李夢蕓，劉德伍

病理性瘢痕的研究和治療現(xiàn)狀

李夢蕓，劉德伍

李夢蕓

病理性瘢痕是創(chuàng)傷后皮膚結締組織異常修復愈合的結果，其組織病理學特點為成纖維細胞大量異常增生、胞外基質（膠原、蛋白多糖、糖蛋白等）過度沉積及各類膠原纖維排列紊亂。病理性瘢痕不僅影響美觀，嚴重者會引起畸形及功能障礙。目前治療方法主要包括：藥物治療、物理治療、手術治療等，但大多數(shù)難以取得滿意療效。近年來，二氧化碳點陣激光、淺層X線放療和瘢痕防治動態(tài)方案的實施為瘢痕治療帶來了新曙光，國內外對病理性瘢痕的形成機制以及其基因缺陷研究也取得大量成果，使其從基因水平突破性治療有了理論支持。該文將從生物學特征、形成機制以及臨床治療3方面對病理性瘢痕的研究和治療現(xiàn)狀進行綜述。

瘢痕，病理性；生物學特性；機制；治療

[J Pract Dermatol, 2017, 10(3):161-165]

病理性瘢痕是皮膚損傷后創(chuàng)面異常修復愈合的結果，表現(xiàn)為過度愈合反應，一直是創(chuàng)面修復研究的難點與熱點。其組織病理學特點為大量成纖維細胞增生，細胞外基質中膠原、蛋白多糖、糖蛋白等過量沉積，以及各類膠原纖維紊亂無序排列。病理性瘢痕常常影響外觀，加之伴有灼痛、瘙癢等癥狀，嚴重者甚至由于攣縮畸形導致不同程度的功能障礙，為患者帶來沉重的負擔。近年來，二氧化碳點陣激光、淺層X線放療和瘢痕防治動態(tài)方案的實施為瘢痕治療帶來了新曙光，國內外對病理性瘢痕的形成機制以及其基因缺陷研究也取得大量成果，使得其從基因水平突破性治療有了理論支持。筆者將從生物學特征、形成機制以及臨床治療3方面對病理性瘢痕的研究和治療現(xiàn)狀進行綜述。

1 生物學特征及發(fā)病機制

病理性瘢痕的病理基礎是以成纖維細胞（fibroblast）為主的細胞成分的過度增生和以膠原為主的細胞外基質（extracellular matrix，ECM）成分的過度沉積。同時各種細胞因子及細胞內環(huán)境因素也參與調控病理性瘢痕的形成。

1.1 細胞及胞外成分異常

病理性瘢痕中數(shù)量最多的2種細胞是成纖維細胞和血管內皮細胞。其中成纖維細胞是最為重要的效應細胞，與正常皮膚組織相比較，病理性瘢痕中成纖維細胞胞體肥大，胞質豐富，膠原微絲蛋白過度表達。目前已經(jīng)有大量研究表明，成纖維細胞調控增生性瘢痕的形成依賴分泌的多種細胞活性成分。Chalmers[1]的研究結果顯示，增生性瘢痕中成纖維細胞可由旁分泌和自分泌途徑上調轉化生長因子β（transforming growth factor-β，TGF-β）表達水平，與之同時上調的還有細胞對TGF-β敏感性。最終TGF-β介導成纖維細胞異常增生、分化并產生大量膠原蛋白等胞外基質，導致增生性瘢痕的形成。

Ⅰ型和Ⅲ型膠原是組成ECM的主要成分，正常生理條件下，其合成和分解處于動態(tài)平衡，維持相對穩(wěn)定。但在增生性瘢痕組織中，可見形態(tài)粗大且排列紊亂的膠原，Ⅰ/Ⅲ膠原的比例明顯高于正常組織，可達6:1[2]。膠原蛋白合成途徑中的關鍵酶、基質金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）及其抑制劑的表達水平的調控也在增生性瘢痕形成過程中起重要作用。Nurden[3]將向逆轉錄病毒轉染的MMP-3基因片段，導入增生性瘢痕中的成纖維細胞內，發(fā)現(xiàn)轉染后細胞內MMP-3表達水平上調，ECM的降解增加，證實了MMPs含量及活性與ECM的降解水平呈正相關。Huang等[4]研究結果也顯示，壓力作用下增生性瘢痕中成纖維細胞的MMP-2和MMP- 9 mRNA表達顯著上調，Ⅰ/Ⅲ膠原的比例下調。

各類細胞因子如TGF-β、血小板源性生長因子（platelet derived growth factor，PDGF）和胰島素樣生長因子 (insulin-like growth factors，IGF)等在病理性瘢痕的形成中起重要的調控作用，誘導細胞合成大量膠原蛋白，胞外基質中膠原過度沉積。Kwan等[5]發(fā)現(xiàn)增生性瘢痕比正常皮膚可合成更多的TGF-β mRNA及蛋白，并且持續(xù)上調TGF-β受體。其中TGF-β/ Smads信號轉導途徑及結締組織生長因子轉導途徑目前已被證實與瘢痕形成存在密切關系[6,7]。

1.2 低氧和高濃度自由基

低氧環(huán)境可促進成纖維細胞分裂增生，延長細胞壽命；同時氧張力也能影響成纖維細胞的合成分泌功能。李葉揚等[8]在體外培養(yǎng)增生性瘢痕組織中的成纖維細胞，觀察二氯化鈷（cobalt dichloride，CoCl2）化學缺氧對瘢痕組織中成纖維細胞整合素連接激酶（integrin-linked kinase，ILK）表達以及其對細胞增生的影響，結果證實ILK可能是成纖維細胞對缺氧應答的關鍵蛋白，輕度缺氧可以提高細胞ILK的表達，促進瘢痕組織中成纖維細胞增生，而重度缺氧可以降低ILK的表達，抑制細胞增生。較低的氧分壓還可以刺激內皮細胞產生PDGF、血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、白細胞介素（IL）-1和IL-8[9]；刺激成纖維細胞產生VEGF、TGF-β，促使巨噬細胞分泌腫瘤壞死因子（TNF）-α、VEGF等，通過調節(jié)生長因子表達影響瘢痕形成[10]。

自由基是一類含有未配對電子的理化性質活潑的原子或原子團，在瘢痕組織中主要經(jīng)由成纖維細胞的黃嘌呤氧化酶系統(tǒng)和還原型輔酶Ⅱ（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate, NADPH）氧化酶系統(tǒng)產生。目前已達成共識，高濃度的自由基可促進增生性瘢痕的形成。主要途徑如下：①可直接氧化損傷成纖維細胞DNA，并影響DNA的合成、復制及轉錄過程，最終促進成纖維細胞增生分裂；②氧自由基直接參與膠原蛋白的形成，直接非酶性羥化原膠原蛋白轉化為膠原蛋白。劉華等[11]體外培養(yǎng)增生性瘢痕組織成纖維細胞，發(fā)現(xiàn)丹參酮Ⅱ A磺酸鈉（sodium tanshinon ⅡA silate，STS）可影響成纖維細胞的生物學功能，通過降低胞內丙二醛（malonic dialdehyde，MDA）含量及黃嘌呤氧化酶（xanthine oxidase from buttermilk，XOD）活力，同時提高總超氧化物歧化酶（total-superoxide dismutase，T-SOD）和谷胱甘肽過氧化物酶（glutathione peroxidase，GSH-Px）活力，發(fā)揮抗氧化作用調節(jié)增生性瘢痕的形成過程。

1.3 性激素水平和微量元素

病理性瘢痕組織中孕激素和雄激素的含量均較高，提示病理性瘢痕的產生可能和性激素有關[12]。此外，瘢痕疙瘩和增生性瘢痕組織微量元素：鈣、鎂、鋅、鐵等含量較正常皮膚均減少，可以推測病理性瘢痕產生與微量元素含量變化有關[13]。

1.4 細胞凋亡與基因水平影響

在創(chuàng)傷愈合過程中，特定條件下原癌基因可被激活，導致組織過度愈合形成病理性瘢痕。如myc基因，基因轉錄水平上調，提示成纖維細胞增生旺盛；原癌基因c-sis轉錄活性增強，上調PDGF的B鏈翻譯水平，刺激成纖維細胞膠原合成，ECM過度沉積。冷冰和韓思源[14]對36例增生性瘢痕組織的p53基因、c-myc基因進行研究，結果表明2種基因表達均上調。此外發(fā)現(xiàn)p53蛋白與c-myc蛋白的丟失、失活或變異均可引起異常增生性疾病。吳嚴等[15]用Meta分析方法綜合評價外周血中p53基因第72密碼子基因型Pro/Pro vs.Arg/Arg、Pro/Pro vs.Pro/Arg及等位基因型Pro vs.Arg，結果顯示p53基因第72密碼子等位基因Pro與瘢痕疙瘩發(fā)病呈正相關?？梢?，病理性瘢痕形成過程中成纖維細胞增生/凋亡調控失常是一項重要原因。

近年，國內外關于病理性瘢痕形成的內在機制的研究層出不窮，提示病理性瘢痕的防治應從源頭上避免異常瘢痕的發(fā)生發(fā)展，尋找病理性瘢痕基因缺陷并從基因水平加以修正是獲得突破性治療的前提。如越來越多的研究表明微小RNA（miRNA）參與調控皮膚創(chuàng)傷修復和皮膚疾病的發(fā)生發(fā)展，miRNA作為增生性瘢痕的調控因子參與調控增生性瘢痕的形成，但他們的作用尚不明確[16,18]。Ning等[18]對比研究人增生性瘢痕與正常皮膚組織的miRNA表達譜，結果篩選出在人增生性瘢痕中表達上調的miRNA 92個，表達下調的miRNA 13個。其中顯著上調的有hsa-miR-564，hsa-miR-936等；顯著下調的有hsamiR-451，hsa-miR-223，hsa-miR-363，hsa-miR-29b-1等。證實人增生性瘢痕和正常皮膚組織中存在明顯的miRNAs差異性表達，與增生性瘢痕的發(fā)生、發(fā)展及演化密切相關。

2 臨床治療現(xiàn)況

目前病理性瘢痕的治療方法有很多種，主要包括藥物治療、物理治療、手術治療等，但療效各家報道不一，因而預防就具有重要意義。防治的關鍵在從閉合創(chuàng)面后，瘢痕形成前和尚未成熟的各階段均盡量去除誘導瘢痕增生的因素，防止或減輕瘢痕對機體造成各種畸形和功能障礙。目前主要的方法有以下幾種。

2.1 藥物治療

2.1.1 糖皮質激素治療 糖皮質激素是目前治療病理性瘢痕的一線藥物，但各研究報道的療效并不十分確切。糖皮質激素能夠有效抑制成纖維細胞過度生長，同時減少TGF-β、VEGF和胰島素樣生長因子-1（insulin-like growth factors，IGF-1）的合成及分泌[19]?；蛩缴峡梢种颇z原相關基因表達，有效減少瘢痕組織中胞外基質Ⅰ、Ⅲ型膠原合成；同時上調瘢痕組織中c-myc和p53基因表達水平，誘導細胞凋亡。但在應用時應特別注意治療引起的不良反應，局部反應如皮膚萎縮、色素減退或脫失、毛細血管擴張、局部壞死、甚至引起潰爛；全身反應如高血壓、骨質疏松、消化性潰瘍穿孔、誘發(fā)畸胎或出現(xiàn)庫欣綜合征等。因此臨床多采用聯(lián)合用藥，能明顯減輕全身及局部不良反應。

2.1.2 與細胞因子相關的藥物 近年來有關細胞因子參與調控增生性瘢痕形成的研究日益增多。目前研究較多的有TGF-β，PDGF，IGF-I，γ-干擾素（INF）等。相應的藥物包括對抗正性生長因子和負性生長因子兩類。與瘢痕形成關系密切的對抗正向生長因子為TGF-β?，F(xiàn)有的研究結果表明TGF-β可能通過減輕創(chuàng)面炎癥反應，減少Ⅰ、Ⅲ型膠原及纖維連接蛋白沉積的途徑抑制病理性瘢痕。Dhiyaaldeen等[20]在成年鼠創(chuàng)面應用抗TGF-β抗體，發(fā)現(xiàn)抗體組未見瘢痕組織形成，組織切片見創(chuàng)面中巨噬細胞浸潤及血管數(shù)量明顯減少，膠原及纖維連接蛋白含量降低，使創(chuàng)面組織結構更趨于正常，顯示其對增生性瘢痕形成具有預防作用。研究較深入的負性生長因子為γ-IFN。它能抑制成纖維細胞增生，抑制胞外骨架葡萄糖胺聚糖合成，抑制膠原合成，廣泛用于治療纖維增生性疾病[19]。

2.1.3 調節(jié)膠原代謝的藥物 抗膠原的藥物通過調控膠原合成/分解過程，從而達到抑制病理性瘢痕形成的目的。目前常用的藥物種類有：①秋水仙堿：可能通過干擾膠原蛋白的分泌、增強膠原酶活性，減少胞外膠原沉積，能較有效的預防術后瘢痕復發(fā)。②β氨基丙晴：通過降解異位酶達到抑制膠原分子交聯(lián)的作用，但對正常細胞的膠原代謝也有影響，因此其應用于臨床仍需進一步的研究。

2.1.4 中醫(yī)藥治療 目前對抗瘢痕藥物效果尚不穩(wěn)定，中藥方劑的辯證治療可用于預防瘢痕及緩解癥狀。目前發(fā)現(xiàn)川芎嗪、積雪草甙、漢防己甲素、丹參以及雷公藤提取物等可抑制成纖維細胞的增生與膠原合成，抑制細胞增生和有絲分裂，終止細胞周期，最終抑制增生性瘢痕的發(fā)生及發(fā)展[21]。

2.1.5 其他 ①抗腫瘤藥：絲裂霉素，抑制成纖維細胞DNA的過度合成；甲氨蝶呤，抑制二氫葉酸還原酶，干擾葉酸代謝；氟尿嘧啶（FU），與尿嘧啶競爭抑制DNA合成，促進細胞凋亡[22,23]。與糖皮質激素類藥物聯(lián)用可增強療效，減輕不良反應。②鈣離子拮抗劑：維拉帕米可以改變瘢痕疙瘩和正常成纖維細胞的形狀，使其合成前膠原酶明顯增加[24]。③維A酸：維A酸是維生素A相關藥物，具有廣泛的藥理學作用。能干擾成纖維細胞DNA合成，抑制細胞增生，阻止膠原合成[25]。④抗組胺藥：能穩(wěn)定肥大細胞，減少組胺釋放，抑制膠原合成及沉積。同時抗炎效應能緩解瘢痕疙瘩相關炎性癥狀如灼熱、疼痛和瘙癢等。

2.2 物理治療

利用各種物理因素如電、光、磁、聲等作用于瘢痕組織稱為物理治療。大量報道顯示，創(chuàng)傷愈合過程及瘢痕生長過程中，早期適當應用物理療法對預防瘢痕的形成及軟化瘢痕、改善功能有較好的療效。

2.2.1 激光治療 激光是治療病理性瘢痕的一項新技術，目前常用的激光主要有CO2激光、鉺激光、脈沖染料激光等。一般認為，激光治療原理大致分為以下兩類[26]：一類選擇性作用于瘢痕中的血管，抑制微血管形成，達到抑制瘢痕增生，使瘢痕萎縮的作用；一類以熱能造成瘢痕的可控性損傷，氣化瘢痕糾正凹凸不平的外觀，通過創(chuàng)面的再次愈合，達到效果。點陣激光的概念2004年首次提出，很快得到世界各地專家的認可，在臨床上廣泛推廣應用。其原理是：通過特定的激光產生許多顯微治療孔（又稱為微治療區(qū)），而微孔周圍的皮膚則保持完好，從而有利于創(chuàng)面迅速修復，減少不良反應[27]。Azzam等[28]對30例病理性瘢痕患者臨床應用超脈沖二氧化碳點陣激光治療，結果顯示療效確切，不良反應少。

2.2.2 放射治療 放射治療可在術前、術中及術后實施?？捎糜陬A防和治療瘢痕的放射療法有90Sr、32P等同位素敷貼、X線和電子線照射等方法[29]。目前多用電子線放射治療，對頜頸部、胸部、肩背部等瘢痕易發(fā)部位，手術或激光治療后，效果較好。應用原則應遵循早期、“寧淺勿深”；推薦首次放療在術后24 h內進行。電子線放射防治瘢痕具有劑量準確、穿透深度較淺、無痛苦、比較安全的特點，療效比較確切[30]。王維佳等[31]的研究證實瘢痕切除術后聯(lián)合淺層X線放療可有效防止瘢痕復發(fā)。但治療過程中如果劑量過大，照射時間過長，易導致放射性皮炎，表現(xiàn)為皮膚紅斑、萎縮、潰瘍、毛細血管擴張、色素沉著，以及可能存在致癌作用[32]，但療效還是高于風險，是術后預防瘢痕增生的重要方法。

2.2.3 冷凍治療 目前使用較多的是液氮冷凍療法，通過快速降溫在細胞內外形成冰晶，使細胞內脫水、電解質濃度失衡、脂質及蛋白復合物變性，最終因細胞內生化反應失衡導致死亡、壞死脫落。冷凍后病變瘢痕組織水腫、變軟，細胞間隙增大，瘢痕實質密度減小，更易于局部注射藥物，聯(lián)合瘢痕內藥物注射治療療效更好[33]。冷凍療法具有重要的價值，但廣泛投入臨床使用之前還需進一步的改進。

2.3 機械壓力療法

壓力療法目前應用廣泛，適用大面積、非功能部位病理性瘢痕的治療。其抑制瘢痕增生的機制主要為：降低瘢痕內血管通透性、提供瘢痕組織缺氧條件、提高關鍵酶活性，使膠原規(guī)律排列等。推薦每天加壓治療23～24 h，持續(xù)6～18個月，直至瘢痕成熟、褪色、平坦、柔軟。施加的壓力不可過大也不宜過小，推薦24～30 mmHg，以超過局部毛細血管壓力為宜。貫徹全程的壓力治療在臨床上能達到治愈增生性瘢痕和瘢痕疙瘩的目的。但該療法也存在缺點：治療時間較長，不利于兒童生長發(fā)育；且壓力分布不易絕對平均，可能出現(xiàn)皮膚水皰、潰瘍等并發(fā)癥。

2.4 硅凝膠制品預防

目前認為，硅膠膜預防瘢痕增生的機制包括：增強皮膚的水合作用、提高微循環(huán)氧分壓以及硅元素的直接作用。Jia等[34]將兔耳瘢痕模型分成實驗組和對照組，實驗組在創(chuàng)傷愈合后早期使用硅凝膠及其類似物，對照組空白處理，2周后實驗組紅斑、厚度及瘢痕指數(shù)均降低。因硅凝膠膜使用方便，無疼痛，無其他并發(fā)癥，患者的依從性好，是臨床上預防病理性瘢痕的較好療法。

2.5 手術治療

手術切除是目前病理性瘢痕最常用的治療方法，但傳統(tǒng)切除術后復發(fā)率很高，因此很多學者嘗試改進手術方法，如瘢痕松解局部改形術、瘢痕切除縫合術、聯(lián)合擴張器的應用、瘢痕核心部分削除法。研究報道均表明可有效減少病理性瘢痕的復發(fā)率，但這些方法并未直接作用于創(chuàng)傷修復失控的機制，均可能再次導致病理性瘢痕形成。同時，治療效果還受致傷因素、患者年齡、營養(yǎng)狀況、手術時機、術后治療等等影響，難以穩(wěn)定控制。因此，目前很少有施行單純手術切除者，多與其他療法聯(lián)合使用[35]。

2.6 基因療法

原癌基因Bcl-2編碼保護細胞免于死亡的蛋白質，p53基因編碼抑制細胞增生的調節(jié)蛋白，在活躍的瘢痕疙瘩可以檢測到廣泛的bcl-2染色，卻無p53表達，這些均與成纖維細胞增生增強而凋亡下降有關[36]。Zhou等[37]研究也發(fā)現(xiàn)病理性瘢痕Smad 3（drosophila mothers against decapentaplegic protein）基因、TGF-β1基因表達均高于正常皮膚組。隨著對基因表達調控機制的研究進一步深入，越來越多的報道驗證了增生性瘢痕組織miRNA差異性表達，這些差異表達的miRNAs均可能成為治療增生性瘢痕的基因靶標[16,18]。慕生枝等[17]研究miR-21對人增生性瘢痕成纖維細胞中程序性細胞死亡因子（programmed cell death 4，PDCD4）表達和細胞增生的影響。研究人員通過構建含有PDCD4-pGC-Fu-GFP慢病毒和空載體對照慢病毒pGC-Fu-GFP感染HSF細胞，轉染后48 h收集細胞，檢測細胞增生情況。結果發(fā)現(xiàn)HSF細胞中miR-21呈現(xiàn)高表達；進一步下調miR-21的表達，顯示PDCD4表達上調，經(jīng)由PI3K/AKt信號通路抑制HSF細胞增生。推測根據(jù)病理性瘢痕組織中差異表達的miRNAs，預測其相應的靶基因，上調或下調相應信號分子，實現(xiàn)基因水平上調控瘢痕的發(fā)生和發(fā)展，將會是未來病理性瘢痕治療的全新思路。

3 總結

瘢痕的形成機制復雜，一旦產生就無法完全消除。目前瘢痕治療方法很多，但均無法達到完全滿意的效果。因此通常需要將瘢痕的各種治療聯(lián)合應用，進行綜合治療[29]。對于病理性瘢痕需要采用動態(tài)策略，實施瘢痕防治動態(tài)方案[38]。注重早期治療，更強調預防，從創(chuàng)傷早期和術前即開始注重預防病理性瘢痕的發(fā)生。隨著各項生物醫(yī)學技術的進一步發(fā)展，對瘢痕形成機制更加深入的闡明，把握病理性瘢痕的綜合治療及動態(tài)防治策略，未來將會揭開治療病理性瘢痕的新篇章。

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The research of abnormal scar and the present situation in its prevention and treatment

LI Meng-yun，LIU De-wu
Institute of Burns, the First Affiliated Hospital of Nanchang University, Nanchang 330006, China

Abnormal scar is the result of excessive post-trauma repairing in the skin tissue, with pathobiology features of excessive fibroblasts proliferation, excessive extracellular matrix deposition and disorder of collagen fibers. Abnormal scar seriously damage the appearance and extremity function of the patients. At present, the comprehensive treatments for the abnormal scar include surgical therapy, physical therapy, drug therapy, gene therapy and so on. In recent years, the development of fractional carbon dioxide laser therapy, superficial X-ray radiation therapy and the blue print of dynamically prevention and treatment have brought a new dawn for the abnormal scar treatment. Both at home and abroad, there are mass notable achievements of the exact molecular mechanism and genetic disability of the abnormal scar formation, which have provided a theoretical support for the breakthrough in gene therapy. In this paper, we summarize the biological characteristics, mechanism and the present situation of the prevention and treatment of abnormal scar.

Scar，abnormal；Biological characteristics；Mechanism；Treatment

R619.6

A

1674-1293(2017)03-0161-05

2016-12-12

2017-02-18）

（本文編輯 敖俊紅）

10.11786/sypfbxzz.1674-1293.20170310

330006，南昌大學第一附屬醫(yī)院燒傷研究所（李夢蕓，劉德伍）

李夢蕓，碩士研究生，研究方向：創(chuàng)面修復

E-mail: 1059126761@qq.com

劉德伍，E-mail: dewuliu@126.com