金偉偉， 賈振華， 宋水山*

(1.河北工業(yè)大學(xué) 化工學(xué)院，天津 300130；2.河北省科學(xué)院生物研究所河北省主要農(nóng)作物病害微生物控制工程技術(shù)研究中心，河北 石家莊 050081)

芽胞桿菌產(chǎn)生的脂肽類抗生素的結(jié)構(gòu)和應(yīng)用

金偉偉1, 2， 賈振華2， 宋水山2*

(1.河北工業(yè)大學(xué) 化工學(xué)院，天津 300130；2.河北省科學(xué)院生物研究所河北省主要農(nóng)作物病害微生物控制工程技術(shù)研究中心，河北 石家莊 050081)

脂肽類抗生素不僅對(duì)細(xì)菌、真菌有抗菌作用，而且對(duì)支原體、寄生蟲和病毒等也具有顯著的抑制作用。其主要包括表面活性素(Surfactins)、伊枯草菌素(Iturins)和芬芥素(Fengycins)，其中Iturins和Fengycins有抗真菌活性，Surfactins有抗支原體、抗病毒等活性。綜述了芽胞桿菌產(chǎn)生的脂肽類抗生素的結(jié)構(gòu)、功能和應(yīng)用，為其在農(nóng)業(yè)和醫(yī)藥的研究與應(yīng)用提供參考。

芽胞桿菌；脂肽類抗生素；結(jié)構(gòu)和應(yīng)用

脂肽類抗生素由芽胞桿菌非核糖體途徑合成[1]，具有無毒性、無耐藥性和生物可降解性等特點(diǎn)[2]，是芽胞桿菌發(fā)揮生防效果的重要物質(zhì)。由于芽胞桿菌產(chǎn)生的脂肽類抗生素具有抗菌、抗腫瘤、抗病毒等多種生物活性而被廣泛研究[3]。例如，2003年由美國(guó)食品藥品管理局第一個(gè)批準(zhǔn)的環(huán)狀脂肽抗生素達(dá)托霉素可以用于治療由一些革蘭陽(yáng)性菌引起的并發(fā)性皮膚及皮膚結(jié)構(gòu)感染等疾病[4]；另一個(gè)脂肽類抗生素多粘菌素通過靜電作用結(jié)合到革蘭陰性菌的脂多糖上，通過連接脂肪酸的N端抑制細(xì)胞膜的合成而起到殺菌作用。經(jīng)過多年研究，通過化學(xué)合成或基因重組的方法獲得的一些脂肽類抗生素類似物，其具有一定的免疫反應(yīng)或抗腫瘤作用[5]。目前脂肽類抗生素主要來源于芽胞桿菌，在生物防治、食品和生物醫(yī)藥等方面應(yīng)用廣泛。本文主要綜述了由芽胞桿菌產(chǎn)生的脂肽類抗生素的結(jié)構(gòu)、功能和應(yīng)用，為其在醫(yī)藥和農(nóng)業(yè)的研究與應(yīng)用提供參考。

1 脂肽類抗生素的類型和結(jié)構(gòu)

生物合成的脂肽類抗生素是芽胞桿菌通過非核糖體途徑合成的，由親水的肽鏈和親油的脂肪酸鏈組成。脂肪酸鏈由14～17個(gè)碳原子組成，碳原子的數(shù)量會(huì)影響抗生素的抗菌活性，脂肽類的抗菌活性隨著脂類長(zhǎng)度的增加而增加[6]。脂肽類抗生素主要有三大家族：表面活性素(Surfactins)、伊枯草菌素(Iturins)和芬芥素(Fengycin)。

1.1 Surfactins

Surfactins(約1.3 kDa)由環(huán)7肽Glu-Leu-Leu-Val-Asp-Leu-Leu(LLDLLDL)與β-羥基脂肪酸組成[7](圖1)。相同的氨基酸序列在芽胞桿菌AMS-H2O-1[8]中被發(fā)現(xiàn)。根據(jù)氨基酸的順序和肽鏈的長(zhǎng)度，分為SurfactinsA、B、C，A在7位點(diǎn)是L-Leu，B是L-Val，C是L-Ile[9]，其具有較強(qiáng)的乳化作用。通常情況下，Surfactins的亞型以氨基酸變體帶有不同長(zhǎng)度的脂肪酸鏈的混合物共存于細(xì)胞中[10]，表面活性素分子的氨基酸和β-羥基脂肪酸的模式不僅僅依賴于細(xì)菌的種類還依賴于培養(yǎng)條件[7]。

圖1 Surfactins的結(jié)構(gòu)Fig.1 The structure of Surfactins

1.2 Iturins

Iturins(約1 kDa)由7個(gè)氨基酸和1個(gè)β-氨基脂肪酸組成(圖2)，疏水部分是β-氨基脂肪酸，由14～17個(gè)碳原子組成；親水部分是肽鏈，是7個(gè)氨基酸通過脂肪酸的氨基與C-末端氨基酸的羧基形成的酰胺鍵成環(huán)[11]，表明該化合物是兩親化合物。Iturins主要分為ItuA、ItuB、ItuC和ItuD，具有較強(qiáng)的溶血特性[12]，因其生物和物理化學(xué)性質(zhì)，使其在農(nóng)業(yè)、食品和醫(yī)藥行業(yè)得到廣泛應(yīng)用[13]。

圖2 Iturins的結(jié)構(gòu)Fig.2 The structure of Iturins

1.3 Fengycin

Fengycin(約1.5 kDa)由10個(gè)氨基酸與β-羥基脂肪酸組成(圖3)，是Surfactin和Iturin之后脂肽類抗生素的第3個(gè)家族，也稱制磷脂菌素(Plipastatin)。Fengycin的結(jié)構(gòu)為10個(gè)氨基酸的肽鏈連接到一個(gè)脂肪酸鏈上，其家族成員在肽部分的第6位置和β羥基脂肪酸的C14～C18位置上表現(xiàn)出異質(zhì)性，可以產(chǎn)生不同的同系物和同分異構(gòu)體[14]，分為Fengycin A 和 Fengycin B。Fengycin A在第6個(gè)位置上的氨基酸是Ala，而Fengycin B是Val，其對(duì)絲狀真菌具有較強(qiáng)的抗菌活性[15]。

圖3 Fengycin的結(jié)構(gòu)Fig.3 The structure of Fengycin

2 脂肽類抗生素的應(yīng)用

由于脂肽類抗生素具有抗菌、抗支原體和抗病毒等活性[16]，使其應(yīng)用于醫(yī)藥[17]、農(nóng)業(yè)[18]、食品[19]、化妝品[20]等領(lǐng)域，已成為發(fā)展新型環(huán)保綠色工業(yè)的“助力劑”，具有巨大的生態(tài)、社會(huì)和環(huán)境效益[21]。

2.1 脂肽類抗生素在生物醫(yī)藥方面的應(yīng)用

脂肽類抗生素因其潛在的醫(yī)藥應(yīng)用可以作為抗病毒藥物[22]、抗腫瘤藥物[23]、免疫調(diào)節(jié)劑和一些抑制劑[24]。脂肽類抗生素與T細(xì)胞的結(jié)合也形成了有效的輔助劑，用于人的單核細(xì)胞與小鼠B細(xì)胞的體外反應(yīng)，導(dǎo)致抗體分泌雜交瘤細(xì)胞產(chǎn)量的增加。由于脂肽類抗生素作用于病原菌的細(xì)胞壁及細(xì)胞膜，因此病原菌不容易產(chǎn)生抗藥性[25]，是很有發(fā)展前景的抗菌藥物。

2.1.1 脂肽類抗生素的抗支原體活性 支原體是最小的能獨(dú)立生活的生物體和真核細(xì)胞的寄生蟲，是影響哺乳動(dòng)物組織培養(yǎng)的主要污染物之一。支原體是人類和動(dòng)物病害的主要病原菌，如急性呼吸道炎癥(包括肺炎)、尿道感染、獲得性免疫缺陷綜合征[26]。在細(xì)胞治療中使用脂肽類抗生素可以有效地消除和抑制支原體感染。Surfactin在商業(yè)上用于細(xì)胞培養(yǎng)物的固化和支原體污染生物技術(shù)產(chǎn)品的清潔[27]。脂肽類抗生素有顯著的抗支原體特性，由于其物理化學(xué)性質(zhì)與支原體的磷脂雙分子層膜活性相互作用導(dǎo)致滲透性改變并破壞脂膜結(jié)構(gòu)，促使細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)外流，使細(xì)胞死亡[28]。

2.1.2 脂肽類抗生素的殺滅幼蟲活性 蚊子是以血液為食的害蟲，是傳播人類疾病的媒介，例如瘧疾、黃熱病、登革熱、腦炎和淋巴絲蟲病。在芽胞桿菌培養(yǎng)物的上清液中發(fā)現(xiàn)Surfactin能有效殺滅蚊子幼蟲和蛹的物質(zhì)，并且在瘧疾的控制中具有潛在的應(yīng)用價(jià)值[29]。與化學(xué)農(nóng)藥相關(guān)的環(huán)境問題、人類健康問題引起越來越多的重視。昆蟲種群對(duì)農(nóng)藥抗性的出現(xiàn)和化學(xué)農(nóng)藥價(jià)格的上漲已不可避免地使人們?nèi)ふ倚滦偷纳鷳B(tài)友好型的化學(xué)農(nóng)藥替代品。目前，一些生物控制劑已在世界許多地區(qū)進(jìn)行了測(cè)試，以評(píng)估其潛在的控制蚊蟲的能力。美國(guó)已經(jīng)注冊(cè)了兩種用來防治蚊子的芽胞桿菌，分別為蘇云金芽胞桿菌變種和球形芽胞桿菌[30]。

2.1.3 脂肽類抗生素的抗寄生蟲活性 微孢子蟲被認(rèn)為是有高度特異性的真菌。脂肽類抗生素是一種能夠減少寄生蟲發(fā)展的物質(zhì)，無論是通過直接暴露孢子還是插入在蜜蜂的腸腔中[31]。其用于NAD+的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑和乙酰化肽的非競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，也被認(rèn)為是體外惡性瘧原蟲紅細(xì)胞生長(zhǎng)的抑制劑[32]。微孢子蟲的孢子接觸脂肽類抗生素后，寄生蟲感染的病原體顯著降低[33]。此外，當(dāng)脂肽類抗生素被導(dǎo)入蜜蜂消化道時(shí)也將導(dǎo)致寄生物的減少[33]。

2.1.4 脂肽類抗生素的抗病毒活性 脂肽類抗生素具有抑制病毒的作用，例如對(duì)皰疹性口炎病毒(VSV)、豬細(xì)小病毒(PPV)、皰疹病毒(HSV)等多種病毒。環(huán)狀表面活性素脂肪酸鏈長(zhǎng)度影響殺滅病毒的能力[34]，而且其對(duì)包膜病毒具有更好的殺滅效果。這表明，脂肽類抗生素的抗病毒作用主要是由于物理化學(xué)特性和表面活性劑的膜活性與病毒脂質(zhì)膜作用。對(duì)于病毒滅活的一個(gè)重要特征是脂肽類物質(zhì)酰基鏈的碳原子個(gè)數(shù)，殺滅病毒的能力隨著碳原子數(shù)的增加而增加[7]。在病毒失活過程中，脂肽類抗生素滲透到脂質(zhì)雙分子層從而誘導(dǎo)包括病毒蛋白在內(nèi)的膜的完全裂解，包含病毒的吸附和靶細(xì)胞的滲透。膜的缺失會(huì)導(dǎo)致病毒的傳染性的降低。黃現(xiàn)青等[22]研究發(fā)現(xiàn)Surfactin可直接作用于新城疫病毒的LaSota株和偽狂犬病病毒。

2.1.5 脂肽類抗生素的抗生物膜和抗黏性的活性 細(xì)菌利用表面的黏性和生物膜的機(jī)制生存。生物膜是用于保護(hù)細(xì)菌在極端條件下生存， 脂肽類抗生素是良好的微生物黏膜和生物膜形成的抑制劑。例如，枯草芽胞桿菌的Surfactin可以減少乙?；鶎?dǎo)尿管生物膜量[35]。環(huán)狀芽胞桿菌分離的脂肽生物表面活性劑對(duì)多種細(xì)菌的黏性都有抗性。Surfactin具有抑制金黃色葡萄球菌和大腸埃希菌分別為97%和90%的聚苯乙烯的生物膜形成的特性[36]。Surfactin有陰離子特性，抗黏性作用可能是由于細(xì)菌和表面活性素分子之間的靜電排斥作用吸附在聚苯乙烯的表面上。因此，脂肽類抗生素似乎已被證明是潛在的抗黏性劑化合物，用于保護(hù)表面免受微生物污染[37]。

2.2 脂肽類抗生素的抗菌活性

真菌和細(xì)菌是植物病害的主要病原菌，植物病害會(huì)導(dǎo)致糧食作物產(chǎn)量急劇下降。脂肽類抗生素可以防止多種病原菌引起的植物病害(表1)。Iturin和Fengycin對(duì)病原真菌具有良好的防治效果，Surfactins具有抑制細(xì)菌的作用。Surfactins是有效的表面活性化合物，顯示出了抗細(xì)菌活性但沒有抗真菌標(biāo)志(有一些例外)。另一方面，Iturin家族的脂肽是有效的抗真菌劑。因此，它可以用作植物保護(hù)的生物農(nóng)藥。最近，一種從蠟樣芽胞桿菌中分離的新的脂肽“Kannurin”[38]已被發(fā)現(xiàn)具有良好的抗真菌活性，抗真菌性幾乎依賴于其滲透靶生物體的細(xì)胞膜的能力。環(huán)狀芽胞桿菌的Surfactins被發(fā)現(xiàn)有抵抗耐多藥細(xì)菌的活性，如普通變形細(xì)菌、綠膿桿菌、大腸埃希菌和金黃色葡萄球菌。本實(shí)驗(yàn)室分離的枯草芽胞桿菌J-5已經(jīng)證明可以產(chǎn)生具有抑制番茄灰霉病的脂肽類抗生素(待發(fā)表)。

表1 脂肽類抗生素抑制植物病原體的生長(zhǎng)

2.3 脂肽類抗生素在食品行業(yè)的應(yīng)用

脂肽類抗生素可以作為乳化劑，烘烤時(shí)用脂肽類抗生素做表面活性劑可以維持食品的質(zhì)地、穩(wěn)定性，幫助脂肪乳化，防止脂肪球的聚集。高曉平等[47]研究發(fā)現(xiàn)Surfactin可有效抑制乳中大腸埃希菌O157的生長(zhǎng)，延長(zhǎng)乳保質(zhì)期。脂肽類抗生素還可作為防腐劑，阻止食品快速腐爛變質(zhì)，具有環(huán)狀結(jié)構(gòu)的抗菌肽防腐劑可以抑制對(duì)蛋白酶的敏感性，這些化合物有效控制了食品由于微生物導(dǎo)致的變質(zhì)[48]。Meena等[49]研究發(fā)現(xiàn)Surfactin可有效控制食品中有害微生物的滋生，具有一定食品防腐保鮮功能。章棟梁[50]研究發(fā)現(xiàn)Surfactin可以減緩肉制品儲(chǔ)藏過程中pH的上升，具有保鮮作用。另外，食品添加劑的經(jīng)濟(jì)效益以2%～3%的年速度在增長(zhǎng)，其中以乳化劑和膠體的增長(zhǎng)最為迅速。在不久的將來，脂肽類抗生素可能成為新型的食品添加劑并將產(chǎn)生顯著的經(jīng)濟(jì)效益。

2.4 脂肽類抗生素在化妝品行業(yè)的應(yīng)用

Surfactin具有很好的表面性能使其在化妝品行業(yè)應(yīng)用廣泛，其可以改善化妝品的水洗性能，增加皮膚的光滑性，在化妝品行業(yè)中具有極大的吸引力。

3 展 望

脂肽類抗生素是一種用于抑制各種植物病原菌的新型、有效、多功能物質(zhì)，其優(yōu)良的抗菌活性有望成為化學(xué)農(nóng)藥的理想替代品。脂肽類抗生素是無毒、生物所能降解、高穩(wěn)定性、環(huán)保、無污染的生物分子，這些特性使其能有效地應(yīng)用于植物病害管理、化妝品、食物保藏、表面活性劑、抗寄生蟲藥劑、抗病毒藥物、抗腫瘤劑等方面。Iturin和Fengycin將作為新型的生態(tài)農(nóng)藥用于防治農(nóng)業(yè)生產(chǎn)中的植物病原菌。此外，Iturin和Fengycin引起植物系統(tǒng)抗性的能力和其在細(xì)菌細(xì)胞擴(kuò)散的能力可以開拓一個(gè)新的應(yīng)用領(lǐng)域，即作為植物藥劑的使用。目前環(huán)脂肽單一組分純化困難、產(chǎn)量低，限制了環(huán)脂肽在抗腫瘤、抗病毒等其他方面的應(yīng)用研究。這些脂肽類抗生素大規(guī)模的生產(chǎn)和應(yīng)用面臨挑戰(zhàn)，在工業(yè)生產(chǎn)中需要尋找適當(dāng)?shù)姆椒ā?/p>

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Structure and the Application of Lipopeptides Antibiotics fromBacillus

JIN Wei-wei1, 2, JIA Zhen-hua2, SONG Shui-shan2

(1.Coll.ofChem. &Engin.,HebeiUni.ofTechnol.,Tianjin300130;2.Biol.Inst.HebeiAcad.ofSci.,HebeiEngin. &Technol.CtrofMicrobiol.Ctrl.onMainCropDis.,Shijiazhuang050081)

The lipopeptides antibiotics not only have been explored for their antagonistic activities towards a wide range of phytopathogens including bacteria, fungi, but also have antimycoplasma, antiparasitic, antiviral activities. All the three families ofBacilluslipopeptides, namely, Surfactins, Iturins and Fengycins. Among them Iturin and Fengycin have antifungal activities, Surfactins has antimycoplasma, antiviral activity. In this paper the structure, function and application of lipopeptides antibiotics were reviewed, to provide a reference for further research and application in agriculture and medicine.

Bacillus; lipopeptides; structure and application

河北省自然科學(xué)基金項(xiàng)目(C2015302005)

金偉偉 女，碩士研究生。研究方向?yàn)槲⑸飳W(xué)。E-mail：673086417@qq.com

* 通訊作者。男，研究員，博士。研究方向?yàn)榧?xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。E-mail：shuishans@hotmail.com

2016-05-17；

2016-07-15

Q939.93

A

1005-7021(2017)03-0122-06

10.3969/j.issn.1005-7021.2017.03.020