王鵬軍，楊錫燕

白細(xì)胞介素-1在心力衰竭發(fā)生發(fā)展中的作用概述

王鵬軍，楊錫燕

炎癥在心力衰竭的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著重要的作用。白細(xì)胞介素-1(IL-1)是一種高度活躍的促炎細(xì)胞因子，它能夠促進(jìn)趨化因子及其他細(xì)胞因子的分泌，誘導(dǎo)其下游上百種炎癥介質(zhì)的合成及表達(dá)，激發(fā)炎癥的級聯(lián)反應(yīng)，擴(kuò)大炎癥反應(yīng)。研究顯示，IL-1能夠促進(jìn)心室重塑，抑制心臟功能，降低運動耐量，促進(jìn)心衰的發(fā)展。本研究就IL-1促進(jìn)心衰發(fā)生發(fā)展中的作用機(jī)制綜述如下。

心力衰竭；炎癥反應(yīng)；白細(xì)胞介素-1；心室重塑；心臟功能；運動耐量；綜述

心力衰竭是由于任何心臟結(jié)構(gòu)或功能異常導(dǎo)致左室充盈或射血能力受損的一組復(fù)雜臨床綜合征，其臨床主要表現(xiàn)為呼吸困難和乏力(活動耐量受限)，以及液體潴留(肺淤血和外周水腫)[1]。近幾十年來，隨著醫(yī)療技術(shù)的不斷發(fā)展，尤其是血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑(ACEI/ARB)、β受體阻滯劑、利尿劑以及醛固酮受體拮抗劑的應(yīng)用，心力衰竭病人的臨床癥狀已經(jīng)明顯改善，死亡率也有所下降[2-3]。然而，其患病率及死亡率仍然居高不下?！吨袊难芗膊蟾?014》指出，我國35歲～74歲人群慢性心力衰竭的患病率為0.9%，其中男性0.7%，女性1.0%[4]。美國最新的數(shù)據(jù)表明，60歲～79歲人群中，男性心衰的患病率為6.6%，女性的患病率為4.8%，隨著年齡的增長，心衰的患病率明顯增加，80歲以上人群中，男性心衰的患病率高達(dá)10.6%，女性則高達(dá)13.5%[5]。住院的心衰病人中，30 d死亡率10%～12%[6]，出院后30 d再住院率則達(dá)20%～25%[7]。其5年死亡率則高達(dá)50%，甚至高于許多惡性腫瘤[8]。因此，進(jìn)一步探索心力衰竭發(fā)生發(fā)展的病理生理機(jī)制，挖掘潛在的治療靶點顯得尤為必要。

過去幾十年大量的研究已經(jīng)表明，炎癥在心力衰竭的發(fā)生及發(fā)展過程中具有重要的作用[9-11]。白細(xì)胞介素-1(IL-1)是一種高度活躍的促炎細(xì)胞因子，它能夠促進(jìn)趨化因子及其他細(xì)胞因子的分泌，誘導(dǎo)其下游上百種炎癥介質(zhì)的合成及表達(dá)，激發(fā)炎癥的級聯(lián)反應(yīng)，擴(kuò)大炎癥反應(yīng)[12-14]。IL-1有兩種亞型，即IL-1β和IL-1α。IL-1α存在于包漿和包膜中，主要參與局部炎癥反應(yīng)。IL-1β則可釋放入血，參與全身炎癥反應(yīng)，是IL-1在循環(huán)血中的主要活性形式[15-16]。研究顯示，心力衰竭時循環(huán)血中IL-1表達(dá)水平明顯增高[17-19]。茲就IL-1在心力衰竭發(fā)生發(fā)展中的作用概述如下。

1 促進(jìn)心室重塑

心室重塑是心力衰竭發(fā)生發(fā)展的基本病理生理改變，包括心肌細(xì)胞的重塑、非心肌細(xì)胞的重塑、細(xì)胞外基質(zhì)的重塑以及心臟結(jié)構(gòu)的重塑。IL-1能夠促進(jìn)心肌細(xì)胞肥大，促進(jìn)其凋亡與壞死；抑制心臟成纖維細(xì)胞的增殖和分化，增加其轉(zhuǎn)移，促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)的重塑，最終導(dǎo)致心臟結(jié)構(gòu)改變，促進(jìn)心衰的發(fā)生與發(fā)展。

1.1 促進(jìn)心肌細(xì)胞肥大 Isoda等[20]通過光學(xué)顯微鏡觀察到，與野生型小鼠相比，過表達(dá)IL-1α的轉(zhuǎn)基因小鼠心肌細(xì)胞數(shù)量增多，細(xì)胞核增大，心肌細(xì)胞肥大，并且呈向心性肥大。Harada等[21]的研究顯示，與空白對照組相比，經(jīng)IL-1β處理的心肌細(xì)胞-非心肌細(xì)胞聯(lián)合培養(yǎng)液中，心肌細(xì)胞體積明顯增大，形態(tài)發(fā)生改變，表現(xiàn)為心肌細(xì)胞伸長，邊緣變銳，呈現(xiàn)星型改變。Palmer等[22]研究顯示，IL-1β以濃度依賴性促進(jìn)體外培養(yǎng)心肌細(xì)胞生長，增加心肌細(xì)胞體積。Thaik等[23]研究顯示，IL-1能夠通過非一氧化氮(NO)依賴通路促進(jìn)心肌細(xì)胞肥大，進(jìn)一步研究表明酪氨酸激酶通路介導(dǎo)了IL-1的該效應(yīng)，酪氨酸激酶抑制劑能夠抑制其促心肌細(xì)胞肥大的作用。

1.2 促進(jìn)心肌細(xì)胞壞死與凋亡 體內(nèi)與體外實驗均表明，IL-1能夠激活促細(xì)胞凋亡信號通路，加劇缺血性心臟的心肌損傷。IL-1能夠誘導(dǎo)一氧化氮合成酶(NOS)的激活，促進(jìn)體外培養(yǎng)的心肌細(xì)胞凋亡。當(dāng)給予NOS抑制劑后，iNOS mRNA及NO等的表達(dá)則相應(yīng)減少，阻止細(xì)胞凋亡[24-25]。心肌缺血損傷時，在氧自由基存在的情況下，活性氮生成，半胱天冬酶的激活以及細(xì)胞內(nèi)凋亡抑制蛋白Bak與促凋亡蛋白Bcl-xL的失衡等，可能介導(dǎo)了IL-1的促細(xì)胞凋亡作用。當(dāng)給予抗氧化劑以及半胱天冬酶抑制劑后，能夠減弱IL-1介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡作用。Abbate等[26]通過末端脫氧核苷酸轉(zhuǎn)移酶dUTP缺口末端標(biāo)記法(TUNEL)對IL-1受體1(IL-1R1)與IL-1受體拮抗劑(IL-1Ra)基因敲除小鼠心肌細(xì)胞凋亡的研究顯示，與對應(yīng)的野生型小鼠比較，IL-1R1基因敲除小鼠梗死周圍心肌細(xì)胞凋亡減少約50%，而IL-1Ra基因敲除小鼠其梗死周圍及遠(yuǎn)端心肌細(xì)胞凋亡則增加約5倍。

多項研究顯示，在缺血再灌注損傷以及心肌梗死的大鼠模型中，無論是給予IL-1受體拮抗劑阿那白滯素(anakinra)還是IL-1阻滯劑利洛納塞(rilonacept)都能夠減少心肌細(xì)胞的凋亡[27-30]。其作用的強(qiáng)弱與其劑量并無關(guān)系，而與其使用療程有關(guān)，與持續(xù)用藥1周相比，持續(xù)用藥2周能進(jìn)一步減少心肌細(xì)胞的凋亡[31]。阿那白滯素減少細(xì)胞凋亡的部分作用機(jī)制是減少了促凋亡介質(zhì)如Bax，Bak以及半胱天冬酶3的表達(dá)，而對抗凋亡介質(zhì)Bcl-2的表達(dá)則沒有影響[27-28]。同時，無論是早期(心肌缺血后立即)還是晚期(冠狀動脈閉塞24 h后)給予IL-1受體拮抗劑阿那白滯素，都能夠抑制半胱天冬酶-1以及半胱天冬酶-9的表達(dá)，減弱細(xì)胞凋亡[29]。

1.3 對心臟成纖維細(xì)胞的影響

1.3.1 抑制心臟成纖維細(xì)胞的增殖 較多的證據(jù)表明，對體外培養(yǎng)的乳鼠心臟成纖維細(xì)胞的研究顯示，IL-1能夠抑制心臟成纖維細(xì)胞的增殖。Palmer等[32]研究顯示，IL-1不僅能夠抑制心臟成纖維細(xì)胞自身的基本增殖，還能夠抑制生長因子等誘導(dǎo)的心臟成纖維細(xì)胞的增殖作用。Koudssi等[33]研究顯示，IL-1β能夠抑制自身及細(xì)胞分裂原刺激的心臟成纖維細(xì)胞增殖，具有劑量依賴性與時間依賴性。肖華等[34]研究顯示，IL-1β能夠減少心臟成纖維細(xì)胞分裂而降低膠原的合成。

1.3.2 增加心臟成纖維細(xì)胞的遷移 IL-1不僅能抑制心臟成纖維細(xì)胞的增殖，還可以增加心臟成纖維細(xì)胞的遷移。Brown等[35]對成年大鼠心臟成纖維細(xì)胞的研究顯示，與對照組相比，IL-1能夠明顯增加心臟成纖維細(xì)胞的遷移能力，是對照組的28倍。Mitchell等[36]對乳鼠心臟成纖維細(xì)胞的研究也得出了類似的結(jié)論，結(jié)果表明，IL-1明顯增加心臟成纖維細(xì)胞的遷移，并且呈現(xiàn)濃度依賴性。Mughal等[37]對人心臟成纖維細(xì)胞的研究也表明，IL-1能夠增加心臟成纖維細(xì)胞的遷移。

1.3.3 抑制心臟成纖維細(xì)胞的分化 Szardien等[38]對乳鼠心臟成纖維細(xì)胞的研究顯示，IL-1能夠明顯降低α-平滑肌肌動蛋白(α-SMA)的表達(dá)，抑制心臟成纖維細(xì)胞向心臟肌成纖維細(xì)胞的分化。van Nieuwenhoven等[39]研究顯示，即使很小劑量(0.1 ng/mL)的IL-1α也能拮抗轉(zhuǎn)化生長因子β1(TGF-β1)促進(jìn)心臟成纖維細(xì)胞向心臟肌成纖維細(xì)胞的分化，IL-1α能夠明顯減少TGF-β1誘導(dǎo)的人心臟成纖維細(xì)胞α-SMA mRNA及其蛋白的表達(dá)。

1.4 促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)的重塑 Siwik等[40]的研究顯示，較長時間(24 h)的IL-1β刺激能夠以非一氧化氮依賴的方式減少膠原蛋白的合成。肖華等[34]應(yīng)用3H-胸腺嘧啶核苷(3H -thymidine，3H-TdR)摻入法及3H-脯氨酸(3H-proline，3H-Pro)摻入法觀察IL-1β對Spagnue-Dawley乳鼠心臟成纖維細(xì)胞DNA及膠原合成的影響，結(jié)果顯示IL-1β作用于細(xì)胞24 h后，能夠降低膠原蛋白的合成，并且促進(jìn)其分解。相反，IL-1α短時間(6 h)的刺激對膠原蛋白等細(xì)胞外基質(zhì)中結(jié)構(gòu)性蛋白的表達(dá)并沒有影響[41]。

IL-1能夠調(diào)節(jié)多種基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)的表達(dá)。Turner等[41]研究顯示，IL-1α(10 ng/mL，6 h)能夠明顯增加(90～200倍)人心臟成纖維細(xì)胞MMP-3(150倍)、MMP-9(200倍)、MMP-10(90倍) mRNA的水平，MMP-1則增加8倍。然而，IL-1α對基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑(TIMP)表達(dá)的增加卻是有限的，TIMP-1的升高則不足2倍，改變了梗死區(qū)及遠(yuǎn)端MMP與TIMP的比值。另有研究表明，IL-1還能夠增加MMP-8、MMP-2 mRNA的合成[37，42-43]。 Tuener等[41]研究還顯示，IL-1α能夠減少ADAMTS1(能夠抑制血管生成的一種蛋白酶)的表達(dá)，同時上調(diào)VEGF mRNA的表達(dá)，表明IL-1α可能具有促進(jìn)血管新生的作用。

1.5 促進(jìn)左室肥大 Nishikawa等[44]研究顯示，心肌過表達(dá)IL-1α的轉(zhuǎn)基因大鼠心臟呈現(xiàn)向心性肥大，與相對應(yīng)的野生型大鼠相比，轉(zhuǎn)基因大鼠舒張末期左室后壁厚度明顯增加，而左室舒張末期內(nèi)經(jīng)及左室收縮末期內(nèi)徑則有減少的趨勢。Isoda等[20]研究顯示，與對應(yīng)的野生型大鼠比較，過表達(dá)IL-1α的轉(zhuǎn)基因大鼠其下代心室間隔厚度及左室后壁厚度明顯增加，而左室舒張末期內(nèi)徑及左室收縮末期內(nèi)徑明顯降低。當(dāng)阻斷IL-1信號通路則能減輕左室的擴(kuò)大。Bujak等[45]對IL-1受體Ⅰ(IL-1RⅠ)敲除大鼠的研究顯示，與野生型大鼠比較，IL-1RⅠ-/-大鼠左室舒張末期內(nèi)徑及容積均明顯降低。給予IL-1受體拮抗劑阿那白滯素[31]或IL-1阻斷劑利洛納塞[30]后都能減輕左室的擴(kuò)大，大鼠左室舒張末期內(nèi)徑及收縮末期內(nèi)徑均明顯減小。并且IL-1受體拮抗劑阿那白滯素療程越長，其作用越明顯(治療2周與1周比較)[31]。當(dāng)減弱對IL-1信號通路的抑制后，則左室明顯擴(kuò)大。Abbate等[26]研究顯示，IL-1受體拮抗劑敲除大鼠較對應(yīng)的野生型大鼠，其左室舒張末期內(nèi)徑增加了30%。

2 減弱心臟功能

2.1 降低心臟的收縮功能 無論是對完整的心臟還是心肌細(xì)胞，IL-1都能降低其收縮功能。Stein等[46]研究顯示，IL-1β長時間(18 h)作用于豬的心室肌細(xì)胞，其收縮力降低，而短時間(30 min)則沒有影響。Kumar等[47]研究則顯示，IL-1β能夠降低心肌細(xì)胞縮短的最大程度與最快速度，并且呈現(xiàn)劑量依賴性。Isoda等[20]的研究顯示，與對應(yīng)的野生型大鼠比較，過表達(dá)IL-1α的轉(zhuǎn)基因大鼠心臟左室短軸縮短率降低。當(dāng)阻斷IL-1信號通路則能改善心臟的收縮功能，減弱對其的抑制后則收縮功能進(jìn)一步惡化。IL-1R1-/-大鼠較野生型大鼠，射血分?jǐn)?shù)(EF)下降減小約50%，而IL-1Ra-/-大鼠EF下降則增加約70%[26]。當(dāng)給予IL-1受體拮抗劑阿那白滯素后左室短軸縮短率明顯提高[31]，而給予阻斷劑利洛納塞后心臟Tei指數(shù)則降低[30]。臨床研究也顯示，當(dāng)給予 IL-1受體拮抗劑阿那白滯素則能夠提高心臟的收縮功能[48]。

2.2 抑制心肌的舒張 Radin等[49]研究顯示，IL-1β作用于體外培養(yǎng)的Sprague Dawley成熟雄性大鼠心肌細(xì)胞30 min后，其松弛性明顯降低，心肌恢復(fù)長度的最快速率明顯降低，心肌恢復(fù)至原舒張狀態(tài)90%的時間明顯延長，提示IL-1β抑制了心肌的舒張功能。當(dāng)給予 IL-1受體拮抗劑阿那白滯素則能夠改善心臟的舒張功能[50]。

3 對運動耐量的影響

Van Tassell等[51]對7例有癥狀收縮性心力衰竭病人C反應(yīng)蛋白[(CRP)>2 mg/L]初步研究顯示，在常規(guī)治療(利尿劑/βRB/ACEI/ARB/醛固酮受體拮抗劑等)基礎(chǔ)上加用IL-1受體拮抗劑阿那白滯素(100 mg，12次/日)皮下注射2周，心衰病人的平均峰值攝氧量(VO2PEAK)從12.3 mL/(kg·min)提高到了15.1 ml/(kg·min)，平均二氧化碳通氣當(dāng)量斜率(VE/VCO2slope)從281.1降低到了24.9(P<0.05)，改善了心衰病人的運動耐量。對12例舒張性心力衰竭病人(CRP>2 mg/L)的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的交叉試驗研究結(jié)果也表明，IL-1受體拮抗劑阿那白滯素可以改善舒張性心力衰竭病人VO2PEAK，提高約1.2 ml/(kg·min)(P<0.05)，提高了舒張性心衰病人的有氧運動耐量[52]。

4 結(jié) 語

IL-1可以通過多種機(jī)制促進(jìn)心力衰竭的發(fā)生與發(fā)展，臨床研究也證實[51-52]，阻斷IL-1信號通路可以改善心衰病人的運動耐量。然而，目前的臨床研究都樣本量小，并且阻斷IL-1信號通路能否改善心衰病人的遠(yuǎn)期預(yù)后、降低發(fā)病率及死亡率、減少心血管事件等尚不可知，需要開展更多大樣本、多中心的臨床研究。

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(本文編輯王雅潔)

天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院(天津 300193)

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R541.6 R256.2

A

10.3969/j.issn.1672-1349.2017.03.018

1672-1349(2017)03-0323-04

2016-03-21)

引用信息：王鵬軍，楊錫燕.白細(xì)胞介素-1在心力衰竭發(fā)生發(fā)展中的作用概述[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2017，15(3)：323-326.