劉仁海，高 霞，陳小蓮，穆伽俐，肖 蓉

(1.重慶市武隆區(qū)人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，重慶 408500； 2.重慶市涪陵中心醫(yī)院內(nèi)分泌科，重慶 408000)

·臨床研究·

3種胰島素類似物聯(lián)合口服降糖藥治療糖尿病的療效比較

劉仁海1，高 霞1，陳小蓮1，穆伽俐1，肖 蓉2

(1.重慶市武隆區(qū)人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，重慶 408500； 2.重慶市涪陵中心醫(yī)院內(nèi)分泌科，重慶 408000)

目的 比較3種胰島素類似物聯(lián)合口服降糖藥（OADs）治療2型糖尿病(T2DM)的效果。方法 將73例T2DM患者根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為雙時相門冬胰島素 30（BIAsp30）組（A組，n＝23）、地特胰島素組（B組，n＝23）、甘精胰島素組（C組，n＝27），3組均配合合理 OADs治療。結(jié)果 3組治療后糖化血紅蛋白(HbA1C)、空腹血糖(FBG)較治療前均有明顯下降（P＝0.000），各組治療前后組間HbA1C，F(xiàn)BG及體質(zhì)量指數(shù)(BMI)的變化、下降幅度差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；3組 HbA1C達(dá)標(biāo)率分別為 52.00%，43.00%，59.00%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＝0.058）；3組均無重度低血糖事件發(fā)生（P＝0.971，0.061，0.213）。結(jié)論 3種胰島素類似物聯(lián)合OADs治療T2DM的降糖效果相當(dāng)，重度低血糖發(fā)生率均較低，體質(zhì)量增加不明顯。

胰島素類似物；雙時相門冬胰島素30；地特胰島素；甘精胰島素；2型糖尿病

隨著科技的進(jìn)步，糖尿病治療已經(jīng)進(jìn)入到胰島素類 似物時代。胰島素治療糖尿病具有療效良好、低血糖發(fā)生率低、體質(zhì)量增加少、依從性好等優(yōu)點(diǎn)。而隨著病程的進(jìn)展，很多糖尿病患者無法僅靠口服降糖藥（OADs）將血糖控制在達(dá)標(biāo)范圍內(nèi)，2013年版《中國2型糖尿病防治指南》指出，對于單純使用口服藥物不能達(dá)到療效的患者，可使用預(yù)混胰島素或基礎(chǔ)胰島素。本研究中選擇了OADs治療或既往使用人胰島素后血糖控制欠佳的2型糖尿病(T2DM)患者，分別用OADs聯(lián)合3種常用胰島素類似物治療，觀察其安全性及治療效果。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡為18～65歲，確診為T2DM的患者；已經(jīng)規(guī)范治療半年以上，但療效仍不理想；空腹血糖(FBG)≥7.0 mmol／L及糖化血紅蛋白(HbA1C)≥7.0%，體質(zhì)量指數(shù)（BMI）≤35.0 kg／m2；符合1975年赫爾辛基宣言及作者所在單位人體試驗倫理委員會所制訂的倫理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，并取得患者的知情同意。

排除標(biāo)準(zhǔn)：合并嚴(yán)重并發(fā)癥；出現(xiàn)急性并發(fā)癥；嚴(yán)重的心肺功能不全；腎功能和／或肝功能異常不能使用OADs，如血肌酐女性超過124 μmol／L(1.4 mg／dL)或男性超過133 μmol／L(1.5 mg／dL)，[丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)和／或天門冬酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)]超過2.5倍參考值上限；妊娠及哺乳期婦女；對胰島素過敏。

病例選擇與分組：選取2013年10月至2014年11月于重慶市武隆區(qū)人民醫(yī)院就診的T2DM患者73例，其中女34，男39例；滿足1999年由世界衛(wèi)生組織(WHO)制訂的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為A組(n＝23)、B組(n＝23)、C組(n＝27)，3組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。見表1。

表1 3組患者一般資料比較（±s）

表1 3組患者一般資料比較（±s）

項目性別(男／女，例)年齡(歲) HbA1C(%) FBG(mmol／L)收縮壓(mmHg)舒張壓(mmHg) BMI(kg／m2) A組(n＝23) 12／11 54±8 8.91±0.88 10.64±3.11 129±17 77±6.7 26.23±2.26 B組(n＝23) 13／10 56±10 9.16±1.24 11.30±3.52 128±19 80±10 23.89±3.38 C組(n＝27) 15／12 56±11 8.61±0.68 9.91±2.54 130±8 79±6 22.33±2.31 P值0.952 0.671 0.133 0.278 0.881 0.628 0.062

1.2 方法

所有患者均進(jìn)行糖尿病健康飲食等教育，A組給予雙時相門冬胰島素30（BIAsp30，商品名諾和銳30），每日早晚餐前各注射1次，B組給予地特胰島素(商品名諾和平)，每日睡前注射1次；C組給予甘精胰島素(商品名來得時)，每日睡前注射1次。共治療24周。首次使用胰島素者起始劑量0.1～0.2 U／kg；既往使用胰島素者以入組前1 d總劑量為基礎(chǔ)進(jìn)行調(diào)整（按1∶1于早晚餐前或以中效胰島素的80%作為基礎(chǔ)胰島素起始）。A組除二甲雙胍保留以外停用所有OADs，B組和C組維持原有OADs。研究期間，根據(jù)血糖水平調(diào)整治療方案，BIAsp30于每天早晚餐前即刻腹部皮下注射，注射甘精胰島素和地特胰島素的患者，于每天睡覺前完成腹部注射。詳見表2。

表2 所有患者血糖水平調(diào)整治療方案

1.3 觀察指標(biāo)

專人記錄低血糖發(fā)生的相關(guān)情況。低血糖：無癥狀性低血糖（僅血糖低于正常水平，不出現(xiàn)相應(yīng)癥狀）；癥狀性低血糖（血糖低于正常值，且出現(xiàn)相關(guān)癥狀，但進(jìn)食后能得到改善）；嚴(yán)重低血糖（參與研究者要在別人幫助下才能處理低血糖事件而，無法單獨(dú)完成）。除自測血糖值外，實驗室指標(biāo)均由本院檢驗科完成檢測。其中血糖測定葡萄糖采用己糖激酶法，HbA1C采用最新的高效液相色譜法進(jìn)行檢測。記錄并比較患者BMI。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 18.0統(tǒng)計學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)。以百分比表示計數(shù)資料，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示計量資料。3組間的比較采用單因素方差分析，并進(jìn)行方差齊性的檢驗，非齊性的數(shù)據(jù)采用 K－W秩和檢驗；數(shù)據(jù)若不符合正態(tài)或方差不齊，兩兩比較采用非參數(shù)檢驗法，齊性時兩兩比較采用LSD法；計數(shù)資料及率的比較采用 χ2檢驗，治療前后的比較采用自身的配對 t檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 HbA1C，F(xiàn)BG及BMI比較

結(jié)果見表3至表5。A組、B組、C組的HbA1C達(dá)標(biāo)率分別為52.00%，43.00%，59.00%，HbA1C＜7%達(dá)標(biāo)率3組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＝0.058)，見圖1。同時，各組治療前后BMI變化的差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＝0.213，0.971，0.061）。

2.2 不良反應(yīng)

治療期于24周后終止，10例發(fā)生低血糖，其中A組5例(21.74%)，B組3例(13.04%)，C組2例(7.41%)。所有患者均未出現(xiàn)嚴(yán)重低血糖事件，3組低血糖發(fā)生率無明顯差異（P＝0.911，0.061，0.213)，見圖2。

表3 3組患者FBG變化比較（±s，mmol／L）

表3 3組患者FBG變化比較（±s，mmol／L）

P值A(chǔ)組B組C組時間治療前治療后前后差值P值(n＝23) 10.64±3.11 6.13±1.96 4.51±3.59 0.000 (n＝23) 11.30±3.52 6.87±1.07 4.44±3.59 0.000 (n＝27) 9.91±2.54 6.34±0.63 3.56±2.50 0.000 0.278 0.161 0.506

表4 3組患者HbA1C變化比較（±s，%）

表4 3組患者HbA1C變化比較（±s，%）

P值A(chǔ)組B組C組時間治療前治療后前后差值P值(n＝17) 8.91±0.88 6.58±0.70 2.33±1.28 0.000 (n＝23) 9.16±1.24 7.05±0.96 2.12±1.21 0.000 (n＝27) 8.61±0.68 6.66±0.79 2.00±1.00 0.000 0.133 0.112 0.552

表5 3組患者BMI變化比較（±s，kg／m2）

表5 3組患者BMI變化比較（±s，kg／m2）

P值A(chǔ)組B組C組時間治療前治療后前后差值P值(n＝23) 26.22±2.27 25.89±2.61 0.33±1.27 0.213 (n＝23) 23.89±3.38 23.90±3.01－0.01±1.02 0.971 (n＝27) 22.33±2.31 22.16±2.23 0.16±0.43 0.061 0.145 0.155 0.087

圖1 3組患者HbA1C＜7%達(dá)標(biāo)情況

圖2 3組患者低血糖發(fā)生率

3 討論

降低糖尿病并發(fā)癥死亡風(fēng)險的最重要因素是嚴(yán)格控制血糖，這一事實已經(jīng)得到大量研究證實。但隨著糖尿病患者胰島β細(xì)胞功能的不斷衰退，OADs將難以控制HbA1C在正常范圍內(nèi)，因此國際糖尿病聯(lián)合會（IDF）及美國糖尿病協(xié)會（ADA）均強(qiáng)調(diào)，如果患者的HbA1C不能被調(diào)整到正常范圍，那么必須改變患者的治療方案，而眾多藥物中，胰島素是最直接且有效的選擇[1－2]。人胰島素起效慢，作用時間長，會引起血糖較大波動。由于患者對于胰島素認(rèn)識不夠，很多都拒絕使用胰島素進(jìn)行治療，不僅會延誤病情，也不利于疾病的治療。近年來，通過科學(xué)家的不斷努力，研發(fā)的胰島素類似物具有更佳的降糖效果及更好的安全性。

2000年4月，批準(zhǔn)上市的甘精胰島素（來得時）是第1個長效人胰島素類似物，其注射后先在皮下形成微沉淀，再通過轉(zhuǎn)化為單體物質(zhì)進(jìn)入血液循環(huán)，過程大約24 h，與人體正常的基礎(chǔ)胰島素分泌極其類似。因此被很多業(yè)內(nèi)專家所看好。地特胰島素（諾和平）是一個14碳脂肪酸連接在人胰島素B鏈29位賴氨酸殘基部位，同時去掉了30位的蘇氨酸，該方法修飾的胰島素類似物與白蛋白的親和力及穩(wěn)定性均有增加[3]，體內(nèi)最長作用仍可持續(xù)24 h。與人胰島素NPH相比，副作用明顯變少，低血糖及體質(zhì)量增加風(fēng)險較小，體內(nèi)吸收變異也較少[4－5]。BIAsp30是包含70%魚精蛋白結(jié)合的門冬胰島素和30%可溶性門冬胰島素的生物合成的預(yù)混人胰島素類似物。其中，可溶性門冬胰島素就人胰島素而言，起效及達(dá)峰均更快[6]，縮短了藥物起效時間，可于進(jìn)餐前即刻注射。

HbA1C是目前評價血糖控制達(dá)標(biāo)與否的重要指標(biāo)之一，能反映測試前2～3個月的平均血糖水平。2017 Standards of Medical Care in Diabetes Care中指出，HbA1C＜7.0%對血糖達(dá)標(biāo)尤為關(guān)鍵。日本科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，給患者每天重復(fù)注射2次 BIAsp30，能夠使患者不在正常范圍的HbA1C值下降大約2.5%[7]。另有研究顯示，每天注射1次甘精胰島素的患者與每天注射2次BIAsp30的患者相比，HbA1C值雖都能明顯下降，但注射甘精胰島素患者下降幅度更大[8]。其他研究顯示，甘精胰島素與地特胰島素對患者的降糖作用非常相似，效果差異也不明顯[9]。3種藥物對 HbA1C的調(diào)整作用也無差異。因此，學(xué)者一致認(rèn)為，通過使用口服藥物，HbA1C不能被調(diào)整到正常范圍的患者，使用注射用胰島素，如 BIAsp30、地特胰島素、甘精胰島素，效果類似，無明顯區(qū)別。

研究顯示，如果患者FBG不在正常范圍內(nèi)，則提示患者全體的血糖控制狀況不好，對于HbA1C貢獻(xiàn)超過50%。一項研究發(fā)現(xiàn)，對于初診T2DM的患者，F(xiàn)BG和HbA1C之間存在著緊密聯(lián)系[10]，F(xiàn)BG首先達(dá)標(biāo)顯得更為重要。經(jīng)24周治療結(jié)束后，A組、B組、C組FBG均控制達(dá)標(biāo)，且分別下降了4.5，4.0，3.6 mmol／L，組間血糖下降幅度差異不顯著，提示BIAsp30與地特胰島素、甘精胰島素有相似的控制FBG的作用，從而較好地幫助患者達(dá)到血糖控制目標(biāo)?；颊卟荒芎芎玫乜刂企w質(zhì)量，在一定程度上會影響血糖的控制。有學(xué)者做過類似的研究發(fā)現(xiàn)，如果患者的體質(zhì)量增長了3%～9%，且獨(dú)立于血糖控制、研究周期、胰島素類型[11]。相反，體質(zhì)量增加同樣妨礙血糖的達(dá)標(biāo)控制，特別是在胰島素劑量不足的情況下[12－13]。本研究中，24周治療結(jié)束后，3組均無顯著的BMI增加。低血糖是患者使用胰島素治療最可能發(fā)生的不良事件[14]。研究發(fā)現(xiàn)，注射用3種胰島素藥物對于引發(fā)低血糖的頻率并無顯著差異。提示低血糖的發(fā)生與患者對血糖控制嚴(yán)格有關(guān)，因此，通過加強(qiáng)患者對低血糖的認(rèn)識和一定的預(yù)防措施，能夠在不同程度上減少低血糖的發(fā)生。

綜上所述，對于那些單純使用藥物不能達(dá)到滿意療效的T2DM患者，通過使用胰島素類似物（BIAsp30、地特胰島素、甘精胰島素）治療后，HbA1C和FBG均較治療前顯著下降，糖代謝得到明顯改善。3組患者治療前后BMI均無顯著增加。值得注意的是，A組在取得相似血糖控制的同時，低血糖的發(fā)生率與基礎(chǔ)胰島素類似。同時，顯示預(yù)混胰島素與基礎(chǔ)胰島素有相似的有效性和安全性，可為臨床提供更多有效的糖尿病胰島素治療方案。本研究設(shè)計仍存在不足，如樣本量較小、未對組間胰島素使用劑量進(jìn)行對比、未對餐后血糖進(jìn)行評估，需要進(jìn)一步進(jìn)行臨床研究。

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Comparison Effect of Three Insulin Analogues Combined with Oral Antidiabetic Drugs in Treating Type 2 Diabetes M ellitus

Liu Renhai1,Gao Xia1,Chen Xiaolian1,Mu Jiali1,Xiao Rong2
(1.Department of Endocrinology,Wulong District People′s Hospital of Chongqing,Chongqing,China 408500; 2.Department of Endocrinology,Chongqing Fuling Central Hospital,Chongqing,China 408000)

Objective To compare the efficacy of three insulin analogues combined with oral antidiabetic drugs(OADs)in the treatment of patients with type 2 diabetic mellitus(T2DM).M ethods Totally 73 patients with T2DM were randomly divided into BIAsp30 group (group A,n＝23),detemir insulin group(group B,n＝23)and glargine insulin group(group C,n＝27)according to the digital table method,the 3 groups were treated with appropriate OADs.The efficacy and adverse events of the patients were evaluated by monitoring the indexes before and after treatment.Results The glycosylated hemoglobin A1C(HbA1C),fasting blood glucose(FBG)of the three groups after treatment significantly decreased than before treatment(P＝0.000).The changes of HbA1C,FBG and body mass index(BMI) in the 3 groups were not statistically significant before and after treatment(P＞0.05).The success rate of HbA1Cof the group A,B,C were 52.00%,43.00% and 59.00%,respectively,there was no statistically significant difference(P＝0.058).No severe hypoglycemic events occurred in the 3 groups(P＝0.971,0.061,0.213).Conclusion The effects of three insulin analogues combined with OADs in the treatment of patients with T2DM are similar,and no significant weight gain,lower the incidence of severe hypoglycemia.

insulin analogues;biphasic insulin aspart 30;insulin detemir;insulin glargine;type 2 diabetes mellitus

R969.4；R977.1＋5

A

1006－4931(2017)15－0034－04

2017－04－10)

10.3969／j.issn.1006－4931.2017.15.011

重慶市衛(wèi)生局資助項目[2011－2－523]。

劉仁海，大學(xué)本科，副主任醫(yī)師，研究方向為糖尿病的治療，（電子信箱）317908496＠qq.com。