李 倩，趙作濤，余 進(jìn)，李若瑜，王愛(ài)平

局部注射銻劑治愈皮膚利什曼病一例

李 倩，趙作濤，余 進(jìn)，李若瑜，王愛(ài)平

患者男，25歲。因右肩部丘疹、斑塊 7個(gè)月，滲出伴結(jié)痂3個(gè)月就診。發(fā)病前曾于尼日利亞工作，有蚊蟲(chóng)叮咬史。按皮膚利什曼病給予局部清創(chuàng)并口服甲硝唑、氟康唑治療2個(gè)月無(wú)效。皮損組織病理示：表皮萎縮，真皮淺中層彌漫性組織細(xì)胞浸潤(rùn)，部分細(xì)胞內(nèi)外見(jiàn)利杜小體，伴漿細(xì)胞及嗜酸粒細(xì)胞浸潤(rùn)；過(guò)碘酸-雪夫染色（PAS）陽(yáng)性；聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）分子測(cè)序顯示為碩大利什曼原蟲(chóng)（Leishmania major），明確皮膚利什曼病診斷?；颊卟捎靡燎颠蚵?lián)合特比萘芬口服、外用鹽酸特比萘芬治療1個(gè)月無(wú)效，隨后使用葡萄糖酸銻鈉治療，3個(gè)月后皮損痊愈。

皮膚利什曼??；抗真菌藥物；銻劑

[J Pract Dermatol, 2017, 10(3):186-188]

臨床資料

患者，男，25歲。因右肩部丘疹、斑塊7個(gè)月，滲出伴結(jié)痂3個(gè)月，于2016年1月就診。7個(gè)月前，患者右肩部出現(xiàn)2個(gè)黃豆大小的紅色丘疹，伴瘙癢，反復(fù)搔抓后皮損擴(kuò)大并融合；3個(gè)月前皮損出現(xiàn)潰爛、滲出并結(jié)黃色的厚痂。曾在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，按照皮膚細(xì)菌感染給予左氧氟沙星系統(tǒng)治療無(wú)效；之后又考慮皮膚利什曼病，給予局部清創(chuàng)并口服甲硝唑400 mg每日3次、氟康唑200 mg每日1次，治療2個(gè)月無(wú)效?；颊咦园l(fā)病以來(lái)，無(wú)發(fā)熱、關(guān)節(jié)疼及黏膜損害，二便、飲食、精神尚可?；颊呒韧w健。因工作原因，在2014年4月—12月及2015年4月—12月先后兩次前往尼日利亞工作，期間有被蚊蟲(chóng)叮咬史，叮咬的具體部位不詳。否認(rèn)工作的同伴中有類(lèi)似疾病發(fā)生。體格檢查：一般情況良好，右頸前可觸及直徑1 cm大小增大淋巴結(jié)，質(zhì)韌，活動(dòng)度好，有輕壓痛，余淺表淋巴結(jié)未觸及增大。心、肺、腹、脊柱及神經(jīng)系統(tǒng)檢查未見(jiàn)明顯異常。皮膚科情況：右肩部可見(jiàn)20 cm×20 cm大小紅色浸潤(rùn)性斑塊，形狀不規(guī)則，境界清楚，邊緣衛(wèi)星狀分布紅色小結(jié)節(jié)，表面可見(jiàn)厚的黃色結(jié)痂，有大量的稀薄黃色液體滲出，無(wú)觸痛（圖1a）；未見(jiàn)口腔等黏膜損害。實(shí)驗(yàn)室檢查：血、尿、糞常規(guī)正常，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶84 U/L（正常值＜40 U/L）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶45 U/L（＜40 U/L），余生化、抗核抗體、免疫球蛋白、C3、C4均正常；感染篩查、結(jié)核菌素實(shí)驗(yàn)、結(jié)核感染T淋巴細(xì)胞斑點(diǎn)試驗(yàn)、β-1, 3-D葡聚糖檢測(cè)（G試驗(yàn)）和半乳甘露聚糖試驗(yàn)（GM試驗(yàn)）均陰性；血清杜氏利什曼原蟲(chóng)IgG抗體陰性。皮損邊緣處組織病理示：表皮萎縮，真皮淺中層彌漫性組織細(xì)胞浸潤(rùn)，部分細(xì)胞內(nèi)和外見(jiàn)利杜小體（圖2a），伴漿細(xì)胞及嗜酸粒細(xì)胞浸潤(rùn)；過(guò)碘酸-雪夫染色（PAS）可見(jiàn)大量利杜小體（圖2b）。皮損組織行聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）分子測(cè)序顯示為碩大利什曼原蟲(chóng)（Leishmania major）；皮損組織真菌培養(yǎng)陰性。最終診斷：皮膚利什曼病。治療：確診后給予伊曲康唑200 mg、特比萘芬250 mg，每日2次口服，外用鹽酸特比萘芬乳膏及復(fù)方多粘菌素B軟膏。經(jīng)過(guò)4周的治療，患者的皮損改善不明顯，遂更換治療方案，于北京友誼醫(yī)院熱帶病研究所行葡萄糖酸銻鈉局部注射治療，每療程的總劑量為100～120 mg/kg，分6 d局部多點(diǎn)注射，連續(xù)2個(gè)療程。3個(gè)月后患者皮損獲得痊愈，僅遺留增生性瘢痕（圖1b）?；颊咧委熎陂g無(wú)明顯不良反應(yīng)發(fā)生，隨訪半年皮損無(wú)復(fù)發(fā)。

圖1 皮膚利什曼病患者治療前后臨床表現(xiàn)

圖2 皮膚利什曼病患者皮損組織病理

討論

利什曼?。╨eishmaniasis）是由利什曼原蟲(chóng)（Leishmaniamajor）引起的一組具有不同臨床表現(xiàn)的人畜共患寄生蟲(chóng)病，由有傳染性的雌性白蛉叮咬傳播，主要為白蛉屬（phlebotomusspp）或羅蛉屬（lutzomyisspp）[1]?？煞譃?個(gè)臨床類(lèi)型，內(nèi)臟型，最嚴(yán)重；黏膜型，可以導(dǎo)致廣泛的黏膜破壞；皮膚型，主要累及身體暴露部位，引起潰瘍和瘢痕。皮膚利什曼病中超過(guò)90%的患者發(fā)生在阿富汗、伊朗、沙特阿拉伯、敘利亞、巴西和秘魯，也可見(jiàn)于地中海盆地、撒哈拉大沙漠以南非洲、中亞及印度，我國(guó)新疆克拉瑪依、內(nèi)蒙也有流行[2]。皮膚型不侵犯內(nèi)臟，典型皮損為位于面部、四肢等暴露部位的丘疹、結(jié)節(jié)，逐漸增大成為具有紫紅色隆起邊緣的潰瘍[3]。皮損常單獨(dú)存在，也可多個(gè)呈衛(wèi)星狀或沿淋巴管分布[2]。診斷主要依靠臨床表現(xiàn)，疫區(qū)接觸史，蚊蟲(chóng)叮咬史，同時(shí)結(jié)合實(shí)驗(yàn)室檢查，包括直接鏡檢，局部組織病理，組織培養(yǎng)和一些間接檢測(cè)的方法如Montenegro皮膚試驗(yàn)，血清抗體檢測(cè)與DNA檢測(cè)。本例來(lái)自尼日利亞，有蚊蟲(chóng)叮咬史，右肩部出現(xiàn)皮損，無(wú)黏膜和內(nèi)臟病變。皮損組織病理在細(xì)胞內(nèi)外見(jiàn)到大量利杜小體，組織PCR分子測(cè)序確認(rèn)種為碩大利什曼原蟲(chóng)，血杜氏利什曼原蟲(chóng)抗體陰性，可確診為皮膚利什曼病。

皮膚利什曼病通常具有自限性，少數(shù)可演變成慢性或播散型，但愈合后會(huì)遺留瘢痕及色素改變，從美觀的角度來(lái)看需要積極治療[2]。治療的方法取決于感染的類(lèi)型及嚴(yán)重程度，首選葡甲胺銻或葡萄糖酸銻鈉治療。雖然銻劑作為一線治療藥物已經(jīng)有70年的歷史了，但是五價(jià)銻劑在原蟲(chóng)體內(nèi)代謝的具體過(guò)程尚未研究清楚。早期研究證實(shí)銻劑可抑制糖酵解和脂肪酸氧化，近期研究顯示銻劑還能通過(guò)影響DNA裂解和磷脂酰絲氨酸在外膜上的表達(dá)導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。此外，體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)三價(jià)銻劑可抑制谷胱甘酰亞精胺還原酶和谷胱甘肽合成酶。將分離的無(wú)鞭毛體和前鞭毛體暴露于三價(jià)銻劑中可引起原蟲(chóng)胞內(nèi)的錐蟲(chóng)胱甘肽和谷胱甘肽的迅速外流。因此，銻劑有可能是通過(guò)丟失胞內(nèi)的硫醇與二硫化物的聚積來(lái)影響細(xì)胞的氧化還原電位起到殺傷作用。在動(dòng)物感染模型中，五價(jià)銻劑主要依賴(lài)宿主因素包括T淋巴細(xì)胞亞群和細(xì)胞因子發(fā)揮作用。還有研究發(fā)現(xiàn)葡萄糖酸銻鈉是酪氨酸磷酸酶蛋白的有效抑制劑，會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞色素過(guò)度應(yīng)答[4]。根據(jù)臨床類(lèi)型可有不同的給藥方式，如皮損內(nèi)注射、肌內(nèi)注射或靜脈給藥；但銻劑不良反應(yīng)較多，且利什曼原蟲(chóng)的耐藥率也逐年增加。而利什曼原蟲(chóng)在人體與白蛉中分別為無(wú)鞭毛體與前鞭毛體的形態(tài)，不同種對(duì)不同藥物的耐藥情況也不盡相同，因此耐藥機(jī)制尚未研究清楚?；谀退幍那闆r，近來(lái)也出現(xiàn)了多種新型抗利什曼藥物，如米替福新、巴龍霉素、利福霉素（局部注射）等[5]。此外，由于利什曼原蟲(chóng)和其他錐蟲(chóng)科生物的羊毛固醇通過(guò)脫甲基化變?yōu)辂溄枪檀?，這些麥角固醇與真菌主要的醇類(lèi)相同，故作用于此位點(diǎn)的抗真菌藥物也越來(lái)越多地被用于治療本病[6]。我科曾報(bào)道過(guò)使用特比萘芬成功治療皮膚利什曼病的病例[2,7]。有研究表明，目前兩性霉素B、伊曲康唑、氟康唑和特比萘芬對(duì)利什曼病治療有效。兩性霉素B 對(duì)銻制劑治療無(wú)效或者不能耐受以及黏膜型利什曼病患者為首選藥物；唑類(lèi)抗真菌藥物抗利什曼原蟲(chóng)的作用呈劑量依賴(lài)性；特比萘芬對(duì)皮膚利什曼病具有一定的療效，但需要大樣本治療病例來(lái)證實(shí)其詳細(xì)機(jī)制[6]。由于銻劑藥物只在極少數(shù)特定學(xué)術(shù)單位供應(yīng)且常引起肝腎毒性，耐藥的現(xiàn)象也越來(lái)越多，因此，盡管本例患者曾應(yīng)用氟康唑治療2個(gè)月無(wú)效，最初還是采用伊曲康唑聯(lián)合特比萘芬的治療方案。但遺憾的是治療1個(gè)月后皮損仍無(wú)明顯的改善。于是轉(zhuǎn)院改用局部注射葡萄糖酸銻鈉治療獲得痊愈。雖然目前抗真菌藥物越來(lái)越多地被應(yīng)用于治療利什曼病，而且相比于銻劑，其用藥方便、依從性好、療效高、不良反應(yīng)小等，但仍然存在抗真菌藥物治療無(wú)效的患者。對(duì)于這類(lèi)患者，銻劑的治療顯得尤為重要。為什么抗真菌藥物會(huì)出現(xiàn)療效不一致的情況，且不同蟲(chóng)種對(duì)抗真菌藥物的敏感性各有差異，甚至是同一蟲(chóng)種的不同形態(tài)（無(wú)鞭毛體和前鞭毛體）也有區(qū)別，具體機(jī)制還有待進(jìn)一步研究。總的來(lái)說(shuō)，目前銻劑仍是利什曼病的一線治療藥物，有著不可替代的地位。

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A case of cutaneous leishmaniasis successfully treated with local injection of antimony preparations

LI Qian，ZHAO Zuo-tao，YU Jin，et al
Department of Dermatology and Venerology, the First Hospital, Peking University, Beijing 100034, China

The patient was a 25-year-old male who presented with papules and plaques on right shoulder for 7 months, with exudation and crusts for 3 months. The patient had once worked in Nigeria and suffered from mosquito bites. He was considered as“cutaneous leishmaniasis” and treated with metronidazole and fluconazole which didn’t produce any therapeutic effects. The skin biopsy showed epidermal atrophy, many histocytes diffused in dermis with a lot of Leishman-Donovani bodys in and around them, the result of PAS was positive, and the result of PCR confirmed the pathogen was Leishmania major. After the failure of oral itraconazole and terbinafine for 1 month, glucantime therapy was given, 3 months later, the patient’s lesions healed with hypertrophic scar.

Cutaneous leishmaniasis；Antifungal drugs；Glucantime

R531.603

A

1674-1293(2017)03-0186-03

2016-10-17

2017-04-26）

（本文編輯 祝賀）

10.11786/sypfbxzz.1674-1293.20170318

100034 北京，北京大學(xué)第一醫(yī)院皮膚性病科（李倩，趙作濤，余進(jìn)，李若瑜，王愛(ài)平）

李倩，在讀博士研究生，研究方向：醫(yī)學(xué)真菌學(xué)，E-mail: liqian_14@163.com

王愛(ài)平，E-mail: wangap516@163.com