何淵慧 (HE Yuan-hui)，阮亙杰 (RUAN Gen-jie)綜述，鄭 波(ZHENG Bo)審校

(北京大學第一醫(yī)院臨床藥理研究所，北京 100034)

·綜述·

萬古霉素耐藥腸球菌流行現狀及防控措施

何淵慧 (HE Yuan-hui)，阮亙杰 (RUAN Gen-jie)綜述，鄭 波(ZHENG Bo)審校

(北京大學第一醫(yī)院臨床藥理研究所，北京 100034)

萬古霉素; 耐藥腸球菌; 流行狀況; 易感因素; 防控措施

萬古霉素耐藥腸球菌(vancomycin-resistantenterococcus，VRE)于二十世紀八十年代末第一次被分離，并迅速蔓延至整個美國、歐洲及其他地方[1]。美國國家醫(yī)療保健安全網絡2009—2010年監(jiān)測數據顯示，多重耐藥菌醫(yī)院感染占所有醫(yī)院感染的20%，其中VRE占3%[2]。我國某院2011年1月—2013年12月對15 946例住院患者送檢的腹腔感染標本進行菌種鑒定及藥物敏感性檢測，屎腸球菌檢出率(15.06%)位居前五，耐萬古霉素屎腸球菌占檢出多重耐藥菌的8.26%[3]。VRE相關疾病發(fā)病率增加，治療費用增加，住院時間延長，VRE血流感染病死率高[2]，是長期透析的腎病患者死亡的主要原因之一[4]，僅次于心血管并發(fā)癥[5]。萬古霉素耐藥腸球菌感染形勢愈加嚴重，不同地區(qū)VRE流行狀況不同，VRE的易感因素包括抗菌藥物使用史、住院史、VRE感染患者接觸史、VRE定植史，而采用抗菌藥物的使用管理、加強環(huán)境衛(wèi)生、積極監(jiān)測及隔離感染患者等措施，能有效預防VRE感染。本文將VRE的流行現狀及其防控措施進行綜合概述。

1 VRE及不同基因型VRE的流行狀況

腸球菌中糖肽類耐藥基因包括vanA、vanB、vanC1/C2/C3、vanD、vanE、vanG、vanL、vanM和vanN[6-7]。VanA表型VRE對萬古霉素和替考拉寧均耐藥，而VanB表型VRE對萬古霉素耐藥，對替考拉寧敏感。vanC基因型VRE主要存在于鉛黃腸球菌、鶉雞腸球菌中，表現為固有、低水平耐萬古霉素(MIC：4～32 μg/mL)，而對替考拉寧敏感[7]。Teo等[8]2011年于新加坡報道一株vanM基因型VRE為VanB表型；而Chen等[9]研究發(fā)現，vanM基因型VRE為VanA表型[9]。

土耳其一所兒科醫(yī)院2010—2014年腸道定植VRE陽性率為3.75%(239/6 372)，VRE感染率為0.05%(3/6 372)[10]。Satilmis收集了近十年相關文獻，對VRE暴發(fā)流行報道、監(jiān)測報告等進行Meta分析，監(jiān)測患者174 (32～509)例，VRE陽性率為5.4% (95%CI：4.5%～6.3%)[11]。2014年報道中，歐洲近1 000所醫(yī)院多于230 000例感染患者中，腸球菌感染為第三大最常見病因，其中10%為VRE[12]。

法國住院兒童2001—2008年VRE發(fā)生率為3%[13]，潛在的惡性腫瘤或腎臟疾病患者中有更高的VRE流行率[14]。

日本年度監(jiān)測中糞便VRE的攜帶率：2007年為1.2%(24/2 035)，2008年降低，2010年為0.17%(4/2 408)。2010年VRE監(jiān)測結果顯示，35所醫(yī)院存在vanA基因型屎腸球菌，12所醫(yī)院存在vanB基因型屎腸球菌，5所醫(yī)院存在vanB基因型糞腸球菌[15]。而臺灣地區(qū)VanB表型vanA基因型VRE占總VRE的51%～90%[16-18]。2011年研究報道該比率已降至2.3%[19-20]。

2013年10月—2014年9月我國46所綜合醫(yī)院重癥監(jiān)護病房(ICU)VRE檢出率為3.85%，不同地區(qū)VRE檢出率差異有統(tǒng)計學意義，西南地區(qū)最高(9.74%)；不同類型ICU VRE檢出率差異有統(tǒng)計學意義，以呼吸ICU VRE檢出率最高(20.00%)；各地區(qū)VRE社區(qū)感染發(fā)病率差異有統(tǒng)計學意義，以東北地區(qū)最高；不同季度VRE檢出率差異無統(tǒng)計學意義[21]。

不同的人群、不同醫(yī)院、不同環(huán)境，VRE的流行率明顯不同。vanA、vanB、vanC、vanM等不同基因型VRE在不同的區(qū)域不同時期流行率不同[22-23]，但vanA基因型在VRE中占主要地位[15, 24-26]。

2011年里亞爾Sloan-Kettering癌癥中心對162例患者進行為期4周的監(jiān)測，VRE檢出率為30.0%，其中vanB基因型VRE僅一株[27]；Marner 等對亞利桑那州一所醫(yī)院ICU和骨髓移植病房患者進行每周一次VRE監(jiān)測，通過培養(yǎng)后確認vanB基因型VRE只有3/147[28]，vanB VRE流行率很低[29]。Cekin等[30]于2012年對來自Akdeniz大學醫(yī)學院血液科和腫瘤科的樣本進行檢測，排除抑制因素的影響，193份樣本檢出VRE 25株，其中23株為vanA基因型，2株為vanB基因型。近年來，歐洲一些國家vanB基因型VRE的感染率和定植率不斷增高[13, 31]。vanB基因型耐藥菌株的增加、診斷方法的改進及改變、vanB型基因在非腸球菌中的存在等原因，提高了vanB基因的檢出率[32]。Graham等[33]2006年在澳大利亞發(fā)現，非腸球菌中vanB的攜帶率在血液透析患者、社區(qū)成人、兒童中分別為45%、63%、27%。

vanM基因型VRE于2006年首次在上海一所教學醫(yī)院被分離[35]；2011年在新加坡報道一株vanM基因型VRE[8]；2006—2014年來自上海9所醫(yī)院的70株VRE，其中45株為vanM基因型[9]。以往研究報道中，vanA基因型VRE占據主導地位[15, 24-25]，而在上海vanM基因型占主導地位[9]，提示新的基因型VRE在不斷發(fā)展，并有可能會傳播至其他國家。目前，其他國家vanM基因型VRE未見報道，可能與目前的檢測技術多針對vanA和vanB基因型，而未針對vanM基因型有關[36-37]。

有VRE暴露史患者或有VRE接觸史患者的定義并無標準化[4]，不同的監(jiān)測機構以不同程度(90%或95%)抑制細菌生長時的萬古霉素濃度作為MIC值，不同監(jiān)測政策的制定與實施，抗菌藥物的使用管理，不同地區(qū)不同基線水平的VRE攜帶率[11]等，導致了各研究中VRE流行率呈明顯異質性，不便比較。

2 VRE的易感因素

2.1 抗菌藥物使用史 萬古霉素的使用增強了VRE從患者到環(huán)境、健康人群的傳播性，提高了VRE在患者糞便中的濃度和檢出率[38]。其他抗菌藥物的使用也增加了VRE的定植風險，但相比于萬古霉素，效果較弱。替卡西林/克拉維酸及碳青霉烯類抗生素的使用與VRE感染獨立相關，抗菌藥物特別是萬古霉素的使用史，是VRE感染陽性的預測因素[4]。

2.2 住院史及VRE感染患者接觸史 曾有VRE感染患者入住的病房，后續(xù)入住患者感染VRE概率增加。與VRE陰性患者共處一室比較，有近期住院史[4]、與VRE陽性患者共處一室的患者感染VRE概率更高[39]。暴露于VRE陽性環(huán)境、入住急診病房、長期入住監(jiān)護病房為VRE感染陽性的顯著預測因素[1]。Lee等[40]調查44例VRE患者，19例住院患者入院后檢測VRE陽性，可能是于內科普通病房獲得，說明住院過程中存在VRE感染風險。同一時間內與VRE患者接觸的護工，VRE患者同一房間的病友，相關感染控制的醫(yī)務人員均有VRE感染風險[11]。

2.3 VRE定植史 曾經發(fā)生VRE定植的患者比未曾有VRE定植的患者VRE感染率高21.6倍，VRE定植患者感染VRE的風險明顯增高[4]。陳先云等[41]報道證實新生兒ICU(NICU)有致病菌定植的新生兒感染率高于無致病菌定植新生兒，定植菌與感染有極大的相關性。

2.4 其他 免疫功能低下患者、有明顯基礎疾病患者、血液惡性腫瘤患者[42]、腎病等慢性病患者[1]，VRE感染風險最大。慢性阻塞性肺疾病史、ICU入住史、ICU再次入住史、長期的住院史、轉院史、萬古霉素使用史、潛在的惡性腫瘤、腹腔手術史為VRE定植的獨立危險因素[10, 43]。NICU住院新生兒由于免疫功能低下，基礎疾病的影響及侵入性操作較多，是醫(yī)院感染的高危人群[44]。

3 預防VRE感染的措施

3.1 抗菌藥物使用的管理 抗菌藥物，如第三代頭孢菌素、環(huán)丙沙星、氨基糖苷類，特別是萬古霉素的使用，增加了VRE感染率，不停藥時即使注重手衛(wèi)生，VRE感染率仍有增加[12]。在我國各類ICU中，呼吸ICU的VRE醫(yī)院感染發(fā)病率、日發(fā)病率高于其他ICU(P<0.05)，可能與我國呼吸道感染常見、抗菌藥物使用時間較長、抗菌藥物不合理使用現象普遍等因素有關[21]?？咕幬锸褂霉芾碚叩闹贫ㄅc具體的實施[4]在一定程度上影響著VRE的流行率。我國專家一致認為，臨床醫(yī)生需要嚴格掌握抗菌藥物應用指征，盡早實施目標性治療，正確解讀臨床微生物檢查結果，結合藥物PK/PD特點選擇合適的抗菌藥物，規(guī)范預防用藥[45]。

3.2 接觸隔離 接觸隔離是指接觸多重耐藥菌感染/定植患者或可能受到污染的環(huán)境物體表面時，醫(yī)務人員采取系列措施，包括單間或同種病原菌集中隔離、醫(yī)療用品專人專用、加強清潔消毒等，目的在于防止傳染性病原體通過直接或間接接觸患者及患者周圍環(huán)境而傳播[46]。De Angelis等[12]認為接觸預防的實施、病房隔離、集中VRE感染患者統(tǒng)一治療，以及病房關閉暫不能明顯降低住院患者VRE的感染率。耐藥細菌的定植和感染在ICU患者十分常見，Ulu-Kilic認為接觸隔離能降低交叉感染，預防潛在的暴發(fā)[10]；Lee發(fā)現一名護士同時護理兩間隔離病房，存在VRE交叉感染的風險[40]。

3.3 積極監(jiān)測 常用的監(jiān)測方法包括日常監(jiān)測、主動篩查和暴發(fā)監(jiān)測[45]。VRE的萬古霉素耐藥基因能在腸球菌間水平傳遞，甚至可以傳遞至金黃色葡萄球菌中。VRE能黏附在物體表面，在干燥環(huán)境中存活時間長達4個月[47]，生命力旺盛，增加了其從患者到醫(yī)務工作者的傳播概率，因此，在ICU、腫瘤和移植病房等高風險環(huán)境中，相關工作人員應作為嚴密監(jiān)測對象[28]。VRE可通過接觸感染/定植患者直接傳播，因此，需要加強對患者，尤其是呼吸ICU VRE感染患者的監(jiān)測[21]。而ICU、血液病/腫瘤病房、移植病房等高危病房患者、慢性病患者、腎透析患者、抗菌藥物使用史患者是高危易感人群，亦需積極監(jiān)測、二次監(jiān)測[1]。

積極監(jiān)測，降低治療費用和住院率，及時報告檢測結果，能預防VRE潛在的暴發(fā)和流行。在發(fā)展中國家，醫(yī)療機構監(jiān)測VRE時需基于當地VRE流行情況、VRE定植的高危因素，以及當地財政資源對高?；颊咦孕卸x[10]。在ICU內開展多重耐藥菌監(jiān)測，對有效控制多重耐藥菌醫(yī)院感染至關重要，尤其是預防和控制多重耐藥菌醫(yī)院感染暴發(fā)[48]。

4 討論

美國國家醫(yī)療保健安全網數據表明，腸球菌是醫(yī)院感染中第二常見病原菌[2]，雖然抗菌藥物能治療VRE引起的血流感染，但需高額治療費用[10]。

抗菌藥物使用史、住院史、VRE定植史、VRE感染患者接觸史、基礎疾病史均為VRE易感因素，針對這些易感因素，積極采取措施，如管理抗菌藥物的使用、加強環(huán)境衛(wèi)生、注重手衛(wèi)生、入院患者VRE檢測、定期對住院患者行VRE檢測及隔離感染患者，使防控VRE感染效果最大化。除此之外，降低中心靜脈導管插管的使用率，適當使用血管通路透析，進行導管護理，能有效降低血流感染率[49]。VRE在醫(yī)療器械表面未檢出時，也能通過桌子、護士工作臺及手進行傳播[40]。注重手衛(wèi)生能有效切斷主要接觸傳播途徑——經手傳播病原體。當手部有肉眼可見的污染物時，應立即使用洗手液和流動水洗手，無可見污染物時推薦使用含醇類的速干手消毒劑進行擦手[45]。使用無水乙醇消毒劑、注重手衛(wèi)生能明顯降低VRE感染率[12]，而相比手衛(wèi)生，在未獲得檢測結果之前，ICU采用洗必泰清洗患者身體依從性更好[12]。VRE感染的預防與控制需醫(yī)務人員和患者及家屬的共同努力，對醫(yī)務人員和患者定期培訓，使其了解VRE感染的危害,具體的預防與控制措施，至關重要。

陳亞男等[50]研究發(fā)現，采取目標性監(jiān)測和干預措施后，接觸隔離醫(yī)囑24 h下達率、手衛(wèi)生依從率、醫(yī)護人員知曉率等防控措施的依從性較干預前提高(P<0.05)，VRE檢出株數較干預前減少(P<0.05)。

目前，用于監(jiān)測的方法有培養(yǎng)法和分子檢測法，培養(yǎng)法獲得檢測結果準確，但操作繁瑣，所需時間長；分子檢測技術在2～3 h內即可獲得結果[27, 30, 37]，并反饋于臨床，便于及時采取預防、控制和治療措施，避免了傳統(tǒng)檢測方法耗時長、繁瑣等劣勢，對預防潛在VRE感染，降低住院費用、發(fā)病率和病死率具有重要臨床意義。但目前大多數分子檢測技術以耐藥基因為目的基因，對VRE進行檢測，不便于保存VRE菌種以在必要時用于流行病學研究，不能區(qū)分糞腸球菌和屎腸球菌[27]。其他細菌微生物也可能含有vanB基因[51]，因此檢測VREvanB基因型，特異度不高，且費用較高，但檢測vanA型VRE的定植率和感染率具有高特異度和靈敏度。分子檢測技術能快速獲得檢測結果，為醫(yī)務工作者及時采取感染預防與控制措施提供幫助。

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(本文編輯：左雙燕)

Prevalence ofvancomycin-resistantEnterococcusanditspreventionandcontrolmeasures

(Institute of Clinical Pharmacology, Peking University First Hospital, Beijing 100034, China)

2017-05-02

國家自然科學基金面上基金資助項目(81171612)；首都臨床特色應用研究與推廣項目 (Z161100000516040)

何淵慧(1990-)，女(漢族)，湖南省永州市人，碩士研究生，主要從事細菌耐藥機制研究。

鄭波 E-mail:doctorzhengbo@163.com

10.3969/j.issn.1671-9638.2017.09.022

R181.3+2 R378.1

A

1671-9638(2017)09-0876-05