陳曉瑜譚莎王炎強(qiáng)張雷黃雪泓李昂陸正齊

·論 著·

輕型卒中的病因分型和相關(guān)危險(xiǎn)因素分析

陳曉瑜*⊙△譚莎*王炎強(qiáng)*張雷※黃雪泓*李昂○陸正齊*

目的分析中國(guó)廣東地區(qū)不同病因輕型卒中患者的相關(guān)危險(xiǎn)因素。方法發(fā)病3 d內(nèi)的輕型卒中（minor stroke，MS）患者，根據(jù)CISS分型分為大動(dòng)脈粥樣硬化型（large artery atherosclerosis,LAA）、心源性卒中（cardiogenic stroke,CS）、穿支動(dòng)脈?。╬enetrating artery disease,PAD）、其他病因（other etiology,OE）及病因未明（undetermined etiology,UE）五個(gè)亞組，分析它們之間危險(xiǎn)因素的差異。結(jié)果共納入輕型卒中患者303例，在常見(jiàn)危險(xiǎn)因素中，輕型卒中患者患有高血壓、高脂血癥及糖尿病所占比例相對(duì)最多，分別為72.3%、58.3%及39.9%；而不同病因中，LAA及PAD所占比例最高（分別為41.9%、50.8%），且兩組患者對(duì)比血甘油三酯（TG）（1.765±1.18）mg/L vs.（2.19±1.84）mg/L，P=0.03]、載脂蛋白B（ApoB）[（0.95±0.29）mg/L vs.（1.11±0.46）mg/L，P= 0.009]、C反應(yīng)蛋白（CRP）[（6.63±11.30）mg/L vs.（3.42±5.02）mg/L，P=0.042]及ApoB/ApoA1[（0.754±0.25）mg/L vs.（0.875±0.49）mg/L，P=0.019]的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論 高血壓、高脂血癥及糖尿病是輕型卒中最主要的危險(xiǎn)因素；廣東地區(qū)輕型卒中發(fā)病機(jī)制最常見(jiàn)為PAD，其次為L(zhǎng)AA；對(duì)輕型卒中患者進(jìn)行TG、ApoB、ApoB/ ApoA1、CRP等檢測(cè)，也許能協(xié)助進(jìn)行CISS分型。

輕型卒中 CISS危險(xiǎn)因素 甘油三酯 載脂蛋白B C反應(yīng)蛋白

輕型卒中（minor stroke），是指具有急性缺血性卒中發(fā)病特點(diǎn)、癥狀輕微、非致殘的、但高復(fù)發(fā)率的腦血管事件[1-3]。關(guān)于卒中的危險(xiǎn)因素及發(fā)病機(jī)制，目前大部分研究都基于TOAST分型或者改良TOAST分型[4-6]；而我國(guó)提出的缺血性卒中CISS分型 （Chinese ischemic stroke subclassification，CISS）[7]，同時(shí)考慮缺血性卒中的病因、病理生理特點(diǎn)及發(fā)病機(jī)制[8]，利于探討輕型卒中病因及發(fā)病機(jī)制。本研究根據(jù)CISS分型，分析廣東地區(qū)不同病因的輕型卒中患者的危險(xiǎn)因素。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象回顧性收集2008年1月至2014年6月期間缺血性卒中3205例，從中篩查出發(fā)病3 d內(nèi)并在中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院的輕型卒中1388例 （NIHSS評(píng)分≤3），其中303例符合入組標(biāo)準(zhǔn)。本研究通過(guò)倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)且均簽署了知情同意書(shū)。

入組標(biāo)準(zhǔn)：①患者發(fā)病年齡須滿18歲；②缺血性卒中發(fā)病3 d以內(nèi)；③入院時(shí)由兩名神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師使用急性期卒中量表（National Institute of Health Stroke scale，NIHSS）為每例患者評(píng)分，且NIHSS評(píng)分≤3分[1-2]；④發(fā)病3個(gè)月后接受隨訪，并使用改良Rankin量表（modified rankin scale，mRS）評(píng)分，且mRS評(píng)分＜2分；⑤急性期內(nèi)行頭顱磁共振成像檢查（包括T1WI、T2WI、FLAIR、DWI序列）。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①發(fā)病年齡＜18歲；②非發(fā)病急性期內(nèi)，即發(fā)病超過(guò)7天以上；③發(fā)病3個(gè)月失訪（lost to follow-up）或隨訪不配合者；④確診為非輕型卒中的患者，或不具備相關(guān)影像學(xué)支持診斷；⑤發(fā)病前服用降脂藥物超過(guò)1個(gè)月的患者；⑥起病前合并嚴(yán)重心肺肝腎功能不全患者（心功能IV級(jí)以上，重度肝炎黃疸或肝性腦病，尿毒癥或長(zhǎng)期透析患者）。

1.2 研究方法

1.2.1一般資料收集 入組患者的年齡、性別、既往史、腦血管病相關(guān)的危險(xiǎn)因素（包括糖尿病、高血壓、冠心病、心房纖顫（簡(jiǎn)稱“房顫”）、吸煙、高同型半胱氨酸血癥及高脂血癥等）。

1.2.2影像學(xué)檢查 入組患者須在發(fā)病3 d內(nèi)行頭顱磁共振成像檢查（包括T1WI、T2WI、FLAIR、DWI序列）；雙側(cè)頸動(dòng)脈彩超；心電圖；24 h動(dòng)態(tài)心電圖或超聲心動(dòng)圖等。

1.2.3根據(jù)CISS分型分組 根據(jù)CISS分型[7]，把303例輕型卒中患者分為5組：①LAA，包括顱內(nèi)/外大動(dòng)脈粥樣硬化（atherosclerosis of intra/extracranial large arteries）和主動(dòng)脈弓粥樣硬化（atherosclerosis of aortic arch）；②CS；③PAD；④OE；⑤UE。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 13.0（SPSS Inc,Chicago,IL,USA）進(jìn)行分析。計(jì)量數(shù)據(jù)用“均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差”表示。所有入組患者的年齡、急性期及恢復(fù)期NIHSS評(píng)分、mRS評(píng)分組間比較采用秩和檢驗(yàn)；組間性別比例等采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法；組間檢驗(yàn)結(jié)果對(duì)比，如載脂蛋白B（apoB）等，正態(tài)分析計(jì)量資料比較采用獨(dú)立樣本的t檢驗(yàn)或t’檢驗(yàn)，方差非齊性計(jì)量資料比較采用獨(dú)立樣本的非參數(shù)檢驗(yàn)。非正態(tài)分析檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05，雙側(cè)檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 輕型卒中各病因亞型的基本資料及特點(diǎn)在3205例缺血性卒中患者里，輕型卒中1388例，占缺血性卒中的4成以上（43.3%）；其中符合入組標(biāo)準(zhǔn)的303例，其平均年齡（63.4±12.5）歲，男性195例（64.36%），女性135例（44.55%），見(jiàn)表1。

將303例輕型卒中患者按年齡分層，分別為：①青年組（＜45歲），23例（7.59%）；②中年組（≥45且＜65歲），135例 （44.55%）；③老年組（≥65且＜75歲），87例（28.71%）；④高齡組（≥75歲），58例（19.14%）?？梢?jiàn)年齡＜65歲所占比例最高。

在303例輕型卒中患者中，其腦血管相關(guān)危險(xiǎn)因素所占比例如下：糖尿病121例（39.9%）；高血壓219例（72.3%）；冠心病29例（9.6%）；房顫9例 （3.0%）；吸煙95例（31.4%）；高脂血癥162例（58.3%）；高同型半胱氨酸血癥76例（25.1%）。而根據(jù)CISS分型，輕型卒中患者LAA、CS、PAD、OE及 UE所占比例分別為 41.9%、3.6%、50.8% 、1.3%以及2.3%。

2.2 不同病因輕型卒中的危險(xiǎn)因素及生物學(xué)標(biāo)記比較不同病因輕型卒中的危險(xiǎn)因素比較見(jiàn)表2。本研究顯示，PAD及LAA所占比例最高，因此本研究亦對(duì)這兩組患者進(jìn)行比較，見(jiàn)表3；而這兩組患者的年齡、性別及教育年限等無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。本研究所選取的生物學(xué)標(biāo)記物包括糖化血紅蛋白、TG、TC、apoB等，見(jiàn)表4。

對(duì)比PAD及LAA，糖尿病、高血壓、冠心病、高同型半胱氨酸血癥等危險(xiǎn)因素的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（見(jiàn)表3）；而生物學(xué)標(biāo)記對(duì)比，甘油三酯 （TG） （P＝0.03）、載脂蛋白B（ApoB） （P＝0.009）、C反應(yīng)蛋白 （CRP） （P＝0.042），及ApoB/ ApoA1（P＝0.019）的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（見(jiàn)表4）。

3 討論

表1 輕型卒中患者的基本資料及特點(diǎn)(n＝303)

表2 根據(jù)CISS分型輕型卒中患者各亞型危險(xiǎn)因素比例及特點(diǎn)[n（%）]

表3 LAA與PAD兩組患者危險(xiǎn)因素所占比例比較[n（%）]

本研究回顧性研究廣東地區(qū)303例輕型卒中患者，分析不同病因輕型卒中患者的相關(guān)危險(xiǎn)因素。國(guó)內(nèi)外研究表明，與缺血性卒中相關(guān)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素包括年齡、高血壓、糖尿病、吸煙等[9-11]。本研究的303例輕型卒中患者中，平均年齡為（63.4±12.5）歲，而青、中年患者（＜65歲）所占總比例為52.14%；可見(jiàn)輕型卒中發(fā)病呈年輕化趨勢(shì)?？赡転橹星嗄昊颊呋A(chǔ)疾病（如冠心病、房顫等）較少，故卒中發(fā)生時(shí)臨床表現(xiàn)、NIHSS評(píng)分、預(yù)后等比老年患者輕。且本研究輕型卒中患者合并高血壓、高脂血癥及糖尿病所占比例最多，分別為72.3%（219/303）、58.3%（162/303）及39.9%（121/ 303），與國(guó)內(nèi)外研究基本一致[12]；可見(jiàn)高血壓，高脂血癥及糖尿病與輕型卒中的發(fā)生密切相關(guān)，是輕型卒中最主要的危險(xiǎn)因素。

表4 LAA與PAD兩組患者生物學(xué)標(biāo)記物對(duì)比

關(guān)于卒中的危險(xiǎn)因素、病因及發(fā)病機(jī)制的研究，大部分都基于TOAST分型或者改良TOAST分型[4,6]。2011年，我國(guó)學(xué)者提出缺血性卒中CISS分型，同時(shí)考慮缺血性卒中的病因、病理生理特點(diǎn)及發(fā)病機(jī)制[7]，并首次提出了“穿支動(dòng)脈?。≒AD）”的概念，包括：①穿支動(dòng)脈動(dòng)脈近端的穿支動(dòng)脈粥樣硬化 （atherosclerosis at the proximal segment of the penetrating arteries）及②穿支動(dòng)脈遠(yuǎn)端的脂質(zhì)玻璃樣變（lipohyalinotic degeneration of arterioles）。目前根據(jù)CISS探討輕型卒中病因及危險(xiǎn)因素的研究尚未見(jiàn)大型的臨床研究。本研究顯示，303例輕型卒中患者中穿支動(dòng)脈病 （PAD）所占比例最高，占50.8%（見(jiàn)表1），是最常見(jiàn)的輕型卒中的病因；其次是大動(dòng)脈粥樣硬化 （LAA），占41.9%。JONG S.KIM等研究指出，與白色人種相比，亞洲人種的顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化（Intracranial atherosclerosis，ICAS）發(fā)生率更高[9-10]，而ICAS與PAD、LAA的發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)[13]，也許因此PAD及LAA是輕型卒中最常見(jiàn)的病因。

由于PAD及LAA所占比例最高，因此本研究亦對(duì)這兩組患者的危險(xiǎn)因素及缺血性卒中生物標(biāo)記物進(jìn)行對(duì)比。國(guó)內(nèi)外研究表明，總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白（LDL）、高密度脂蛋白（HDL）、載脂蛋白 A1（ApoA1）及載脂蛋白 B（ApoB）的異常與卒中發(fā)生相關(guān)[14-16]；有研究者指出ApoB及ApoB/ApoA1比率可協(xié)助預(yù)測(cè)缺血性卒中的發(fā)生[17-18]。因此本研究選取這些標(biāo)記物作對(duì)比分析，結(jié)果顯示LAA與PAD的輕型卒中患者危險(xiǎn)因素差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （表3）。但是，與LAA組相比，PAD組的 TG，ApoB以及 ApoB/ ApoA1比例的平均值均更高；而CRP水平卻更低，且上述差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表4）。國(guó)內(nèi)外研究證實(shí)，C反應(yīng)蛋白（CRP）與動(dòng)脈粥樣硬化狹窄相關(guān)[19-21]，而本研究顯示LAA患者的CRP水平較PAD患者高，表明炎癥反應(yīng)在輕型卒中的LAA亞型發(fā)病機(jī)制起更重要作用；而血脂代謝異常尤其ApoB,ApoB/ApoA1比例的升高與輕型卒中的PAD亞型的發(fā)生更密切相關(guān)。因此本研究表明，對(duì)輕型卒中患者進(jìn)行TG、ApoB、ApoB/ApoA1、CRP的檢測(cè)，能協(xié)助CISS分型，尤其是當(dāng)影像學(xué)等檢查未能明確進(jìn)行分型時(shí)，這些生物標(biāo)記物也許能協(xié)助鑒別LAA與PAD。但是具體的分子機(jī)制，則需要更多的實(shí)驗(yàn)證實(shí)。

本研究也存在一些局限。首先，目前關(guān)于廣東地區(qū)輕型卒中根據(jù)CISS分型的危險(xiǎn)因素與發(fā)病機(jī)制分析尚未見(jiàn)明確報(bào)道，而作為回顧性研究分析，必然存在選擇偏倚。且由于病例數(shù)目限制，分析危險(xiǎn)因素及發(fā)病機(jī)制的時(shí)候也有部分局限與誤差。所以，大型的多中心、前瞻性研究也許能減少上述誤差。

綜上，輕型卒中發(fā)病人群以青中年為主。高血壓、高脂血癥及糖尿病是輕型卒中最主要的危險(xiǎn)因素。廣東地區(qū)輕型卒中的發(fā)病機(jī)制最常見(jiàn)為PAD， 其次為 LAA； 且檢測(cè) TG、ApoB、ApoB/ ApoA1、CRP等生物標(biāo)記物也許能協(xié)助 CISS分型，尤其對(duì)PAD及LAA這兩種亞型的預(yù)測(cè)。

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The analysis of risk factors and subtypes with CISS classification of minor stroke.

CHEN Xiaoyu,TAN Sha,WANG Yanqiang,ZHANG Lei,HUANG Xuehong,LI Ang,LU Zhengqi.Department of Neurology,The Third Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University,Guangzhou 510630,China.Tel:020-85252238.

ObjectiveTo investigate the features of risk factors of minor stroke with CISS classification in Guangdong Province.MethodsWe retrospectively investigated the patients admitted within 3 days of the occurrence of a minor stroke,and were classified by CISS criteria as large artery atherosclerosis（LAA）,cardiogenic stroke（CS）, penetrating artery disease（PAD）,other etiology（OE）,undetermined etiology（UE）.ResultsIn this study,303 patients met the inclusion criteria of minor stroke.The highest percentage of the risk factors included hypertension（72.3%）,hyperlipidemia（58.3%）,and diabetes mellitus（39.9%）.Among different subtypes,41.9%were diagnosed with LAA,and 50.8%with PAD.Plasma triglyceride （TG）（1.765±1.18）mg/L vs.（2.19±1.84）mg/L，P=0.03], apolipoproteinsB（ApoB）[（0.95±0.29）mg/L vs.（1.11±0.46）mg/L，P=0.009]C-reactive protein（CRP）[（6.63±11.30）mg/L vs.（3.42±5.02）mg/L，P=0.042]and ApoB/ApoA1 ratio [（0.754±0.25）mg/L vs.（0.875±0.49）mg/L，P=0.019], differed significantly between group LAA and PAD.ConclusionHypertension,hyperlipidemia and diabetes mellitusare the major risk factors of minor stroke.The most common subtypes of the minor stroke patients in Guangdong Province are LAA and PAD,and detecting their TG,apoB,CRP level and apoB/apoA1 ratio might help subclassify minor stroke according to CISS.

Minor stroke CISS Risk factors Triglyceride Apolipoprotein B apoB/apoA1 C-reactive protein

R743.3

A

2016-08-02）

（責(zé)任編輯：李立）

10.3969/j.issn.1002-0152.2017.06.003

⊙中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科

△中山市人民醫(yī)院（中山大學(xué)附屬中山醫(yī)院）

※中山大學(xué)附屬第五醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科

○北京大學(xué)深圳醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科