趙竟伊，祁佐良，蔡景龍

? 綜 述 ?

瘢痕疙瘩遺傳基因特性研究進(jìn)展

趙竟伊，祁佐良，蔡景龍

趙竟伊

瘢痕疙瘩是一種創(chuàng)傷后局部皮膚成纖維細(xì)胞過度增生，以及膠原異常聚集所致的良性疾病。其病因復(fù)雜，發(fā)病機(jī)制至今尚未明確，遺傳基因、細(xì)胞因子、炎癥遞質(zhì)、免疫應(yīng)答、環(huán)境因素等均起一定作用。其中，遺傳因素被認(rèn)為是導(dǎo)致瘢痕疙瘩發(fā)病的重要原因。瘢痕疙瘩具有一定的家族遺傳傾向，存在家系多個(gè)成員患病、雙胞胎同時(shí)患病、有色人種發(fā)病率較高等現(xiàn)象。有關(guān)瘢痕疙瘩基因表達(dá)、遺傳易感性及基因多態(tài)性等方面的研究將為發(fā)現(xiàn)易感人群、早期預(yù)防及研究理想的防治策略提供寶貴的理論基礎(chǔ)。

瘢痕疙瘩；易感基因；遺傳特性

[J Pract Dermatol, 2017, 10(3):154-157]

瘢痕疙瘩（keloid disease，KD）為燒傷、手術(shù)、感染后或無明顯誘因引起的病理性瘢痕增生，常超出原傷口界限，呈侵襲性生長，瘤樣增生，伴癢痛不適，單純手術(shù)切除后易復(fù)發(fā)，影響患者的軀體功能和外觀，并導(dǎo)致心理障礙等問題，治愈十分困難[1]。研究表明：瘢痕疙瘩的發(fā)生存在著遺傳易感性，主要表現(xiàn)為：患病的人種差異，如黑種人較黃種人及白種人有更高的罹患率；有一定的家族聚集性，如存在雙胞胎同時(shí)患病的現(xiàn)象、瘢痕疙瘩患病家系等。對(duì)瘢痕疙瘩易感基因的深入研究可能會(huì)大大推進(jìn)其診斷、治療手段及改善預(yù)后效果。本文通過文獻(xiàn)回顧，綜述其遺傳易感性及基因多態(tài)性研究進(jìn)展。

1 遺傳學(xué)特性及遺傳模式

盡管對(duì)于KD的遺傳特性有不少研究，但其具體的遺傳模式目前尚無定論，不同研究所得結(jié)果有所差異。有多個(gè)學(xué)者通過對(duì)瘢痕疙瘩家系調(diào)查發(fā)現(xiàn)有常染色體顯性遺傳或常染色體隱性遺傳等不同的遺傳模式。目前，大部分學(xué)者趨向于認(rèn)為瘢痕疙瘩為常染色體顯性遺傳，伴外顯不完全，表現(xiàn)度存在差異，并具有延遲顯性特征，并非簡單的孟德爾式單基因遺傳。不同家系可能存在不同的等位基因突變，也即遺傳異質(zhì)性[2,3]。

2 KD易感基因位點(diǎn)研究

為找到調(diào)控瘢痕疙瘩發(fā)生的可疑基因位點(diǎn)，一些學(xué)者曾對(duì)瘢痕疙瘩家系進(jìn)行了遺傳學(xué)分析，并獲得了一些有關(guān)易感基因位點(diǎn)的信息。如Marneros等[4]在分別對(duì)一個(gè)日本及非洲裔美國人瘢痕疙瘩家系進(jìn)行基因組連鎖分析后發(fā)現(xiàn)了染色體2q23及7p11區(qū)域。而我國學(xué)者在對(duì)一個(gè)中國大型瘢痕疙瘩家系進(jìn)行研究后排除了這兩個(gè)區(qū)域，并發(fā)現(xiàn)15q22.31-q23，18q21.1及10q23.31區(qū)域?yàn)榭梢晌稽c(diǎn)[5]，然而后續(xù)對(duì)6個(gè)國內(nèi)不同地區(qū)的瘢痕疙瘩家系、2個(gè)4代發(fā)病家系中的51位成員進(jìn)行分析，卻并未驗(yàn)證之前的發(fā)現(xiàn)[6]。Velez Edwards等[7]在非洲裔美國人瘢痕疙瘩家系中確認(rèn)了15q21.2-22.3為易感基因位點(diǎn)。這些研究結(jié)果說明了瘢痕疙瘩發(fā)病的異質(zhì)性，不同民族、不同種族、不同家系的瘢痕疙瘩易感基因可能不盡相同，瘢痕疙瘩可能不是一種遺傳性疾病，要準(zhǔn)確定位和明確瘢痕疙瘩的致病基因，需要收集數(shù)量更多、質(zhì)量更高、種族來源更廣的家系進(jìn)行研究。

3 基因多態(tài)性研究

近年來，許多有關(guān)瘢痕疙瘩的遺傳學(xué)研究均集中在相關(guān)基因表達(dá)水平及基因多態(tài)性研究上。如瘢痕疙瘩與轉(zhuǎn)化生長因子β（transforming growth factor-β，TGF-β）及其信號(hào)通路下游基因SMAD、p53、FAS細(xì)胞表面死亡受體FAS基因、c-myc原癌基因等各種凋亡相關(guān)基因；和人類白細(xì)胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）的相關(guān)性研究。

其中TGF-β家族成員SMAD基因與瘢痕疙瘩發(fā)生有著密不可分的關(guān)系。Emami等[8]曾在馬來西亞人群所做的研究中發(fā)現(xiàn)TGF-β1和SMAD4基因變異與瘢痕疙瘩的發(fā)生具有相關(guān)性。凋亡相關(guān)基因中p53參與細(xì)胞調(diào)節(jié)并在腫瘤發(fā)病中起重要作用，有研究發(fā)現(xiàn)KD成纖維細(xì)胞存在p53基因突變，且p53基因第72位密碼子基因多態(tài)性和KD表達(dá)存在相關(guān)性，但確切結(jié)果還需要擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步驗(yàn)證[9,10]。

HLA 等位基因多態(tài)性與瘢痕疙瘩發(fā)生的關(guān)系也引起了一些學(xué)者的重視。Brown等[11]認(rèn)為HLADRB1*15與瘢痕疙瘩的發(fā)生存在關(guān)聯(lián)，同時(shí)這一基因型也被證實(shí)與高加索人種Dupuytren病以及多發(fā)性硬化有關(guān)；Lu等[12]研究了漢族人HLA分型與KD的關(guān)系，認(rèn)為單體型 DQA1*0104-DQB1*0501及DQA1*0104-DQB1*0503與KD發(fā)生有顯著關(guān)聯(lián)性；而Ashcroft等[13]的研究卻發(fā)現(xiàn)在牙買加非洲-加勒比裔患者中HLA Ⅱ類基因DQA1、DQB1及Ⅰ類基因A*01、A*03、A*25、B*07、Cw*08:02均與瘢痕疙瘩發(fā)生無確切關(guān)系；Shi和Bayat[14]進(jìn)行的針對(duì)高加索人種瘢痕疙瘩的研究結(jié)果認(rèn)為，HLA-DRB5與KD發(fā)生具有關(guān)聯(lián)，這些研究進(jìn)一步說明了不同人種中瘢痕疙瘩相關(guān)基因的異質(zhì)性。

4 微陣列芯片技術(shù)及全基因組關(guān)聯(lián)分析技術(shù)的應(yīng)用

由于KD的發(fā)病是有多種基因參與的，不同家族的疾病可能是由于不同的遺傳變異引起。這些遺傳變異可能會(huì)作用于同一基因通路，從而影響KD的形成。因此找到異常表達(dá)的基因是研究KD發(fā)病機(jī)制的重要手段。

全基因組微陣列研究的應(yīng)用為找到大量異常表達(dá)，涉及各種生物學(xué)通路的基因提供了重要手段。隨著微陣列芯片技術(shù)的不斷發(fā)展，其目標(biāo)基因個(gè)數(shù)從早期的3 000個(gè)左右增加到目前全基因表達(dá)譜芯片的54 000個(gè)左右。許多學(xué)者都做過這方面的研究，使用的研究樣本包括組織以及體外培養(yǎng)的成纖維細(xì)胞，使用的對(duì)照組包括自身對(duì)照及外部對(duì)照。如2010年Shih和Bayat發(fā)表的文章中統(tǒng)計(jì)了利用基因芯片技術(shù)分析瘢痕疙瘩樣本中上調(diào)及下調(diào)基因的研究，總結(jié)出25個(gè)上調(diào)或下調(diào)的基因是在多個(gè)研究結(jié)果中均出現(xiàn)過，進(jìn)一步分析表明其中12種為細(xì)胞外基質(zhì)，8種與炎癥、細(xì)胞因子及免疫調(diào)節(jié)有關(guān)[15]。

全基因組關(guān)聯(lián)分析（genome-wide association study，GWAS）技術(shù)進(jìn)一步推動(dòng)了瘢痕疙瘩易感基因研究進(jìn)展。GWAS 是利用關(guān)聯(lián)分析原理，通過比較病例和對(duì)照等位基因頻率之間的差異，從全基因組范圍內(nèi)的遺傳變異中，篩選出與疾病性狀關(guān)聯(lián)的單核苷酸多態(tài)性（single nucleotide polymorphism，SNPs），再根據(jù)其在基因組中的位置和連鎖不平衡推測可能的疾病易感基因，并對(duì)這些基因和疾病的關(guān)系進(jìn)行驗(yàn)證及相關(guān)功能研究。2010年，日本學(xué)者Nakashima等[16]首次開展了日本人瘢痕疙瘩的GWAS研究，最先發(fā)現(xiàn)了神經(jīng)前體細(xì)胞表達(dá)的發(fā)育下調(diào)基因4（neuronal precursor cell expressed developmentally downregulated 4，NEDD4）基因上有與瘢痕疙瘩發(fā)病相關(guān)的位點(diǎn)。NEDD4-1 通過對(duì)人第10號(hào)染色體缺失的磷酸酶及張力蛋白同源的基 因（phosphatase and tensin homologue deleted on chromosome 10，PTEN）的泛素化降解過程來調(diào)節(jié)細(xì)胞的增生和凋亡。當(dāng)成纖維細(xì)胞NEDD4-1 過度表達(dá)時(shí)，可出現(xiàn)細(xì)胞間接觸抑制減弱，造成成纖維細(xì)胞的增生、遷移。我國學(xué)者楊洋等[17]及Zhu等[18]通過對(duì)中國瘢痕疙瘩人群進(jìn)行的研究，均驗(yàn)證了NEDD4基因位點(diǎn)與瘢痕疙瘩的相關(guān)性，并揭示了中國漢族瘢痕疙瘩患者和日本患者之間不僅存在共同的遺傳發(fā)病機(jī)制，也存在著遺傳異質(zhì)性。

5 表觀基因組學(xué)及基因甲基化研究

表觀遺傳學(xué)是指不改變DNA核苷酸序列，僅僅通過化學(xué)修飾方式修飾DNA片段，在轉(zhuǎn)錄水平改變基因的表達(dá)，這種變化可在細(xì)胞的減數(shù)分裂中遺傳。目前表觀遺傳學(xué)研究主要包括DNA甲基化、染色體重塑、X染色體失活、非編碼RNA調(diào)控等，其中最常見和研究最多的是DNA甲基化。

DNA甲基化包括基因組總體甲基化水平降低和某些基因啟動(dòng)子區(qū)發(fā)生高甲基化。Jones等[19]使用人類甲基化450微珠芯片對(duì)瘢痕疙瘩及正常皮膚標(biāo)本進(jìn)行了全基因組分析，發(fā)現(xiàn)在685個(gè)差異甲基化胞嘧啶-磷酸-鳥嘌呤（cytosine-phosphate-guanosine，CpGs）區(qū)域，其中510個(gè)甲基化水平降低，175個(gè)甲基化水平升高；190個(gè)CpGs位于啟動(dòng)子區(qū)域，495個(gè)在非啟動(dòng)子區(qū)域。我國學(xué)者也做過p16基因、Runt相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子3（Runt related transcription factor 3，RUNX3）基因及依賴細(xì)胞周期素蛋白激酶（cell division cycle 2-like l，CDC2Ll）基因甲基化方面的研究[20-22]，證明了特異性基因甲基化水平的改變可能對(duì)瘢痕疙瘩的發(fā)生發(fā)展起著重要的作用。作為調(diào)控基因的可能機(jī)制，表觀遺傳學(xué)可能解釋了為何單純基因突變不能完全闡明瘢痕疙瘩的發(fā)病機(jī)制。

6 微小RNA研究

微小RNAs（microRNAs，miRNAs）表達(dá)異常與某些疾病的發(fā)生、發(fā)展和預(yù)后密切相關(guān)。在人類已知的miRNAs中，約50%基因定位在與腫瘤相關(guān)的染色體區(qū)，可見其在腫瘤疾病發(fā)生發(fā)展中具有重要意義。由于KD在臨床表現(xiàn)及組織病理學(xué)改變等方面與腫瘤具有相似之處，猜測作為調(diào)控腫瘤發(fā)生發(fā)展的重要因子miRNA在KD組織中可能也存在著特異性表達(dá)，參與了KD形成相關(guān)基因的調(diào)控。

近年來針對(duì)KD miRNA表達(dá)的研究逐漸開展，Kashiyama等[23]通過對(duì)KD及正常皮膚成纖維細(xì)胞進(jìn)行miRNA微陣列分析，發(fā)現(xiàn)了7個(gè)上調(diào)及20個(gè)下調(diào)的miRNA，且過表達(dá)或敲除其中miR-196a會(huì)導(dǎo)致Ⅰ型及Ⅲ型膠原的降低或升高。Liu等[24]研究證明miRNA-21 (miR-21)通過負(fù)向調(diào)控酪氨酸磷酸酶基因PTEN（phosphatase and tensin homolog，PTEN）表達(dá)而調(diào)節(jié)KD成纖維細(xì)胞的增生和凋亡。Wu等[25]采用基因芯片檢測了瘢痕疙瘩與正常皮膚組織差異表達(dá)的miRNA，發(fā)現(xiàn)了17個(gè)差異表達(dá)的miRNAs，其中3個(gè)表達(dá)上調(diào)，14個(gè)表達(dá)下調(diào)，并應(yīng)用實(shí)時(shí)熒光定量逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)對(duì)其中表達(dá)下調(diào)的miR-199a-5p進(jìn)行了驗(yàn)證，證明了其影響KD成纖維細(xì)胞周期分布，抑制KD成纖維細(xì)胞增生，提示miR-199a-5p可能參與了KD成纖維細(xì)胞增生的調(diào)控。

7 與KD相關(guān)的先天性綜合征研究

文獻(xiàn)報(bào)道多種結(jié)締組織遺傳病患者存在著較高的瘢痕疙瘩發(fā)生率，如Rubinstein-Taybi綜合征、Ullrich型先天性肌營養(yǎng)不良、Ehlers-Danlos綜合征和Goeminne TKCR綜合征等。Rubinstein-Taybi綜合征（Rubinstein-Taybi syndrome，RSTS）患者存在染色體16p13.3上相關(guān)基因缺失，曾有研究調(diào)查了61例患者，其瘢痕疙瘩發(fā)生率高達(dá)57%[26]。Van de Kar 等[27]對(duì)荷蘭的RSTS患者進(jìn)行的問卷調(diào)查結(jié)果也顯示24%伴發(fā)瘢痕疙瘩，且大部分為多發(fā)。

Ehlers-Danlos綜合征（Ehlers-Danlos syndrome，EDS）是一種常染色體顯性結(jié)締組織病，EDS-Ⅳ型即由位于2號(hào)染色體上的Ⅲ型膠原基因突變引起，與其類似的Ullrich型先天性肌營養(yǎng)不良也起因于合成膠原的基因突變[28]。

Goeminne TKCR綜合征由Goeminne于1968年報(bào)道，表現(xiàn)為先天性肌性斜頸、多發(fā)性瘢痕疙瘩、隱睪癥及腎發(fā)育不良等多種畸形，其一個(gè)家系6例患者中有2例伴有多發(fā)性瘢痕疙瘩[29]。

這些結(jié)締組織病及綜合征中瘢痕疙瘩發(fā)病率增高的現(xiàn)象，是瘢痕疙瘩發(fā)病具有遺傳易感性的證據(jù)之一。

8 總結(jié)與展望

瘢痕疙瘩是一種復(fù)雜的多基因病，其發(fā)病機(jī)制至今尚未明確，遺傳基因、細(xì)胞因子、炎癥遞質(zhì)、免疫應(yīng)答、環(huán)境因素等均起一定作用，且各因素之間并非完全獨(dú)立。研究者們長期以來在瘢痕疙瘩基因表達(dá)、基因突變、遺傳位點(diǎn)等研究方面取得了一些進(jìn)展。GWAS、微陣列芯片技術(shù)、生物信息學(xué)等研究方法的應(yīng)用將幫助我們進(jìn)一步揭示瘢痕疙瘩的發(fā)病機(jī)制，并最終對(duì)發(fā)現(xiàn)易感人群、早期預(yù)防及研究理想的防治策略能夠提供理論基礎(chǔ)。

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Advances in the research of genetic and inheritance characteristics of keloid

ZHAO Jing-yi，QI Zuo-liang，CAI Jing-long
Plastic Surgery Hospital of Peking Union Medical College, Beijng 100144, China

Keloid is a kind of benign disease characterized by fibroblasts hyperplasia and abnormal collagen accumulation. Keloid is a complex disease, its pathogenesis is not yet clear. Genetic, cytokines, inflammatory mediators, immune response and environmental factors all play a role. Genetic factors are thought to be an important cause of keloid. Scar constitution has certain genetic predisposition. Familial heritability, prevalence in twins and ethnicities with darker pigmented skins all support the concept of the genetic susceptibility to keloid scarring. The researches about gene expression, gene mutation, genetic loci will provide valuable theoretical evidences for the confirmation of susceptible population, early prevention and ideal control strategies.

Keloid；Susceptible genes；Inheritance characteristics

R619.6

A

1674-1293(2017)03-0154-04

2016-11-26

2017-02-20）

（本文編輯 敖俊紅）

10.11786/sypfbxzz.1674-1293.20170308

國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（81372063；81201467）

100144北京，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院整形外科醫(yī)院整形十六科（趙竟伊，祁佐良），北京祥云京城皮膚醫(yī)院醫(yī)療美容科，北京蔡景龍疤痕醫(yī)學(xué)研究中心（蔡景龍）

趙竟伊，博士研究生，研究方向：瘢痕疙瘩遺傳易感性及特異性標(biāo)志物研究，E-mail: xiehezx1221@163.com

祁佐良，E-mail: qizuolianglh@163.com蔡景龍，E-mail: caijinglong@126.com