李勇 潘綿順 邱書珺 邵顯軍 張麗 陳磊

胰腺癌合并糖尿病患者放療后血糖變化及預(yù)后分析

李勇 潘綿順 邱書珺 邵顯軍 張麗 陳磊

胰腺癌發(fā)病隱匿，惡性程度高，早期診斷困難，在確診時(shí)約有50%的患者出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，約29%的患者出現(xiàn)局部或區(qū)域擴(kuò)散，只有3%的患者局限于胰腺。能手術(shù)切除的患者低于總數(shù)的15%，且術(shù)后5年生存率與腫瘤的大小和分期直接相關(guān)，腫瘤中位直徑為32 mm的患者5年生存率為10%～20%，小于20 mm為30%～60%，若小于10 mm術(shù)后5年生存率則大于75%，不能行手術(shù)的患者平均生存時(shí)間只有4～6個(gè)月[1-2]。因此，早期診斷和治療是決定胰腺癌預(yù)后的最關(guān)鍵因素。有研究表明，胰腺癌在明確診斷前或確診時(shí)常并發(fā)糖尿病，而且部分患者胰腺癌經(jīng)有效控制后，與之伴隨的血糖升高也恢復(fù)正常。因此，糖尿病可能是胰腺癌的一種臨床表現(xiàn)。本研究回顧性分析胰腺癌合并糖尿病的患者中糖尿病與胰腺癌的關(guān)系，為早期診斷和治療胰腺癌提供幫助。

一、資料與方法

1．一般資料：回顧性分析2006年8月至2014年8月間在武警部隊(duì)腫瘤放射診療中心住院的經(jīng)手術(shù)活檢或穿刺病理證實(shí)的不宜行手術(shù)切除的胰腺癌Ⅱ～Ⅲ期(T3-4N0-1M0)合并糖尿病患者65例，所有患者空腹血糖>7.0 mmol/L，符合美國糖尿病學(xué)會糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)。所有患者根據(jù)糖尿病病程分為3組：病程<24個(gè)月組(包括胰腺癌診斷同時(shí)發(fā)現(xiàn)糖尿病)36例；24～48個(gè)月組19例；病程>48個(gè)月組10例。

2．治療方式：所有患者均接受了X射線或伽瑪射線立體定向放射治療(SGS-Ⅰ型伽瑪射線全身治療系統(tǒng))，患者以真空負(fù)壓袋固定體位，螺旋CT掃描獲得定位圖像，腫瘤靶區(qū)(gross tumor volume, GTV)包括胰腺原發(fā)病灶及后腹膜轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)，GTV外擴(kuò)10 mm形成計(jì)劃靶區(qū)(planning target volume, PTV)，治療劑量3～3.5 Gy/次，5次/周，腫瘤邊緣總劑量38.5～45 Gy，相應(yīng)邊緣生物劑量為52～58 Gy。腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移后各組患者接受不同療程的化療，方案為第1、8天吉西他濱(GEM) 1 000 mg/m2+第1～14天卡培他濱(CAP) 2 000 mg/m2，28 d為1周期。

3．評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：所有患者自放療結(jié)束至腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移之前未行其他抗腫瘤治療，初次隨訪時(shí)間為放療后2～3個(gè)月。胰腺癌療效評估標(biāo)準(zhǔn)(WHO)：(1)完全緩解(complete response, CR)：病灶完全消失超過1個(gè)月。(2)部分緩解(partial response, PR)：腫瘤最大直徑及最大垂直直徑的乘積縮小達(dá)50%以上，持續(xù)超過1個(gè)月。(3)穩(wěn)定(stable disease, SD)：病變兩徑乘積縮小不超過50%，增大不超過25%，持續(xù)超過1個(gè)月。(4)進(jìn)展(progressive disease, PD)：病變兩徑乘積增大超過25%。腫瘤達(dá)CR+PR患者為控制有效例數(shù)，腫瘤為SD+PD患者為腫瘤控制無效例數(shù)。每例患者均記錄空腹血糖的變化，應(yīng)用降糖藥物的患者記錄藥量改變情況，且根據(jù)不同藥物的半衰期檢測其停用藥物1～3 d的空腹血糖值。根據(jù)美國糖尿病學(xué)會標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)有效治療后血糖≤6.0 mmol/L，且不再應(yīng)用降糖藥物定為糖尿病痊愈。

二、結(jié)果

1．各組患者的相關(guān)臨床特征分析：各組患者的年齡、性別、癥狀、腫瘤部位、腫瘤分期及化療療程差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1)。

表1 各組患者的相關(guān)臨床特征比較

2．不同糖尿病病程的胰腺癌患者治療后血糖的變化情況：病程<24個(gè)月、24～48個(gè)月、>48個(gè)月患者腫瘤控制率分別為77.8%(28/36)、84.2%(16/19)、80.0%(8/10)，各組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；糖尿病治愈率分別為41.7%(15/36)、10.5%(2/19)、0，病程<24個(gè)月者的治愈率顯著高于24～48個(gè)月及>48個(gè)月組(P值分別為0.030、0.019)，而24～48個(gè)月與>48個(gè)月組間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3．胰腺癌合并糖尿病患者的生存時(shí)間：至隨訪結(jié)束，有9例患者存活，其中糖尿病病程24個(gè)月以內(nèi)組5例，24～48個(gè)月組3例，>48個(gè)月組1例，不同病程組間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=2.214，P=0.331，圖1)；但10例胰腺癌伴單純糖尿病患者較55例伴有疼痛或黃疸的患者預(yù)后更好(中位生存期18.0個(gè)月比9.7個(gè)月，χ2=8.947，P=0.003，圖2)。

討論 流行病學(xué)證據(jù)表明，糖尿病患者對某些癌癥的發(fā)生及死亡風(fēng)險(xiǎn)增加，其中最常見的是胰腺癌[3]。Li等[4]分析了3個(gè)大型臨床對照研究的2 192例糖尿病患者與5 113例對照患者的臨床資料，發(fā)現(xiàn)糖尿病患者患胰腺癌的相對風(fēng)險(xiǎn)為1.8(95%CI=1.5～2.1)，且隨糖尿病病史的延長發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)逐漸下降，而拉丁美洲和亞洲人群患糖尿病相關(guān)胰腺癌發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)更高，但不同人群的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。該研究認(rèn)為，盡管長期糖尿病患者隨著病史的延長胰腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)降低，但仍是獨(dú)立于肥胖和吸煙以外的胰腺癌的風(fēng)險(xiǎn)因素。

圖1 不同糖尿病病程組的胰腺癌患者的生存曲線

圖2 胰腺癌伴單純糖尿病組及伴有疼痛或黃疸組患者的生存曲線

Stevens等[5]系統(tǒng)回顧了3個(gè)隊(duì)列研究和6個(gè)病例對照研究，結(jié)果顯示Ⅰ型糖尿病患者和年輕的糖尿病患者，胰腺癌的發(fā)病相對風(fēng)險(xiǎn)是2.0(95%CI=1.37～3.01)，明顯高于非糖尿病患者。關(guān)于糖尿病導(dǎo)致胰腺癌的可能機(jī)制如下：(1)糖尿病患者葡萄糖代謝相關(guān)基因的改變增加了個(gè)體對胰腺癌的易感性。Dong等[6]從5個(gè)葡萄糖代謝相關(guān)基因中獲得了26個(gè)單核苷酸多肽序列，在1 654例胰腺癌患者與1 182例非胰腺癌患者之間進(jìn)行對照研究，發(fā)現(xiàn)己糖激酶2(HK2)R844K GA/AA基因型使糖尿病患者胰腺癌的易感性明顯增加(OR=3.69; 95%CI=2.34～5.82)。此外，胰島素樣生長因子(insulin-like growth factor，IGF)軸的基因變異可使胰腺癌患者有更差的預(yù)后[7]。(2)糖尿病患者促胰腺癌相關(guān)蛋白表達(dá)增加。糖尿病患者因存在不同程度的胰島素抵抗，外周胰島素呈高水平狀態(tài)，胰島素及IGF-1均可與IGF-1受體結(jié)合，使受體后酪氨酸激酶發(fā)生磷酸化而激活下游信號通路，最終促進(jìn)胰腺細(xì)胞有絲分裂，刺激胰腺細(xì)胞惡性增殖、侵襲及轉(zhuǎn)移[7]。另外，再生基因-α(regenerating gene-alpha，REG-α)蛋白在糖尿病胰腺癌患者的表達(dá)遠(yuǎn)高于非糖尿病胰腺癌患者，其在體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)中均被發(fā)現(xiàn)可促進(jìn)細(xì)胞的增殖和惡性轉(zhuǎn)化[8]。(3)高血糖。高血糖可使敏感細(xì)胞線粒體電子傳遞鏈產(chǎn)生過多的超氧化物，其可促進(jìn)細(xì)胞的有絲分裂和過度增殖[9]。高血糖還降低抗氧化酶的活力，進(jìn)而使胰腺癌細(xì)胞系BxPC-3、MIAPaCa-2和AsPC-1的倍增時(shí)間縮短[10]。

糖尿病是胰腺癌的高危因素，可促進(jìn)胰腺癌的發(fā)生發(fā)展，但部分胰腺癌患者經(jīng)有效治療后，與之伴隨的糖尿病也恢復(fù)正常。本研究發(fā)現(xiàn)所有胰腺癌伴糖尿病的患者經(jīng)有效治療后治愈率為26.2%(17/65)，且糖尿病病史越短治愈率越高，因此糖尿病可能是胰腺癌的一種臨床表現(xiàn)。

糖尿病與胰腺癌的診斷有時(shí)間相關(guān)性。Gullo等[11]發(fā)現(xiàn)，糖尿病與胰腺癌同時(shí)發(fā)現(xiàn)的占40%，在胰腺癌診斷前兩年內(nèi)發(fā)現(xiàn)者占16%。一項(xiàng)納入了736例胰腺癌患者和年齡性別相似的1 875例對照的病例研究發(fā)現(xiàn)，在736位胰腺癌患者中符合糖尿病診斷的占40.2%(296/736)，其中50%為新發(fā)糖尿病，而對照組只有19.2%(360/1 875)。胰腺癌組在腫瘤發(fā)現(xiàn)之前36個(gè)月，糖尿病的發(fā)病率與對照組無明顯差別，距離診斷為胰腺癌時(shí)間越近糖尿病發(fā)生率越高(36～24個(gè)月P=0.04；24～12個(gè)月P<0.001；12～0個(gè)月P<0.001)[12]。吳建新等[13]研究發(fā)現(xiàn)約17%的胰腺癌患者在發(fā)現(xiàn)腫瘤占位病灶之前可能已有糖代謝異常，其中88.2%的患者出現(xiàn)在2年以內(nèi)，臨床上可將新近出現(xiàn)糖代謝異常作為早期診斷胰腺癌的重要線索。在本研究中，糖尿病史在24個(gè)月以內(nèi)的胰腺癌患者所占比例達(dá)55.4%，遠(yuǎn)高于其他組，且隨糖尿病病程的延長所占比例明顯降低。經(jīng)過立體定向放療消除癌腫后，糖尿病史在24個(gè)月以內(nèi)的胰腺癌患者中41.7%的糖尿病獲得痊愈；而糖尿病史在24個(gè)月以上的患者則改善不明顯。這種時(shí)間相關(guān)性表明，在胰腺癌明確診斷的前2年，已經(jīng)發(fā)生了可能因胰腺癌導(dǎo)致的胰島功能紊亂或糖耐量降低，這種糖尿病是繼發(fā)的，是胰腺癌的并發(fā)癥；而糖尿病病史大于24個(gè)月的患者，糖尿病可能主要是胰腺癌的促發(fā)因素。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，把胰腺癌細(xì)胞系MIAPaCa2的培養(yǎng)上清液每天注射到免疫缺陷的小鼠腹腔，可導(dǎo)致血糖水平明顯升高和糖耐量降低，而腹腔注射生理鹽水的對照組則無此反應(yīng)，表明胰腺癌細(xì)胞系的確分泌某種可溶性物質(zhì)干擾葡萄糖的代謝，從而導(dǎo)致糖尿病的發(fā)生[14]，其具體機(jī)制還需進(jìn)一步研究。

臨床上，大部分胰腺癌患者的初發(fā)癥狀是無痛性黃疸、腹部疼痛、消瘦腹瀉和與之相關(guān)的血清腫瘤標(biāo)志物的升高，此類癥狀的出現(xiàn)往往是不能手術(shù)切除和預(yù)后較差的標(biāo)志。本研究中55例患者出現(xiàn)了上述典型癥狀，10例胰腺癌患者僅伴有單純糖尿病。生存分析表明后者比前者有更好的預(yù)后，這10例中有8例是胰腺癌Ⅱ期患者，還未發(fā)展到局部明顯侵襲而出現(xiàn)明顯癥狀，糖尿病只是胰腺癌早期的一種臨床表現(xiàn)。而繼發(fā)糖尿病可能早于胰腺癌明確診斷前2年就可能發(fā)現(xiàn)，因此對于大于50歲無家族糖尿病史的新發(fā)糖尿病患者(尤其伴有消瘦者)，應(yīng)定期檢查(包括血清腫瘤標(biāo)志物CEA及CA19-9、腹部CT增強(qiáng)掃描或超聲探查)以排除胰腺癌的可能性。

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(本文編輯：冀凱宏)

10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2017.04.011

吳階平醫(yī)學(xué)基金會專項(xiàng)基金資助項(xiàng)目(TNB1005)

201103 上海，武警部隊(duì)腫瘤放射診療中心，武警上?？傟?duì)醫(yī)院

潘綿順，Email: panmianshun@126.com

2016-08-02)