江轉(zhuǎn)南孟哲侯樂樂劉祖霖歐輝張麗娜梁立陽

·病例報(bào)告·

多巴反應(yīng)性肌張力障礙2例報(bào)告并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

江轉(zhuǎn)南*孟哲*侯樂樂*劉祖霖*歐輝*張麗娜*梁立陽*

多巴反應(yīng)性肌張力障礙 左旋多巴 酪氨酸羥化酶缺乏癥

多巴反應(yīng)性肌張力障礙 （dopa-responsive dystonia，DRD）是一種非常罕見的遺傳性進(jìn)行性肌張力障礙疾病，其臨床癥狀十分復(fù)雜，導(dǎo)致臨床早期治療極困難，本文報(bào)道2例散發(fā)病例并結(jié)合文獻(xiàn)回顧分析，加深臨床醫(yī)生對(duì)該病的發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)及遺傳學(xué)基礎(chǔ)的了解。

1 臨床資料

例1，患者，女，2歲5個(gè)月。以“四肢震顫、運(yùn)動(dòng)倒退1年半”為主訴于2015年7月入住我院?；純?月齡出現(xiàn)四肢震顫，以雙下肢為甚，雙手握物時(shí)震顫明顯，動(dòng)作緩慢，癥狀呈晨輕暮重。8月齡于呼吸道感染后出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)倒退，表現(xiàn)為不能翻身，抬頭、獨(dú)坐不穩(wěn)，四肢震顫加重。體格檢查：12 kg（P25），頭圍：48.5 cm（P25），身長：89 cm（P25）,神志清楚，心肺腹部查體無特殊（P25、P50、P75：兒童生長發(fā)育曲線指標(biāo)）。動(dòng)作反應(yīng)慢，四肢肌張力高，以上肢明顯，時(shí)呈齒輪樣增高，時(shí)呈鉛管樣增高，雙側(cè)巴氏征（+-），雙側(cè)踝陣攣（+），雙踝外翻。曾于外院行視覺誘發(fā)電位提示右側(cè)輕度異常，頭顱MR、腦電圖、肌電圖、血尿遺傳代謝病篩查、脊肌萎縮癥SMN1基因測(cè)序均未見明顯異常。外院診斷為“腦性癱瘓”，予規(guī)律理療、針灸等治療，癥狀無改善。G1P1，出生史、家族史無特殊。生后3個(gè)月抬頭穩(wěn)，4～5個(gè)月翻身可，6個(gè)月雙手撐地可獨(dú)坐。入院后查頭顱MR、血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)未見異常。全外顯子基因測(cè)序提示患兒存在TH基因雜合致病突變，隨后對(duì)其家系進(jìn)行TH基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)其父母均為致病突變攜帶者（如圖1），確診為DRD后予美多芭治療每次0.0625 g，每日3次，患兒出現(xiàn)明顯異動(dòng)癥，美多芭調(diào)整劑量至每次0.03 g，每日3次，輔以苯海索片（每次2 mg，每日3次）、氯丙嗪（每次8 mg，每晚1次）調(diào)節(jié)運(yùn)動(dòng)，患兒異動(dòng)癥緩解。1個(gè)月后患兒運(yùn)動(dòng)、語言能力逐漸改善，6個(gè)月后獨(dú)走穩(wěn)，四肢震顫消失，能畫畫，能與人簡(jiǎn)單交流，會(huì)唱歌、背詩。

圖1 例1患兒及其父母的基因檢測(cè)結(jié)果

例2，患者，女，2歲3個(gè)月。以“發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)倒退1年”為主訴于2016年9月入住我院。患兒生后5月齡可抬頭，8月齡抓物穩(wěn)，可逗笑、追物，8月、12月齡于呼吸道感染后出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)倒退，表現(xiàn)為不能抬頭、四肢軟癱、握物不穩(wěn)，癥狀呈晨輕暮重。體格檢查：11.6 kg（P25），頭圍：48 cm（P50），身長：89.5 cm（P50），神志清楚，心肺腹部查體無特殊。動(dòng)作反應(yīng)慢，四肢肌張力偏低，以近端明顯，雙側(cè)巴氏征（-），雙側(cè)膝反射（++），雙側(cè)踝陣攣未引出。曾于外院行頭顱MR示雙側(cè)側(cè)腦室額角稍擴(kuò)張。外院診斷 “腦性癱瘓”，予針灸、理療等治療，癥狀無明顯改善。G2P2，31+周，生后于固爾蘇、呼吸機(jī)輔助呼吸，家族史無特殊。入院檢查結(jié)果：脊肌萎縮癥SMN1基因測(cè)序、血常規(guī)、糞便常規(guī)、尿常規(guī)、IGF-1、IGFBP-3、單純皰疹病毒IgM抗體、弓形蟲IgM抗體、風(fēng)疹病毒IgM抗體、巨細(xì)胞病毒IgM抗體、肝腎功能、電解質(zhì)未見明顯異常。全外顯子基因測(cè)序提示TH基因雜合突變，隨后對(duì)其家系進(jìn)行TH基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)其父母均為TH基因突變攜帶者（如圖2），其中其父攜帶的是致病突變，其母攜帶的基因突變意義未明，予小劑量左旋多巴進(jìn)行診斷性治療，予口服美多芭每次0.03 g，每日3次治療，肌張力改善效果顯著，隨后患兒亦伴有異動(dòng)癥，輔以苯海索片（每次2 mg，每日3次）、氯丙嗪（每次6 mg，每日3次）調(diào)節(jié)運(yùn)動(dòng)，異動(dòng)癥明顯緩解。隨后患兒運(yùn)動(dòng)癥狀漸好轉(zhuǎn)，6個(gè)月后能獨(dú)坐，四肢有力，可扶走，能與人簡(jiǎn)單交流。

2 討論

DRD于1976年，由日本學(xué)者SEGAWA首先報(bào)道,亦稱Segawa病[1]。DRD的發(fā)病率為0.5/100萬，以女性多見，發(fā)病率女：男為2:1～4:1。DRD臨床表現(xiàn)呈慢性進(jìn)行性加重，肌張力障礙、肢體震顫、動(dòng)作倒退是其主要臨床癥狀[2]，早期癥狀有明顯的晝夜波動(dòng)性，晨輕暮重，晚期晝夜波動(dòng)性消失，癥狀嚴(yán)重而持久，體征可見踝陣攣陽性，腱反射亢進(jìn)，肌張力增高或減低，肌張力可呈齒輪樣或鉛管樣增高，但病理征多數(shù)陰性，主要輔助檢查如腦電圖、MR、CT、PET等多為陰性結(jié)果[3]。另外，DRD患者體內(nèi)可能出現(xiàn)的泌乳素水平升高、腦脊液生物蝶蛉和新喋呤水平降低[4]以及生長激素分泌抑制[5-6]等病理變化都與多巴胺神經(jīng)元功能紊亂有關(guān)。DRD有常染色體顯性及隱性遺傳兩種方式。三磷酸鳥苷環(huán)化水解酶 1（three guanosine monophosphate cyclohydrolase I，GCH-1）基因突變與顯性遺傳DRD相關(guān)，基因定位于14q22.1-q22.2，多見，外顯率不全，存在散發(fā)病例，臨床癥狀較輕[7-8]。當(dāng)個(gè)體體內(nèi)GCH-1活性下降至正?；钚缘?0%甚至更低時(shí)，腦內(nèi)多巴胺合成量明顯不足，臨床上就會(huì)表現(xiàn)出肌張力障礙或帕金森樣癥狀[8]。TH基因突變與隱性遺傳DRD相關(guān)，基因定位于11p15.5，已報(bào)道致病基因60余種[9]。TH基因突變可直接導(dǎo)致TH活性降低，從而直接影響多巴胺及其下游物質(zhì)的合成[10]。TH缺陷型DRD分2種類型：TH嚴(yán)重缺陷型，亦稱新生兒腦病，因酶活性低，發(fā)病早，病情重，危及生命；TH輕中度缺陷型，多在嬰兒期發(fā)病,進(jìn)行性運(yùn)動(dòng)功能減退-強(qiáng)直伴肌張力障礙綜合征，多見，多于1歲內(nèi)起病，癥狀呈晝夜波動(dòng)性，一般無智力損害[11-12]。

圖2 例2患兒及其父母、胞兄的基因檢測(cè)結(jié)果

本文2例病例均為女性患兒，嬰兒期發(fā)病，為散發(fā)病例（如圖3），以運(yùn)動(dòng)發(fā)育倒退、肌張力障礙為主要表現(xiàn)，癥狀呈明顯晝夜波動(dòng)性，其中1例有明顯帕金森樣癥狀，另1例呈肌張力低下，國內(nèi)也有類似病例報(bào)道[13]，以肌張力低下為主要表現(xiàn)的TH缺陷型DRD，結(jié)合2例發(fā)病年齡和臨床癥狀，可推測(cè)這2例均屬TH輕中度缺陷型。2例頭顱MR、腦電圖、脊肌萎縮癥SMN1基因測(cè)序均未見明顯異常，均以常染色體隱性遺傳，TH基因雜合突變引起酪氨酸羥化酶缺乏致病，例1患兒TH基因6號(hào)外顯子上c.694C＞T，為致病突變，該突變?yōu)闊o義突變，翻譯產(chǎn)物蛋白質(zhì)第232位氨基酸由谷氨酰胺變?yōu)榻K止密碼子，并使得蛋白質(zhì)翻譯提前終止，導(dǎo)致所編碼的蛋白質(zhì)發(fā)生截短從而喪失其正常功能，患兒之父攜帶該位點(diǎn)突變，患兒12號(hào)外顯子上c.1240G＞A，為致病突變，該突變?yōu)殄e(cuò)義突變，使所編碼的蛋白質(zhì)第414位氨基酸由甘氨酸突變?yōu)榫彼?，該突變?huì)導(dǎo)致酪氨酸羥化酶的活性顯著降低，患兒之母攜帶該位點(diǎn)突變。例2患兒TH基因7號(hào)外顯子上c.739G＞A，為致病突變，該突變?yōu)殄e(cuò)義突變，使所編碼的蛋白質(zhì)第247位氨基酸由甘氨酸變?yōu)榻z氨酸，導(dǎo)致蛋白穩(wěn)定性降低，患兒之父攜帶該位點(diǎn)突變，患兒9號(hào)外顯子上c.943G＞A，意義未明，該變異為錯(cuò)義突變，使所編碼的蛋白質(zhì)第315位氨基酸由甘氨酸變?yōu)榻z氨酸，有文獻(xiàn)報(bào)道在患者中檢測(cè)到該突變，生物信息學(xué)軟件預(yù)測(cè)有致病可能，患兒之母、胞兄?jǐn)y帶該位點(diǎn)突變。結(jié)合例2患兒對(duì)小劑量左旋多巴治療效果顯著，從診斷性治療角度也可確診 DRD，因而推測(cè)c.943G＞A很可能就是新發(fā)現(xiàn)的致病突變位點(diǎn)。

圖3 例1與例2患兒遺傳圖譜

DRD對(duì)小劑量左旋多巴的治療效果顯著而持久[14]。DRD的病理變化是黑質(zhì)紋狀體通路結(jié)構(gòu)正常，無變性改變，紋狀體內(nèi)多巴胺水平降低，黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元數(shù)目正常，但細(xì)胞內(nèi)色素減少，未見Lewy小體，無明顯神經(jīng)元退行性改變，無明顯神經(jīng)膠質(zhì)增生，因此，DRD對(duì)小劑量多巴胺制劑治療效果非常顯著[15-16]。DRD需與注意腦性癱瘓、肝豆?fàn)詈俗冃?、少年型帕金森病以及其他類型的肌張力障礙相鑒別，根據(jù)臨床表現(xiàn)鑒別困難時(shí)可進(jìn)行左旋多巴診斷性治療或全外顯子基因測(cè)序明確診斷。多巴胺起始治療劑量多為1 mg/(kg·d)，可逐漸增加用量至出現(xiàn)最好控制效果，有報(bào)道，左旋多巴治療初期易出現(xiàn)異動(dòng)癥，適當(dāng)減量后異動(dòng)癥可明顯緩解。本文2例病例，均被誤診為“腦性癱瘓”，經(jīng)基因測(cè)序確診后予小劑量美多芭治療后運(yùn)動(dòng)逐漸改善，顯示出顯著而持久的療效，2例患兒美多芭用量已經(jīng)很少時(shí)，仍出現(xiàn)異動(dòng)癥，為保證治療效果，經(jīng)驗(yàn)性輔以苯海索片、氯丙嗪調(diào)節(jié)運(yùn)動(dòng)及肌張力，異動(dòng)癥明顯緩解。

綜上，對(duì)不明原因的運(yùn)動(dòng)倒退或肌張力障礙，尤其是嬰兒期起病，應(yīng)注意考慮THD所致DRD，可通過診斷性治療或基因測(cè)序明確診斷。對(duì)于DRD患兒，早期確診及治療對(duì)其后遺癥和心理疾患的防治極為重要。

[1]SEGAWA M,HOSAKA A,MIYAGAWA F,et al.Hereditary progressive dystonia with marked diurnal fluctuation[J].Adv Neurol,1976,14:215-233.

[2]SEGAWA M,NOMURA Y,NISHIYAMA N.Autosomal dominant guanosine triphosphate cyclohydrolase I deficiency(Segawa disease)[J].Ann Neurol,2003,54（6）:S32-S45.

[3]BIANCA S,BIANCA M.A new deletion in autosomal dominant guanosinetriphosphate cyclohydrolase Ideficiency gene--Segawa disease[J].J Neural Transm(Vienna),2006,113(2):159-162.

[4]FURUKAWA Y,NISHI K,KONDO T,et al.CSF biopterin levels and clinical features of patients with juvenile parkinsonism [J].Adv Neurol,1993,60:562-567.

[5]FURUKAWA Y,GUTTMAN M,SPARAGANA SP,et al.Doparesponsive dystonia due to a large deletion in the GTP cyclohydrolase I gene[J].Ann Neurol,2000,47(4):517-520.

[6]SEGAWA M.Hereditary progressive dystonia with marked diurnal fluctuation[J].Brain Dev,2000,22（1）:S65-S80.

[7]NYGAARD TG,WILHELMSEN KC,RISCH NJ,et al.Linkage mapping of dopa-responsive dystonia(DRD)to chromosome 14q [J].Nat Genet,1993,5(4):386-391.

[8]SEGAWA M.Hereditary progressive dystonia with marked diurnal fluctuation[J].Brain and Development,2011,33(3):195-201.

[9]劉威,唐北沙,曹貴方,等.中國人常染色體隱性遺傳性多巴反應(yīng)性肌張力障礙TH基因突變分析[J].中華醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)雜志, 2004,21(5):36-38.

[10]FURUKAWA Y,GRAF W D,WONG H,et al.Dopa-responsive dystonia simulating spastic paraplegia due to tyrosine hydroxylase(TH)gene mutations[J].Neurology,2001,56(2):260-263.

[11]WILLEMSEN MA,VERBEEK MM,KAMSTEEG EJ,et al.Tyrosine hydroxylase deficiency:a treatable disorder of brain catecholamine biosynthesis[J].Brain,2010,133（6）:1810-1822.

[12]PONS R,SYRENGELAS D,YOUROUKOS S,et al.Levodopainduced dyskinesias in tyrosine hydroxylase deficiency[J].Mov Disord,2013,28（8）:1058-1063.

[13]譚冬瓊,張雅芬,葉軍,等.酪氨酸羥化酶缺乏癥導(dǎo)致的多巴反應(yīng)性肌張力不全一例臨床特點(diǎn)及基因檢測(cè)[J].中華兒科雜志,2014,52(8):616-619.

[14]REBOUR R,DELPORTE L,REVOL P,et al.Dopa-Responsive Dystonia andgait analysis:A case study of levodopa therapeutic effects[J].Brain Dev,2015,37(6):643-650.

[15]FURUKAWA Y,SHIMADZU M,RAJPUT AH,et al.GTP-cyclohydrolase I gene mutations in hereditary progressive amd dopa-responsive dystonia[J].Ann Neurol,1996,39(5):609-617.[16]NARDOCCI N,ZORZI G,BLAU N,et al.Neonatal dopa-responsive extrapyramidal syndrome in twins with recessive GTPCH deficiency[J].Neurology,2003,60(2):335-337.

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2016-11-29）

A

（責(zé)任編輯：李立）

10.3969/j.issn.1002-0152.2017.06.011

* 中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院兒科（廣州 510120）