吳東 錢家鳴

·綜述與講座·

急性胰腺炎合并感染性壞死的診治策略

吳東 錢家鳴

大部分急性胰腺炎(AP)患者病情較輕，對(duì)癥治療可完全恢復(fù)，少數(shù)患者病情較重，有不同程度的器官衰竭和局部并發(fā)癥，需接受重癥監(jiān)護(hù)治療，病死率達(dá)20%～30%[1-2]。目前AP缺少特異性藥物，在病程早期階段僅有液體復(fù)蘇、止痛和腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)等支持治療[3]。15%～20%的AP患者可發(fā)生胰腺(胰周)壞死，即急性壞死性胰腺炎(acute necrotizing pancreatitis, ANP)，臨床處理的難度明顯增加[4-5]。在ANP中，由于腸黏膜屏障功能受損和腸道細(xì)菌易位，約1/3的患者可繼發(fā)感染，被稱為感染性壞死(infected necrosis, IN)。急性胰周液體積聚或假性囊腫也可繼發(fā)IN，但發(fā)生率較低。合并IN的患者往往比無(wú)菌性壞死病情更重，預(yù)后更差[5]。IN好發(fā)于ANP起病1～2周之后，但可見(jiàn)于病程的任何階段，導(dǎo)致全身炎癥反應(yīng)、感染性休克、多臟器功能衰竭，甚至死亡[6]。大量研究證實(shí)，與持續(xù)性器官衰竭相似，IN也是AP不良預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[6-8]。

抗生素是IN的首要治療措施，少數(shù)IN患者應(yīng)用抗生素即可控制病情，但多數(shù)仍需通過(guò)介入、內(nèi)鏡或手術(shù)等方法進(jìn)行壞死組織引流和清創(chuàng)。目前，采用“升階梯”的策略盡可能選擇微創(chuàng)方法治療IN已成為學(xué)術(shù)界共識(shí)，外科開(kāi)放清創(chuàng)術(shù)應(yīng)用逐漸減少[9-10]。IN的識(shí)別、診斷和治療有一定難度，患者個(gè)體差異大，加之高質(zhì)量研究證據(jù)較少，不同醫(yī)院及醫(yī)師之間診療實(shí)踐差別明顯，因此IN已成為制約AP成功救治的“瓶頸”因素[11-12]。本文根據(jù)近年來(lái)臨床研究進(jìn)展，簡(jiǎn)要介紹IN的診療策略，特別是如何在病程不同階段合理選擇治療方式。

一、診斷方法

由于無(wú)菌性壞死也可造成發(fā)熱、心率增快、血白細(xì)胞升高等全身炎癥反應(yīng)，與IN不易鑒別，在病初1～2周尤其如此，因此需要仔細(xì)觀察患者的癥狀和體征，特別是動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)臨床表現(xiàn)可以為診斷提供線索。例如，當(dāng)AP患者病情突然惡化、新出現(xiàn)發(fā)熱或膿毒血癥，或器官衰竭加重時(shí)，應(yīng)高度懷疑IN，此時(shí)需盡快完善檢查并開(kāi)始經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療[11,13]。CT檢查發(fā)現(xiàn)“氣泡征”對(duì)IN有診斷意義，但其敏感性僅為42%[13]。需要強(qiáng)調(diào)的是，“氣泡征”可源于感染性壞死物中細(xì)菌產(chǎn)氣，也可能提示胃腸道瘺，需提高警惕以避免漏診后者。

細(xì)針穿刺(fine needle aspiration, FNA)是診斷IN的有效手段，其特異性很高(95%～100%)，但敏感性稍低(約80%)[14]。近年來(lái)FNA的應(yīng)用逐漸減少，原因包括以下幾個(gè)方面：(1)FNA系有創(chuàng)檢查，操作不便。(2)研究證實(shí)，通過(guò)觀察臨床表現(xiàn)并結(jié)合CT征象，可檢出80%～90%的IN，診斷效力與FNA相仿[13]。(3)FNA僅用于診斷，不能同時(shí)實(shí)現(xiàn)引流，若IN患者病情較重，多數(shù)醫(yī)師傾向于直接經(jīng)皮引流，在首次引流的無(wú)菌操作中留取病原學(xué)標(biāo)本送檢。因此，F(xiàn)NA適用于臨床懷疑IN但其他方法無(wú)法明確時(shí)，尤其是需要獲得病原學(xué)資料以調(diào)整抗生素方案的患者。

目前主張盡量待IN包裹局限(AP起病4周后)后再行介入或手術(shù)處理，有利于壞死物液化以提高引流效果，同時(shí)減少出血等操作并發(fā)癥。因此，重癥AP病程早期(起病1～2周)的主要治療目標(biāo)是維護(hù)器官功能，若臨床及影像表現(xiàn)未提示感染，通常不必行FNA檢查。若病程早期IN明確，則先給予針對(duì)性抗生素治療，若有效可推遲介入或手術(shù)治療[2-3]。

二、治療策略

盡管重癥AP合并IN的風(fēng)險(xiǎn)較高，但多項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究未證實(shí)預(yù)防性應(yīng)用抗生素的效果，故國(guó)內(nèi)外指南均不推薦常規(guī)應(yīng)用抗生素來(lái)預(yù)防IN[2-3,11]。胰腺感染的致病菌主要為革蘭陰性菌和厭氧菌，因此對(duì)于確診IN的患者，應(yīng)選擇胰腺局部藥物濃度較高、對(duì)上述病原體效果較好的抗生素，包括喹諾酮、青霉素-β內(nèi)酰胺類、頭孢菌素、碳青霉烯類、甲硝唑等。常用的方案包括單用碳青霉烯類或青霉素-β內(nèi)酰胺酶抑制劑，或聯(lián)合第三代頭孢菌素及甲硝唑，以及喹諾酮聯(lián)合抗厭氧菌[2,11]。

約1/3的IN患者單純抗生素治療即可收效，不必實(shí)施引流或清創(chuàng)術(shù)[10]。應(yīng)用抗生素需遵循“降階梯”的原則，以避免細(xì)菌耐藥。療程一般為7～14 d，特殊情況下可延長(zhǎng)應(yīng)用時(shí)間[2,11]。IN患者較長(zhǎng)時(shí)間使用廣譜抗生素，需警惕細(xì)菌耐藥、腸道菌群紊亂和繼發(fā)真菌感染等問(wèn)題。當(dāng)無(wú)法用細(xì)菌感染來(lái)解釋發(fā)熱，或常規(guī)抗生素治療無(wú)效時(shí)，應(yīng)懷疑真菌感染，必要時(shí)可經(jīng)驗(yàn)性應(yīng)用抗真菌藥物，同時(shí)積極完善病原學(xué)檢查。

以往認(rèn)為IN是外科清創(chuàng)手術(shù)的指征。但外科手術(shù)本身創(chuàng)傷較大，容易加劇炎癥反應(yīng)造成病情惡化，圍術(shù)期病死率(40%)和并發(fā)癥率(95%)相對(duì)較高[15]。近年來(lái)微創(chuàng)治療的理念日益深入人心，越來(lái)越多的學(xué)者主張采用“升階梯”的策略來(lái)控制IN[9,10,12]。所謂“升階梯”，是指先在超聲或CT引導(dǎo)下實(shí)施經(jīng)皮導(dǎo)管引流(PCD)，視IN范圍常放置多根引流管并沖洗，約1/3的IN患者經(jīng)PCD即可治愈；若PCD不能完全控制IN，再應(yīng)用視頻輔助下腹膜后清創(chuàng)術(shù)(VARD)、腹腔鏡手術(shù)或小切口手術(shù)等進(jìn)一步清除壞死感染組織[9-10]。van Santvoort等[10]報(bào)道，升階梯治療組雖然與開(kāi)放手術(shù)組病死率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(16%比19%)，但顯著減少了嚴(yán)重并發(fā)癥(40%比69%)、多器官功能衰竭(12%比40%)以及新發(fā)糖尿病(16%比38%)。經(jīng)內(nèi)鏡清創(chuàng)術(shù)(PEN)是近年來(lái)開(kāi)始興起的一種微創(chuàng)方法，采用超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下經(jīng)穿刺胃壁進(jìn)入IN，直視下清除膿腫壞死物，也可應(yīng)用塑料或金屬支架引流IN。Bakker等[16]報(bào)道，PEN治療組的聯(lián)合終點(diǎn)事件(主要并發(fā)癥或死亡，20%比80%)、多器官衰竭(0比50%)及胰瘺(10%比70%)的發(fā)生率均低于開(kāi)放手術(shù)組，且PEN術(shù)后炎癥反應(yīng)亦較輕，初步顯示了很好的應(yīng)用前景。但PEN要求IN離胃壁較近且相對(duì)包裹，因此病程早期難以實(shí)施，加之對(duì)術(shù)者技術(shù)及經(jīng)驗(yàn)要求較高，目前還難以廣泛開(kāi)展。需要指出的是，無(wú)論P(yáng)CD、PEN或微創(chuàng)手術(shù)均以控制全身膿毒血癥為主要目的，不追求大量清除壞死物，其出發(fā)點(diǎn)是以損傷最小的局部治療換來(lái)整體病情的相對(duì)穩(wěn)定，為后續(xù)治療贏得時(shí)間。當(dāng)然，在具體臨床工作中，若IN不具備經(jīng)皮或經(jīng)胃穿刺路徑，或其他方法引流效果不好時(shí)，仍應(yīng)選擇開(kāi)放手術(shù)治療。

三、干預(yù)時(shí)機(jī)

關(guān)于何時(shí)是IN最佳引流時(shí)機(jī)，學(xué)術(shù)界爭(zhēng)議較大。目前指南或共識(shí)仍推薦“延期”原則，即先應(yīng)用抗生素治療，盡量等待IN成熟形成包裹性壞死(WON)后，視病情需要再實(shí)施引流[3,17-18]。形成WON通常需要至少4周時(shí)間，這就意味著在病初2～3周內(nèi)，若患者病情允許則盡量避免干預(yù)IN[3]。這樣做理論上的好處是形成WON后感染壞死物充分液化，可提高引流效果，另外IN機(jī)化包裹后與周邊正常組織界限相對(duì)清楚，有助于減少操作并發(fā)癥如出血、腸瘺等。

然而，支持上述觀點(diǎn)的證據(jù)幾乎均來(lái)自早期開(kāi)放外科手術(shù)的相關(guān)研究[9,19]。考慮到微創(chuàng)治療如PCD等本身?yè)p傷較小，對(duì)患者內(nèi)環(huán)境影響有限，是否仍有必要和傳統(tǒng)手術(shù)一樣延期實(shí)施值得商榷。支持早期干預(yù)IN的理由包括：(1)早期引流有助于及時(shí)控制膿毒血癥，縮短病程；(2)IN是AP器官衰竭的危險(xiǎn)因素，二者同時(shí)存在時(shí)病死率最高，因此盡早控制IN可能有助于維護(hù)器官功能，改善預(yù)后；(3)一部分IN患者通過(guò)早期引流或許可避免外科手術(shù)；(4)對(duì)于起病急驟，病程初期即出現(xiàn)胰腺嚴(yán)重壞死、多臟器功能衰竭和腹腔間隔室綜合征的危重AP，盡早引流或許是唯一的選擇[9]。目前一項(xiàng)關(guān)于IN最佳干預(yù)時(shí)機(jī)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)正在進(jìn)行中，期待其結(jié)果能夠早日發(fā)表[20]。根據(jù)以上討論內(nèi)容，結(jié)合文獻(xiàn)證據(jù)和筆者經(jīng)驗(yàn)將目前AP合并IN的治療方法總結(jié)見(jiàn)圖1[19,17]。

圖1 急性胰腺炎合并感染性壞死的治療方案

綜上所述，IN是AP的嚴(yán)重并發(fā)癥，可增加患者病死率并延長(zhǎng)病程，值得臨床高度重視。大多數(shù)IN患者可根據(jù)臨床表現(xiàn)和影像學(xué)檢查獲得診斷，少數(shù)可能需依靠FNA等方法確診。及時(shí)而合理的抗生素治療是IN的首要處理，少數(shù)患者可通過(guò)藥物治療而恢復(fù)。對(duì)于需要引流的IN病例，應(yīng)優(yōu)先選擇微創(chuàng)性方法，盡量延遲或避免開(kāi)放外科手術(shù)。聯(lián)合抗生素和經(jīng)皮引流可成功治療約2/3的IN患者，部分仍需手術(shù)。目前微創(chuàng)手術(shù)應(yīng)用日益增多，包括視頻輔助下腹膜后清創(chuàng)術(shù)(VARD)、腹腔鏡手術(shù)或小切口手術(shù)等。經(jīng)內(nèi)鏡引流和清除IN在未來(lái)有廣闊的發(fā)展空間。IN的最佳干預(yù)時(shí)機(jī)目前尚不肯定，需結(jié)合患者病情進(jìn)行個(gè)體化決策。

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(本文編輯：呂芳萍)

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2016-07-19)