葉曉燕黃敏菊柯軍張?jiān)?/p>

1 廣東省醫(yī)療器械質(zhì)量監(jiān)督檢驗(yàn)所 （廣東 廣州 510663）

2 廣州市生物醫(yī)用血液凈化材料研究與開發(fā)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 （廣東 廣州 510663）

YY 0598-2015《血液透析及相關(guān)治療用濃縮物》標(biāo)準(zhǔn)解讀

葉曉燕1,2黃敏菊1柯軍1張?jiān)?

1 廣東省醫(yī)療器械質(zhì)量監(jiān)督檢驗(yàn)所 （廣東 廣州 510663）

2 廣州市生物醫(yī)用血液凈化材料研究與開發(fā)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 （廣東 廣州 510663）

YY 0598-2015《血液透析及相關(guān)治療用濃縮物》于2017年01月01日開始實(shí)施。本文將YY 0598-2015與YY 0598-2006進(jìn)行對(duì)比，并對(duì)部分重要條款進(jìn)行解讀，幫助相關(guān)企業(yè)理解運(yùn)用該標(biāo)準(zhǔn)。

血液透析濃縮物 溶質(zhì)濃度 微生物限度 裝量 微粒污染

血液透析濃縮物是指血液透析、血液透析濾過等相關(guān)治療用濃縮液或干粉。濃縮液是指一種含有高濃度電解質(zhì)的液體，可含葡萄糖。使用時(shí)按規(guī)定比例用透析用水稀釋成透析液后使用，其溶質(zhì)成分取決于臨床需要。干粉是由一種或者多種固態(tài)化學(xué)物質(zhì)按一定比例組成。使用時(shí)需用透析用水溶解成濃縮液。其溶質(zhì)成分及離子濃度取決于臨床需要，是血液透析治療的重要組成部分，在透析中的作用是帶走血液中的代謝廢物，調(diào)節(jié)血漿電解質(zhì)和酸堿平衡。血液透析及相關(guān)治療用濃縮物屬于醫(yī)療器械分類目錄6845體外循環(huán)及血液處理設(shè)備，管理類別為Ⅲ類。

1.標(biāo)準(zhǔn)簡(jiǎn)介

YY0598-2006《血液透析及相關(guān)治療用濃縮物》的發(fā)布已有10年，國際標(biāo)準(zhǔn)ISO 13958:2009《Concentrates for haemodialysis and related therapies》也已經(jīng)正式出版，根據(jù)國家標(biāo)準(zhǔn)管理辦法的規(guī)定，全國醫(yī)用體外循環(huán)設(shè)備標(biāo)準(zhǔn)化技術(shù)委員會(huì)的標(biāo)準(zhǔn)起草小組在以上兩份標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上、結(jié)合血液透析及相關(guān)治療用濃縮物的現(xiàn)狀與發(fā)展趨勢(shì)重新修訂了YY 0598-2015《血液透析及相關(guān)治療用濃縮物》標(biāo)準(zhǔn)，YY 0598-2015修改采用ISO 13958:2009《Concentrates for haemodialysis and related therapies》，新標(biāo)準(zhǔn)將于2017年01月01日實(shí)施。

YY 0598-2015《血液透析及相關(guān)治療用濃縮物》規(guī)定了濃縮物的化學(xué)成分組成及其純度，微生物污染，濃縮物的處理、度量和標(biāo)識(shí)，容器的要求和濃縮物質(zhì)量檢驗(yàn)所需要得各項(xiàng)測(cè)試，不適用治療中濃縮物與透析用水配制成最終使用濃度的混合過程及透析液的再生系統(tǒng)。YY 0598-2015《血液透析及相關(guān)治療用濃縮物》引用了《中華人民共和國藥典》（2010年版二部），而《中華人民共和國藥典》（2015年版二部）是現(xiàn)行有效版本，由于該標(biāo)準(zhǔn)在原輔料、試驗(yàn)方法等較多內(nèi)容中都涉及到了對(duì)中國藥典的引用和參考，全國醫(yī)用體外循環(huán)設(shè)備標(biāo)準(zhǔn)化技術(shù)委員會(huì)邀請(qǐng)有關(guān)專家和企業(yè)召開研討會(huì)，YY 0598-2015修標(biāo)單即將發(fā)布。

2.標(biāo)準(zhǔn)解讀

2.1 標(biāo)準(zhǔn)適用范圍

YY 0598-2015《血液透析及相關(guān)治療用濃縮物》適用于血液透析或血液透析濾過用透析液的濃縮物，規(guī)定了濃縮物的化學(xué)成分組成及其純度，微生物污染，濃縮物的處理、度量和標(biāo)識(shí)，容器的要求和濃縮物質(zhì)量檢驗(yàn)所需的各項(xiàng)測(cè)試，不適用于治療中濃縮物與透析用水配制成最終使用濃度的混合過程及透析液的再生系統(tǒng)。YY 0598-2015不包括臨床操作的技術(shù)要求，血液透析專業(yè)人員應(yīng)選定適用的透析技術(shù)，并且應(yīng)知道使用透析液進(jìn)行每一種治療的安全要求和風(fēng)險(xiǎn)。第4章增加對(duì)生產(chǎn)用水的要求；第5章刪除對(duì)酸性濃縮物微生物限度的要求以及pH、生產(chǎn)用水的要求；增加資料性附錄D，對(duì)批量輸送系統(tǒng)、濃縮液生成器、生產(chǎn)設(shè)備、透析室內(nèi)的濃縮液混合系統(tǒng)作出要求，以及對(duì)濃縮液生成器、濃縮物混合器系統(tǒng)的標(biāo)識(shí)作出說明。

2.2 部分標(biāo)準(zhǔn)條款的解讀及企業(yè)使用標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)該注意的問題

2.2.1 溶質(zhì)濃度

YY 0598-2015的要求：在保質(zhì)期限內(nèi)，鈉離子的濃度應(yīng)為標(biāo)示量的97.5%～102.5%，其他溶質(zhì)的濃度應(yīng)為標(biāo)示量的95.0%～105.0%，與ISO 13958:2009一致。YY 0598-2006的要求：在保存期限內(nèi)，鈉離子應(yīng)為標(biāo)示量的97.5%～102.5%，醋酸（或醋酸根）應(yīng)為標(biāo)示量的90%～110%，其他溶質(zhì)應(yīng)為標(biāo)示量的95%～105%。由此可見，其他溶質(zhì)的濃度范圍有效數(shù)字增加一位，醋酸（或醋酸根）的要求由90%～110%提高為95.0%～105.0%。產(chǎn)品檢測(cè)方法對(duì)比見表1。

由表中可見，在YY0598-2015中，除碳酸氫根外所有離子濃度檢測(cè)的仲裁法均為離子色譜法。離子色譜法系采用高壓輸液泵系統(tǒng)將規(guī)定的洗脫液泵入裝有填充劑的色譜柱對(duì)可解離物質(zhì)進(jìn)行分離測(cè)定的色譜方法。注入的供試品由洗脫液帶入色譜柱內(nèi)進(jìn)行分離后，進(jìn)入檢測(cè)器，由積分儀或數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)記錄并處理色譜信號(hào)。它的分離機(jī)理主要為離子交換，即基于離子色譜交換固定相上的離子與流動(dòng)相中具有相同電荷的溶質(zhì)離子之間進(jìn)行的可逆交換。

離子濃度不合格是透析液檢測(cè)中最常遇到的問題。通常出現(xiàn)的離子濃度不合格由如下因素導(dǎo)致：第一，產(chǎn)品標(biāo)簽離子濃度、配比標(biāo)示有誤；第二，生產(chǎn)過程中各成分計(jì)算錯(cuò)誤，導(dǎo)致配方出現(xiàn)問題；第三，生產(chǎn)過程中攪拌不均勻，導(dǎo)致同一批次產(chǎn)品溶質(zhì)濃度分布不均勻；第四，企業(yè)對(duì)標(biāo)準(zhǔn)理解不透徹，生產(chǎn)自檢中檢測(cè)方法不當(dāng)，對(duì)產(chǎn)品生產(chǎn)進(jìn)行了錯(cuò)誤的引導(dǎo)。

2.2.2 微生物限度

YY 0598-2006中要求：血液透析用濃縮液（或干粉按使用比例配成濃縮液后）的細(xì)菌總數(shù)應(yīng)不大于100 CFU/mL，真菌總數(shù)應(yīng)不大于10 CFU/mL，大腸桿菌應(yīng)不得檢出。YY 0598-2015中要求：含碳酸氫鹽的濃縮液（或干粉按使用比例配制成濃縮液后）的細(xì)菌總數(shù)應(yīng)不大于100CFU/mL，真菌總數(shù)應(yīng)不大于10 CFU/mL，大腸桿菌應(yīng)不得檢出。注：沒有任何文獻(xiàn)報(bào)道酸性濃縮物支持細(xì)菌生長，該項(xiàng)不適用。由此可見，YY 0598-2015只對(duì)含碳酸氫鹽的濃縮液作出要求，刪除對(duì)酸性濃縮物微生物限度檢查的要求，與ISO 13958:2009一致。

由于YY 0598-2015修訂時(shí)間為2010年，當(dāng)時(shí)中國藥典的現(xiàn)行有效版本為2010年版，現(xiàn)中國藥典的有效版本為2015年版，兩版本中微生物的檢測(cè)方法有較大差異，詳見表2。

表1. 溶質(zhì)濃度檢測(cè)方法對(duì)比

表2. 微生物的檢測(cè)方法比較

2.2.3 裝量

YY 0598-2015中要求：濃縮液的裝量應(yīng)不小于標(biāo)示裝量。干粉應(yīng)為標(biāo)示裝量的98.0%～102.0%。干粉的裝量要求高于YY 0598-2006要求的97.5%～102.5%。干粉在臨床使用以及檢測(cè)中需要先配制成產(chǎn)品標(biāo)示體積的濃縮液，因此干粉裝量還會(huì)影響到實(shí)際使用時(shí)透析濃縮液的離子濃度（裝量偏低則離子濃度偏低，裝量偏高則離子濃度偏高），從而影響到按配制比例配制成透析液后的離子濃度。生產(chǎn)商應(yīng)盡量將裝量控制到更靠近標(biāo)示裝量的100%，以免檢測(cè)以及臨床使用中出現(xiàn)離子濃度的較大偏差。

2.2.4 微粒污染

YY 0598-2015中要求：濃縮物稀釋為透析液后的不溶性微粒狀況：≥10μm的微粒應(yīng)不大于25個(gè)/mL，≥25μm的微粒應(yīng)不大于3個(gè)/mL。注：濃縮液應(yīng)當(dāng)經(jīng)過1μm（或更精細(xì)的）的過濾器過濾。過濾器應(yīng)使用無纖維釋放且不含已知的對(duì)人體有損傷的材料的膜。相對(duì)于YY 0598-2006，更改濾膜的要求，與ISO 13958:2009一致，增加具體要求“濃縮物稀釋為透析液后的不溶性微粒狀況：≥10μm的微粒應(yīng)不大于25個(gè)/mL，≥25μm的微粒應(yīng)不大于3個(gè)/mL”，該要求參考了中國藥典中注射劑的要求。

新舊標(biāo)準(zhǔn)的試驗(yàn)方法基本一致，取供試液按藥典中“注射液中不溶性微粒檢查法（光阻法）”進(jìn)行，扣除注射用水的本底微粒數(shù)，計(jì)算透析液?jiǎn)挝惑w積內(nèi)微粒的含量。注意：如為碳酸氫鹽透析液，應(yīng)分別測(cè)定A、B液的微粒含量，合并計(jì)算透析液的微粒含量。每個(gè)供試品第一次數(shù)據(jù)不計(jì)，取后續(xù)測(cè)定結(jié)果的平均值計(jì)算。

3.總結(jié)

YY 0598-2015《血液透析及相關(guān)治療用濃縮物》標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范了血液透析及相關(guān)治療用濃縮物的要求，該標(biāo)準(zhǔn)的出臺(tái)有助于保證其使用安全性，有利于規(guī)范臨床治療技術(shù)及提高臨床治療質(zhì)量。標(biāo)準(zhǔn)在制修訂過程這充分考慮到檢測(cè)中心的檢測(cè)能力水平和行業(yè)的發(fā)展水平、技術(shù)水平，并且標(biāo)準(zhǔn)經(jīng)過廣泛的驗(yàn)證（包括檢測(cè)中心和企業(yè)進(jìn)行驗(yàn)證），檢測(cè)中心只要有相關(guān)設(shè)備并理解標(biāo)準(zhǔn)就有能力進(jìn)行檢測(cè)。

[1] 國家食品藥品監(jiān)督管理總局. 中華人民共和國醫(yī)藥行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)《血液透析及相關(guān)治療用濃縮物》YY 0598-2015[S]. 中國標(biāo)準(zhǔn)出版社, 2015.

[2] 國家食品藥品監(jiān)督管理總局. 中華人民共和國醫(yī)藥行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)《血液透析及相關(guān)治療用濃縮物》YY 0598-2006[S]. 中國標(biāo)準(zhǔn)出版社, 2006.

Interpretation of the Standard YY 0598-2015 Concentrates for Haemodialysis and Related Therapies

YE Xiao-yan1,2HUANG Min-ju1KE Jun1ZHANG Yun1
1 Medical Instruments Quality Surveillance and Inspection Center of Guangdong Province (Guangdong Guangzhou 510663)
2 Guangzhou Biomedical Blood Purifcation Materials Research and Development Key Laboratory (Guangdong Guangzhou 510663)

YY0598-2015“Concentrates for haemodialysis and related therapies”, has been implemented from January 1st, 2017 .By comparison with YY0598-2006 , partial important terms in YY0598-2015 is interpreted in the article. The interpretation is helpful for the related manufactures to understand and handle the standard YY0598-2015.

haemodialysis concentrate, solute concentrations, microbial limit, fll quality, particle pollution

1006-6586(2017)11-0066-03

R197.39

A

2017-04-18