氮雜芳辛四烯衍生物(Scheme 1)：以取代鄰氨基二苯甲酮為原料，在無(wú)溶劑條件下，經(jīng)自身縮合環(huán)化制得3種二苯并[1,5]二氮雜芳辛四烯衍生物(1a～1c)；以鄰苯二甲酸酐和溴苯為原料經(jīng)傅-克反應(yīng)制得2-(4-溴苯甲酰溴)苯甲酸(M1);M1經(jīng)疊氮化后自縮合得6,12-二(4-溴苯基)二苯并[b,f][1,5]二氮雜環(huán)辛四烯(1d)；以鄰氨基苯甲酸甲酯為原料自身縮合環(huán)化制得二苯并[b,f][1,5]二氮雜環(huán)辛四烯-6,12(5H,11H)-二酮(M2);M2經(jīng)氯化合成6,12-二氯二苯并[b,f][1,5]二氮雜環(huán)辛四烯(1e)，化合物1a～1e的結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR,13C NMR和MS(ESI)表征。運(yùn)用超臨界色譜技術(shù)成功對(duì)其進(jìn)行了拆分，獲得了5對(duì)光學(xué)純度均大于99%ee的光學(xué)純異構(gòu)體。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

SGW X-4型顯微熔點(diǎn)儀(溫度未校正)；VANCE 300 MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo))；LCMS-2020型質(zhì)譜儀； Novasep-3050型超臨界高壓液相制備色譜儀；Chiralcel IA (SFC)硅膠表面鍵合直鏈淀粉-三(3,5-二甲苯基氨基甲酸酯)超臨界流體色譜用手性制備色譜柱(Daicel， 250 mm×50 mm， 5 μm)。

所用試劑均為分析純。

Scheme 1

1.2 合成

(1)1a～1c的合成通法[21]

在反應(yīng)瓶中加入取代2-氨基二苯甲酮40 mmol與五氧化二磷8 mmol，攪拌下于120 ℃反應(yīng)5 h(TLC檢測(cè)反應(yīng)完全)。加水20 mL，用二氯甲烷(3×30 mL)萃取，合并萃取液，依次用飽和NaCl溶液洗滌，無(wú)水Na2SO4干燥，減壓除去溶劑，殘余物用乙醇重結(jié)晶得1a～1c。

6,12-二苯基二苯并[b,f][1,5]二氮雜環(huán)辛四烯(1a)： 淡黃色固體6.7 g，收率85%, m.p. 185～187 ℃(191～193 ℃[22]);1H NMRδ: 7.78～7.75(m, 4H, ArH), 7.40～7.25(m, 8H, ArH), 7.05～6.95(m, 6H, ArH);13C NMRδ: 169.6, 159.9, 138.0, 131.1, 129.7, 129.4, 128.2, 127.6, 126.9, 123.4, 120.9; MS(ESI)m/z: 359{[M+H]+}。

2,8-二氯-6,12-二苯基二苯并[b,f][1,5]二氮雜環(huán)辛四烯(1b): 黃色固體1.45 g，收率85%, m.p. 217～219 ℃(200～208 ℃[23]);1H NMRδ: 7.74～7.71(m, 4H, ArH), 7.46～7.29(m, 8H, ArH), 6.99～6.95(m, 4H, ArH);13C NMRδ: 168.8, 150.2, 137.2, 131.6, 130.1, 129.4, 129.1, 128.4, 128.1, 127.2, 122.5; MS(ESI)m/z: 427{[M+H]+}。

2,8-二氯-6,12-二(2-氟苯基)二苯并[b,f][1,5]二氮雜環(huán)辛四烯(1c): 黃色固體15.3 g, 收率70%, m.p. 219～220 ℃;1H NMRδ: 7.86～7.80(m, 2H, ArH), 7.48～7.40(m, 2H, ArH), 7.32～7.28(m, 2H, ArH), 7.24～7.18(m, 2H, ArH), 7.07～6.91(m, 6H, ArH);13C NMRδ: 165.9, 163.0, 159.6, 148.3, 133.1, 131.3, 130.1, 129.6, 126.0, 124.2, 122.7, 116.9, 116.6; MS(ESI)m/z: 463{[M+H]+}。

(2) 6,12-二(4-溴苯基)二苯并[b,f][1,5]二氮雜環(huán)辛四烯(1d)的合成

在單口燒瓶中加入鄰苯二甲酸酐16 mmol,無(wú)水三氯化鋁32 mmol和溴苯10 mL，攪拌使其溶解；于0 ℃反應(yīng)4 h。加入1 mol·L-1鹽酸(產(chǎn)生白色固體)，抽濾，濾餅用20% NaOH溶液溶解，用1 mol·L-1鹽酸調(diào)節(jié)pH至4～5(析出白色固體)，抽濾，濾餅干燥得中間體M1。

將中間體M1溶于THF(20 mL)中，攪拌下于-10 ℃滴加三乙胺1 mL，滴畢(30 min)，再滴加氯甲酸乙酯0.67 mL，滴畢(30 min)，反應(yīng)2 h；加入NaN30.24 g的水(14 mL)溶液，反應(yīng)6 h；自然升至室溫，加入乙酸5 mL，升溫至80 ℃，反應(yīng)6 h。用飽和Na2CO3溶液調(diào)至中性，用二氯甲烷(3×10 mL)萃取，合并萃取液，用飽和NaCl溶液洗滌，無(wú)水Na2SO4干燥，減壓除去溶劑，殘余物用乙醇重結(jié)晶得黃色固體1d1.3 g, 收率72%, m.p. 235～237 ℃;1H NMRδ: 7.64～7.32(m, 10H, ArH), 7.06～6.92(m, 6H, ArH);13C NMRδ: 168.6, 151.5, 136.7, 131.5, 130.9, 129.9, 127.4, 126.2, 126.1, 123.7, 120.9; MS(ESI)m/z: 516{[M+H]+}。

(3) 6,12-二氯二苯并[b,f][1,5]二氮雜環(huán)辛四烯(1e)的合成

將鄰氨基苯甲酸甲酯26.4 mmol和氫化鈉52.8 mmol溶于50 mL無(wú)水THF中，攪拌下回流反應(yīng)至終點(diǎn)(TLC監(jiān)測(cè))。用1 mol·L-1鹽酸調(diào)節(jié)pH至4～5(析出固體)，抽濾，濾餅用乙醇重結(jié)晶得中間體M2。

將中間體M28 mmol和五氯化磷24 mmol溶于氯仿20 mL中，攪拌下回流反應(yīng)4 h(TLC監(jiān)測(cè))。旋蒸除去溶劑，殘余物經(jīng)硅膠柱層析[洗脫劑：V(乙酸乙酯)/V(石油醚)=1/10]純化得白色固體1e0.9 g,收率45%, m.p.207～209 ℃;1H NMRδ: 7.40～7.29(m, 4H, ArH), 7.19～7.08(m, 2H, ArH), 7.00～6.91(m, 2H, ArH);13C NMRδ: 156.3, 145.3, 131.6, 127.1, 126.1, 125.4, 122.0; MS(ESI)m/z: 297{[M+Na]+}。

1.3 二苯并[1,5]二氮雜芳辛四烯衍生物的手性拆分

分別稱取適量1a～1e，用流動(dòng)相[V(液態(tài)CO2)/V(異丙醇/二氯甲烷)=85/15(80/20)]溶解得0.002 g·mL-1樣品溶液，設(shè)置流動(dòng)相流速為2.0 mL·min-1，檢測(cè)波長(zhǎng)為220 nm，柱溫箱溫度為35 ℃；取上述樣品溶液2 mL注入超臨界高壓液相制備色譜儀，收集兩種異構(gòu)體餾分，重復(fù)上述步驟，循環(huán)操作100 次，將收集到的兩種異構(gòu)體的所有餾分低溫蒸除溶劑，真空干燥，分別得到兩種光學(xué)異構(gòu)體各100 mg。

2 結(jié)果與討論

2.1 合成

二苯并[b,f][1,5]二氮雜芳辛四烯衍生物中與八元環(huán)骨架相連或相并苯環(huán)上取代基團(tuán)對(duì)該類(lèi)化合物的合成途徑選擇具有重要的影響，本文采用3種不同方法合成了5種具有不同取代基團(tuán)的二苯并[b,f][1,5]二氮雜芳辛四烯衍生物。

采用傳統(tǒng)合成方法，如Scheme 1所示，以鄰氨基二苯甲酮類(lèi)化合物為原料，在無(wú)溶劑條件、P2O5作用下發(fā)生分子間的脫水縮合環(huán)化反應(yīng)，制得化合物1a～1c。此方法簡(jiǎn)便、易操作、副產(chǎn)物少且收率較高(70%～85%)，但各種取代鄰氨基二苯甲酮不易獲得，且氨基的活性受基團(tuán)影響較大，因此該方法的底物局限性較大。

以鄰苯二甲酸酐和溴苯為原料，在三氯化鋁作用下制得2-(4-溴苯甲酰溴)苯甲酸(M1)，中間體(M1)在氯甲酸乙酯、三乙胺和疊氮化鈉作用下將羧基進(jìn)行疊氮化后，在乙酸中完成雙分子縮合合成1d，兩步反應(yīng)總收率72%。

另外，以鄰氨基苯甲酸甲酯為原料，在NaH作用下通過(guò)氨酯交換反應(yīng)發(fā)生自身縮合環(huán)化得到中間體M2；M2在氯仿中經(jīng)五氯化磷鹵化合成1e，兩步反應(yīng)總收率為45%。

2.2 二苯并[b,f][1,5]二氮雜環(huán)辛四烯衍生物的拆分

由于化合物1a～1e在一般有機(jī)溶劑中的溶解性較小，無(wú)法用常規(guī)的高效液相色譜法進(jìn)行拆分。本文選用摻雜有機(jī)溶劑的液態(tài)二氧化碳[V(液態(tài)CO2)/V(異丙醇/二氯甲烷)=85/15(80/20)]作為展開(kāi)劑，運(yùn)用超臨界色譜技術(shù)成功對(duì)其進(jìn)行了拆分，獲得了5對(duì)光學(xué)純度均大于99%ee的光學(xué)純異構(gòu)體。

化合物1a～1e的消旋體及對(duì)應(yīng)光學(xué)異構(gòu)體的比旋光度和熔點(diǎn)數(shù)據(jù)見(jiàn)表1所示。首先，該類(lèi)化合物消旋體的熔點(diǎn)均高于其對(duì)應(yīng)的兩種光學(xué)異構(gòu)體的熔點(diǎn)。其次，該類(lèi)化合物的比旋光度較高，尤其是化合物1a的兩種光學(xué)異構(gòu)體的比旋光度分別達(dá)到了+1 923°和-1 916°。但是當(dāng)與八元環(huán)骨架相連或相并的苯環(huán)上有取代基時(shí)(1b～1d)，兩種光學(xué)異構(gòu)體的比旋光度值降低，尤其是當(dāng)八元環(huán)骨架上沒(méi)有取代苯基時(shí)(1e)，比旋光度值急劇下降，僅為+251°和-247°。由此可見(jiàn)，取代基的類(lèi)型對(duì)二苯并[b,f][1,5]二氮雜環(huán)辛四烯衍生物的旋光性能具有重要的影響。

表1 化合物1a～1e的比旋光度和熔點(diǎn)

分別以鄰氨基二苯甲酮、鄰苯二甲酸酐和溴苯、鄰氨基苯甲酸甲酯為原料，采用3種方法合成了5種二苯并[1,5]二氮雜芳辛四烯衍生物。運(yùn)用超臨界色譜技術(shù)成功對(duì)其進(jìn)行了拆分，得到了5對(duì)光學(xué)純度均大于99%ee的光學(xué)純異構(gòu)體。比旋光度數(shù)據(jù)表明，該類(lèi)化合物具有較好的旋光性能，但取代基的類(lèi)型對(duì)其旋光性能具有重要的影響。該研究為進(jìn)一步拓展其在手性領(lǐng)域的應(yīng)用提供了重要參考依據(jù)和數(shù)據(jù)。

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Synthesis and Resolution of Dibenzo[b,f][1,5]diazocine Derivatives

LI Zheng-yi1, QIAN Ji-sheng1, ZHU Mei-lan2, PAN Yong1, YIN Yue1, SUN Xiao-qiang1*

(1. School of Petrochemical Engineering， Changzhou University， Changzhou 213164, China； 2. Changzhou Siyao Pharmaceuticals Co., Ltd.， Changzhou 213004, China)

Three dibenzo[b,f][1,5]diazocine derivatives(1a～1c) were synthesized by self-condensation and cyclization using 2-aminobenzophenone as raw material. 2-(4-Bromobenzoyl)benzoic acid(M1) was synthesized by Friedel-Crafts reaction ofo-phthalic anhydride with bromobenzene, and then 6,12-bis(4-bromophenyl)dibenzo[b,f][1,5]diazocine(1d) was formed by self-condensation ofM1. Dibenzo[b,f][1,5]diazocine-6,12(5H,11H)-dione(M2) was obtained by self-condensation and cyclization of methyl anthranilate, and then 6,12-dichlorodibenzo[b,f][1,5]diazocine(1e) was synthesized by chlorination of intermediateM2. The structures of1a～1ewere characterized by1H NMR,13C NMR and ESI-MS. Compound1cis a new compound. All the racemates of1a～1ewere successfully chiral resolved by supercritical fluid chromatography(SFC) to give enantiomers with high optical rotation, withee>99%.

2-aminobenzophenone;o-phthalic anhydride; methyl anthranilate; dibenzo[b,f][1,5]diazocine； synthesis； chiral resolution

2017-01-27；

： 2017-07-13

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(21572026)； 江蘇省高校自然科學(xué)研究重大項(xiàng)目(14KJA150002)； 江蘇省先進(jìn)催化與綠色制造協(xié)同創(chuàng)新中心資助項(xiàng)目(ACGM2016-06-05)

李正義(1979-)，男，漢族，江蘇揚(yáng)州人，博士，主要從事有機(jī)合成及催化的研究。 E-mail: zyli@cczu.edu.cn

孫小強(qiáng)，教授， E-mail: sunxiaoqiang@yahoo.com

O621.3； O652.63

： ADOI： 10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2017.09.17018