李靜常艷宇盧婷婷鐘曉南方羚陸正齊胡學強邱偉

·論 著·

托珠單抗治療難治性視神經脊髓炎譜系疾病的療效與安全性初步觀察☆

李靜*常艷宇*盧婷婷*鐘曉南*方羚*陸正齊*胡學強*邱偉*

目的觀察托珠單抗治療難治性視神經脊髓炎譜系疾?。╪euromyelitis optica spectrum disorder，NMOSD）的療效與安全性。方法納入6例血清水通道蛋白抗體（anti-aquaporin-4 antibody,AQP4-IgG）陽性且經糖皮質激素聯合硫唑嘌呤治療療效不佳的NMOSD患者，予托珠單抗治療（8 mg/kg，每個月1次靜脈滴注，連續(xù)治療1年以上），前瞻性評估患者的年復發(fā)率（annualized relapse rate，ARR）、擴展殘疾狀態(tài)量表評分（expanded disability status scale score,EDSS）及疼痛數字評價量表（numerical rating scales，NAS），評價托珠單抗的療效及副作用。結果5例女性和1例男性，年齡34～63歲，病程16～96個月，托珠單抗治療6～16次，經治療后平均ARR由1.28±0.58降為0（P＜0.05），平均EDSS評分由5.50±2.81降為3.83±3.48（P＞0.05）,平均NAS評分由5.83±3.06降為2.5±2.07（P＜0.05），無嚴重不良反應發(fā)生。結論托珠單抗可改善難治性NMOSD患者的年復發(fā)率及神經病理性疼痛，可能是一種治療難治性NMOSD的有效藥物。

托珠單抗 視神經脊髓炎譜系疾病 治療

視神經脊髓炎譜系疾病 （neuromyelitis optica spectrum disorders，NMOSD）是一組主要累及視神經、脊髓和大腦特殊部位的中樞神經系統炎性脫髓鞘疾病，以復發(fā)性視神經炎和長節(jié)段脊髓炎為主要臨床特點。NMOSD與視神經脊髓炎（neuromyelitis optica,NMO）在生物學特性及免疫治療策略上相似，目前已將NMO整合入更廣義的NMOSD疾病范疇中[1]。水通道蛋白4抗體（antiaquaporin-4 antibody，AQP4-IgG）是NMOSD特異性生物免疫標志物，在體內與表達AQP4的星形膠質細胞結合，從而導致星形膠質細胞溶解、破壞，產生臨床癥狀。近年來有研究報道NMOSD患者外周血漿母細胞（plasmablasts，PB）水平升高，而PB是外周血B細胞產生AQP4-IgG的主要來源[2]。體外實驗研究發(fā)現外源性白介素-6（interleukin6，IL-6）可增強PB存活能力，促進AQP4-IgG產生，NMO患者在復發(fā)期血清和腦脊液IL-6水平均有升高[2]，這提示阻斷IL-6受體通路可能會抑制NMOSD疾病活躍程度。托珠單抗（Tocilizumab，TCZ）為重組人源化抗IL-6受體單克隆抗體，可特異性地與可溶性及膜性IL-6受體結合阻斷信號傳導，從而抑制IL-6活性。目前國外已有研究報道TCZ治療NMO及NMOSD可改善擴展殘疾狀態(tài)量表評分（expanded disability status scale score，EDSS）并降低年復發(fā)率（annualized relapse rate，ARR）[3-5]，但目前尚無TCZ治療國人NMOSD的資料。本研究對6例難治性NMOSD患者使用TCZ后的長期療效進行報道，以期對臨床難治性NMOSD患者的治療提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象收集2015年4月至2016年3月作者醫(yī)院神經內科經常規(guī)免疫抑制劑治療，近2年復發(fā)頻率≥2次的難治性NMOSD患者6例。入組標準：①年齡18～65歲；②診斷符合2015年國際NMO診斷小組制定的NMOSD診斷標準[1]；③血清AQP4-IgG（+）；④患者或直系親屬簽署知情同意書。排除標準：①WBC＜4×109/L，HGB＜80 g/L, PLT＜100×109/L；②肌酐超過正常值上限者；③轉氨酶超過正常上限2倍者；④有嚴重心血管、肝臟、腎臟等重要器官病變；⑤有免疫缺陷、未控制的感染等；⑥育齡婦女尿妊娠檢測陽性。

1.2 研究方法

1.2.1一般臨床資料收集 收集患者性別、年齡、病程、TCZ治療前的EDSS評分、ARR、疼痛數字評價量表（numerical rating scales，NAS）評分、實驗室檢查及影像學檢查結果，曾使用的免疫抑制劑等。每個患者均行血清AQP4-IgG檢測 （細胞間接免疫熒光法），結果為陽性。

1.2.2給藥方案 由醫(yī)療專業(yè)人員以無菌操作方法將TCZ（雅美羅-羅氏制藥，瑞士）按劑量8 mg/kg，用0.9%的無菌生理鹽水稀釋至100 mL靜脈滴注，時間在1 h以上，給藥前30 min予苯海拉明20 mg肌肉注射，同時給予心電監(jiān)護測量心率、呼吸、血壓等生命體征變化，每4周靜脈滴注1次，連續(xù)治療1年以上。

1.2.3EDSS、NAS評分及副作用觀察 于TCZ治療后每個月1次門診隨訪進行EDSS及NSA評分，并間隔1～3月復查血常規(guī)、肝腎功能。于2016年11月對6例患者進行門診或電話隨訪，對患者目前情況進行EDSS及NSA評分。

1.2.4ARR統計TCZ治療前后的ARR，復發(fā)的定義為與上一次發(fā)作間隔時間大于30 d，出現新的神經系統惡化的癥狀，并且癥狀持續(xù)至少24 h，該癥狀可以使EDSS評分增加至少0.5分。ARR為平均每年復發(fā)的次數。

1.3 統計學方法采用SPSS 17.0進行分析。計量資料以（±s）表示，治療前后療效分析采用兩相關樣本非參數檢驗（Wilcoxon符號秩和檢驗）。檢驗水準α=0.05，雙側檢驗。

2 結果

2.1 臨床資料6例患者（女5例，男1例），發(fā)病年齡31～60歲（平均45.3歲），病程16～96個月，臨床類型包括復發(fā)型NMO（3例），復發(fā)型長節(jié)段脊髓炎（1例），復發(fā)型視神經炎（1例），脊髓炎合并顱內病灶（1例）。TCZ治療前曾用免疫抑制劑：小劑量糖皮質激素、硫唑嘌呤、干擾素、環(huán)磷酰胺。見表1。

2.2 用藥情況及療效觀察病例1因經濟原因在治療滿1年后每次用藥劑量減為6 mg/kg，并延長用藥時間間隔（≥50 d）；病例2在用藥13次后中斷治療5個月；病例3用藥6次后，因經濟原因停止TCZ治療，其余3例患者按療程足量使用TCZ超過1年，并繼續(xù)使用。

TCZ治療前患者平均 ARR為 1.28±0.58，EDSS評分為5.50±2.81，NAS評分為5.83±3.06；經TCZ治療6～16次，末次隨訪時，ARR為0（P＜0.05），EDSS評分降為3.83±3.48（P＞0.05），NAS評分降為2.5±2.07（P＜0.05），用藥情況及療效詳見表2，部分患者隨訪時行MRI檢查，見圖1。

2.3 藥物副作用6例患者在靜脈滴注TCZ過程中及隨訪期間均未出現明顯副作用，間隔1～3月復查血常規(guī)及肝腎功能未見異常。

表1 6例NMOSD患者基本臨床資料

表2 6例NMOSD患者治療情況及治療效果

圖1 ATCZ治療前MRI可見脊髓腫脹，片狀長T2信號影

圖1 B TCZ治療1年后脊髓腫脹明顯減輕，見片狀稍長T2信號影

3 討論

NMOSD的治療分為急性期治療、序貫治療（免疫抑制治療）。免疫抑制治療目的為預防復發(fā)，減少神經功能殘障積累，一線藥物包括硫唑嘌呤（azathioprine AZA）、嗎替麥考酚酯、甲氨蝶呤等。目前已有報道AZA聯合小劑量潑尼松可改善NMOSD患者ARR及EDSS評分[6]。生物制劑療法近年也被推薦使用，單克隆抗體與常規(guī)免疫抑制劑相比，具有治療高度選擇性、起效快、長期副作用少等優(yōu)點，目前報道可用于治療NMOSD的單克隆抗體有作用于B細胞的利妥昔單抗，IL-6受體阻滯劑TCZ和作用于補體的依庫珠單抗[7]。本研究為首次在國人難治性NMOSD中使用TCZ治療，盡管TCZ為超適應癥使用，但根據國外報道，TCZ安全且可能有效。

本研究中，患者接受TCZ治療時間為8～19個月，使用TCZ次數為6～16次。結果顯示，患者平均 ARR顯著下降 （由 1.28±0.58降為 0，P＜0.05），與國外文獻報道一致[5,8]，提示TCZ在抑制國人NMOSD疾病活躍程度，減少年復發(fā)率上可能有效。但本研究中，患者在TCZ治療過程中均繼續(xù)聯合使用了小劑量激素和/或免疫抑制劑，因此尚不能排除ARR下降與合并使用激素及免疫抑制劑有關。但在RINGELSTEIN等[8]的研究中，8例NMOSD患者使用TCZ治療，除2例使用過大劑量激素沖擊治療并加用AZA外，其余病例在TCZ治療的整個過程中未聯合使用其他免疫抑制，結果顯示ARR仍顯著降低，這提示TCZ在減少NMOSD年復發(fā)率上也許可以不用聯合其他免疫抑制劑。有研究發(fā)現[5,8]，在TCZ治療過程中，復發(fā)容易出現在TCZ治療初期（2.5個月內），復發(fā)原因可能是TCZ治療間隔時間延長 （≥40 d）或TCZ用量較低（6 mg/kg），然而這些患者在隨后的TCZ治療過程中，雖然再次出現治療間隔時間延長（≥40 d）的情況，也未出現復發(fā)表現。本研究中，有兩例患者在TCZ治療后期減少了每次治療劑量（6 mg/kg）或延長了用藥間隔時間（≥50 d），但隨訪過程中未見復發(fā)。這提示在TCZ治療NMOSD過程中，早期應按療程足劑量使用，治療滿12個月后，也許適當延長治療間隔時間或減少每次用量不影響控制年復發(fā)率。

NMOSD患者的神經功能殘障程度與每次復發(fā)時緩解是否充分有關，RINGELSTEIN等[8]報告，8例患者中有6例經TCZ治療后EDSS顯著改善，這源于TCZ的治療開始于疾病復發(fā)早期，復發(fā)得到了充分緩解，而本研究中部分病例是在復發(fā)后數月才開始接受TCZ治療，EDSS評分改善不顯著，與國外研究結果有差異，因此在復發(fā)期盡早使用TCZ可能減輕神經功能殘障。

慢性神經病理性疼痛是NMOSD常見的伴隨癥狀，且較難控制，其病理機制目前還不甚明確，潛在的早期痛覺細胞因子釋放 （包括腫瘤壞死因子，IL-1β、IL-17、IL-6）也許是NMOSD神經性疼痛難以控制的原因之一[9-10]。ARAKI等[5]的研究報道，TCZ可能通過抑制IL-6受體，減輕NMOSD患者的神經病理性疼痛。本研究采用NAS評分來評估患者慢性疼痛，經治療后NMOSD患者NAS顯著降低（5.83±3.06 vs.2.5±2.07，P＜0.05），與國外研究報道一致。

TCZ的副作用主要是輕微增加感染機會，例如上呼吸道感染、潛在的結核病灶復活等，還可能會出現轉氨酶及血脂升高，以及中性粒細胞數和C反應蛋白降低[11]。本研究中，在靜脈滴注TCZ過程中及之后的隨訪時沒有發(fā)現明顯的副作用，患者耐受良好。

綜上所述，長療程使用TCZ治療難治性NMOSD是一種可能有效的方法，TCZ可減少難治性NMOSD年復發(fā)率，顯著減輕慢性神經病理性疼痛，在復發(fā)早期使用可減輕神經功能殘障，臨床使用副作用小。目前關于TCZ治療NMOSD這方面的文獻僅限于少數的病例報道，本研究也存在病例數較少，沒有響應對照組等局限，因此我們尚需要多中心、大規(guī)模、隨機對照的臨床試驗，進一步深入研究TCZ治療NMOSD中的具體作用機制、用藥方案、臨床療效、遠期副作用等問題。

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R744.5+2

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2016-12-29）

（責任編輯：李立）

10.3969/j.issn.1002-0152.2017.06.010

☆國家自然科學基金（編號：81471218）；廣東省自然科學基金（編號：2014A030313014）；廣東省科技計劃項目（編號：2013B051000 037）

* 中山大學附屬第三醫(yī)院（廣州 510630）