何鵬義 木胡牙提·烏拉斯?jié)h 趙燕 王珊珊 楊玉春 劉志強(qiáng) 張雷 巧麗盼 擺玲 潘光巍

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·臨床研究·

比伐盧定或肝素聯(lián)合替羅非班在ST段抬高心肌梗死患者直接經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療圍術(shù)期對(duì)血栓、出血及P-選擇素的影響

何鵬義 木胡牙提·烏拉斯?jié)h 趙燕 王珊珊 楊玉春 劉志強(qiáng) 張雷 巧麗盼 擺玲 潘光巍

目的 研究急性ST段抬高心肌梗死(STEMI)行直接經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(PCI)患者圍術(shù)期使用比伐盧定或肝素聯(lián)合替羅非班對(duì)患者血栓、出血發(fā)生情況及P-選擇素水平的影響。方法 納入STEMI患者260例，按隨機(jī)法分為比伐盧定組(129例)和肝素+替羅非班組(131例)，分別在PCI術(shù)前(用藥之前)、術(shù)中(用藥20 min左右)、術(shù)后(手術(shù)結(jié)束后3 h)采取靜脈血，檢測(cè)血清P-選擇素水平。觀察30 d內(nèi)出血、血小板減少癥和支架內(nèi)血栓形成事件的預(yù)后評(píng)估。結(jié)果 肝素+替羅非班組患者用藥后P-選擇素水平先逐漸升高，隨時(shí)間延長(zhǎng)逐漸下降，因而P-選擇素水平術(shù)中、術(shù)后顯著大于術(shù)前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。比伐盧定組患者用藥后，P-選擇素水平明顯下降，用藥后維持在較低水平，停藥后回升，因而P-選擇素水平術(shù)中、術(shù)后均顯著低于術(shù)前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)；而術(shù)中與術(shù)后相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組患者術(shù)前P-選擇素水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.863)，比伐盧定組P-選擇素水平術(shù)中-術(shù)前的差值[(-2.1279±4.81552)pg/ml比(2.5238±6.96788)pg/ml，P<0.001]、術(shù)后-術(shù)前的差值[(-1.1692±4.43138)pg/ml比(0.9748±6.20749)pg/ml，P=0.006]均顯著低于肝素+替羅非班組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。隨訪30 d，比伐盧定組患者美國(guó)出血學(xué)術(shù)研究會(huì)出血標(biāo)準(zhǔn)(BRAC)2～5型發(fā)生率(0.8%比5.3%，P=0.029)顯著低于肝素+替羅非班組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組患者BRAC3～5型出血、獲得性血小板減少癥、24 h急性血栓和30 d亞急性血栓發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。結(jié)論 比伐盧定可以在短期內(nèi)降低STEMI患者直接PCI圍術(shù)期P-選擇素水平，而肝素則升高圍術(shù)期P-選擇素水平；比伐盧定可以降低BRAC2～5型出血發(fā)生率。

比伐盧定； 肝素； P-選擇素； ST段抬高心肌梗死； 經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療

在發(fā)生急性ST段抬高心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI)時(shí)，患者血小板功能出現(xiàn)異常改變，會(huì)在一定程度上增加血小板活性，對(duì)病情進(jìn)展造成嚴(yán)重影響。如何挽救瀕死心肌，防止梗死范圍擴(kuò)大，縮小心肌缺血范圍，及時(shí)處理各種并發(fā)癥，成為醫(yī)學(xué)研究的熱點(diǎn)。發(fā)生STEMI時(shí)應(yīng)盡快進(jìn)行心肌血運(yùn)重建，保證持續(xù)、有效的心肌再灌注治療是縮小梗死面積，改善患者左心室功能，減少心力衰竭、室性心律失常尤其是惡性室性心動(dòng)過速甚至心室顫動(dòng)發(fā)生，改善患者遠(yuǎn)期預(yù)后的有效方法。

發(fā)生STEMI首選直接經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)。STEMI患者行直接PCI術(shù)中及術(shù)后需給予強(qiáng)化抗栓治療預(yù)防支架內(nèi)急性血栓、亞急性血栓、再發(fā)心肌梗死及慢血流/無復(fù)流的發(fā)生[1]。通常在急診PCI術(shù)中使用肝素(加用或不加用血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制藥)或直接凝血酶抑制藥比伐盧定進(jìn)行抗凝治療。比伐盧定作為直接凝血酶抑制藥，其抗凝血作用特點(diǎn)是對(duì)凝血酶進(jìn)行可逆的、特異的、直接的抑制，在西方國(guó)家已被廣泛應(yīng)用于冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病PCI圍術(shù)期的抗凝治療。由于比伐盧定與血栓型凝血酶或游離型凝血酶的結(jié)合不受血小板釋放物質(zhì)影響，與普通肝素相比，在治療過程中無需密切監(jiān)測(cè)凝血功能，有良好的臨床安全性，嚴(yán)重出血事件顯著減少，其抗凝效果可預(yù)測(cè)性也較肝素強(qiáng)[2]。

P-選擇素與STEMI可能具有相關(guān)性。為了解不同的抗凝藥物對(duì)血清P-選擇素是否有影響，可能有什么樣的影響，本文評(píng)價(jià)比伐盧定、肝素聯(lián)合替羅非班對(duì)急性STEMI行直接PCI患者血清P-選擇素水平的影響，并探討比伐盧定和肝素對(duì)血小板的影響，對(duì)比兩者在術(shù)后30 d內(nèi)的出血和血栓風(fēng)險(xiǎn)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

納入2013年10月至2015年5月于新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院綜合心臟內(nèi)科入院的急性STEMI擬行直接PCI的患者260例，按照1∶1比例采用信封隨機(jī)法將患者隨機(jī)分為比伐盧定組(129例)和肝素+替羅非班組(131例)。

入選標(biāo)準(zhǔn):根據(jù)2012年《歐洲心臟病學(xué)會(huì)(ESC)STEMI管理指南》[2]，《2013年美國(guó)心臟病學(xué)基金會(huì)/美國(guó)心臟病協(xié)會(huì)STEMI患者管理指南》[3]，《2014年ESC/歐洲心胸外科學(xué)會(huì)心肌血運(yùn)重建術(shù)指南》[4]的標(biāo)準(zhǔn)納入研究對(duì)象。

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)STEMI的典型癥狀為胸骨后或心前區(qū)劇烈的壓榨性疼痛(通常超過10～20 min)，可向左上臂、下頜、頸部、背或者肩部放射，常伴有惡心、嘔吐、大汗和呼吸困難等，含硝酸甘油不能完全緩解。(2)心電圖中出現(xiàn)ST段呈單向曲線弓背向上抬高超過0.1 mm，伴或者不伴病理性Q波、R波壓低(正后壁心肌梗死時(shí)，ST段變化可以不明顯)。如果早期出現(xiàn)異常高大且雙支不對(duì)稱的T波，應(yīng)考慮急性心肌梗死超急性期改變，首次心電圖不能明確診斷時(shí)，需要加做右胸V3R～V5R、左胸V7～V9導(dǎo)聯(lián)，10～30 min后復(fù)查，與既往心電圖進(jìn)行比較，或新出現(xiàn)的左束支傳導(dǎo)阻滯。(3)肌鈣蛋白通常在STEMI癥狀發(fā)生后2～4 h開始升高，10～24 h達(dá)到峰值，并可持續(xù)升高7～14 d。作為判斷心肌壞死的臨床特異性較高的血清標(biāo)志物，肌酸激酶同工酶(CK-MB)的檢測(cè)值應(yīng)超過正常范圍并有動(dòng)態(tài)變化。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)存在活動(dòng)性感染者或活動(dòng)性出血者；(2)之前進(jìn)行過溶栓治療，應(yīng)用低分子肝素、血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制藥者；(3)既往重大手術(shù)/外傷史、腦血管疾病、血小板減少癥和凝血疾病者；(4)急性心肌梗死合并機(jī)械并發(fā)癥者；(5)有心源性休克、腎功能不全或左主干狹窄者；(6)有冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)和PCI術(shù)史者。

1.2 研究方法

比伐盧定組：首劑量靜脈推注比伐盧定0.75 mg/kg，繼以1.75 mg/(kg·h)持續(xù)靜脈滴注至PCI術(shù)完畢，其中8例患者因球囊擴(kuò)張后慢血流，給予替羅非班經(jīng)導(dǎo)管內(nèi)注射；所有比伐盧定組患者術(shù)后均按照1.75 mg/(kg·h)靜脈持續(xù)滴注，持續(xù)時(shí)間約為190 min。肝素+替羅非班組：患者靶血管穿刺成功后，常規(guī)給予肝素4000 U經(jīng)動(dòng)脈穿刺鞘內(nèi)彈丸式注射，造影結(jié)束后需要置入支架者再根據(jù)體重追加肝素(100 U/kg)；替羅非班10 μg/kg靜脈推注，術(shù)后替羅非班以0.15 μg/(kg·min)靜脈滴注維持18～36 h。兩組患者分別在術(shù)前(用藥之前)、術(shù)中(用藥20 min左右)、術(shù)后(手術(shù)結(jié)束后3 h)分別靜脈采取血樣，注入枸櫞酸鈉抗凝試管內(nèi)，以3000 r/min離心5 min，分離出血清于-20℃冰箱保存，以備檢測(cè)血清P-選擇素水平。

所有患者術(shù)前口服氯吡格雷300 mg、阿司匹林300 mg。比伐盧定組因?yàn)闊o復(fù)流/慢血流以及巨大血栓形成緊急應(yīng)用替羅非班，應(yīng)用比例為6.2%。術(shù)后兩組患者口服阿司匹林100 mg、每日1次，氯吡格雷75 mg、每日1次。本研究通過本院臨床研究中心倫理委員會(huì)審核并批準(zhǔn)?；颊咝g(shù)前均簽署知情同意書。

1.3 檢測(cè)指標(biāo)及相關(guān)定義

所有患者收集相關(guān)基線資料，包括年齡、性別、體重，相關(guān)病史，生化檢測(cè)指標(biāo)及Grusade出血評(píng)分(1～96分，分值越高代表越高出血風(fēng)險(xiǎn))，GRACE分值(1～372分，其分值越高發(fā)生心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)越大)。

以酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)測(cè)定法檢測(cè)血清P-選擇素水平，試劑盒為生工公司提供的人類P-選擇素ELISA試劑盒，按照試劑盒說明書進(jìn)行操作，測(cè)定光密度值，繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線，測(cè)定各個(gè)標(biāo)本的P-選擇素水平。主要觀察終點(diǎn)：30 d內(nèi)出血和血栓事件發(fā)生情況。出血定義為符合美國(guó)出血學(xué)術(shù)研究會(huì)出血標(biāo)準(zhǔn)(Bleeding Academic Research Consortium Consensus Report，BRAC)的全部出血[5-6]，即30 d內(nèi)BRAC2～5型及BRAC3～5型出血事件(BRAC2～5型為需臨床干預(yù)的出血事件，BRAC3～5型出血屬于臨床大出血事件)。血栓定義根據(jù)學(xué)術(shù)研究聯(lián)合會(huì)(Academic Research Consortium，ARC)定義的支架內(nèi)血栓[6]，即24 h內(nèi)的急性支架內(nèi)血栓，30 d內(nèi)亞急性支架血栓。確定的支架血栓：冠狀動(dòng)脈造影證實(shí)支架置入部位和支架邊緣(近、遠(yuǎn)端5 mm節(jié)段)存在血栓，同時(shí)冠狀動(dòng)脈造影48 h內(nèi)出現(xiàn)下列表現(xiàn)之一：(1)典型胸痛癥狀持續(xù)20 min以上；(2)急性心肌缺血心電圖改變；(3)心肌標(biāo)志物檢查呈急性心肌梗死的典型動(dòng)態(tài)改變?？赡苄暂^大的支架血栓(至少滿足1條)：(1)術(shù)后30 d內(nèi)發(fā)生不明原因死亡；(2)冠狀動(dòng)脈支架置入術(shù)后任何時(shí)間內(nèi)發(fā)生支架置入血管所支配心肌區(qū)域的心肌梗死。有可能的支架血栓：冠狀動(dòng)脈支架置入術(shù)30 d后任何時(shí)間內(nèi)發(fā)生難以解釋的死亡。本研究將后兩者定義為可能的血栓。獲得性血小板減少癥：指與基線水平相比，血小板計(jì)數(shù)下降幅度大于50%或血小板計(jì)數(shù)小于150×109/L為獲得性血小板減少癥。由專人進(jìn)行審核記錄所有患者的基線資料以及隨訪資料。臨床事件評(píng)審委員會(huì)對(duì)所有出血以及支架內(nèi)血栓事件均獨(dú)立進(jìn)行盲審。

1.4 隨訪

術(shù)后對(duì)260例患者進(jìn)行隨訪30 d，其中肝素+替羅非班組有1例失訪，最終完成了30 d隨訪的患者共有259例，最后進(jìn)入終點(diǎn)分析總計(jì)260例，觀察的主要效應(yīng)指標(biāo)為30 d內(nèi)出血、獲得性血小板減少癥(可疑出血風(fēng)險(xiǎn))和支架內(nèi)血栓形成。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 兩組患者基線資料情況比較(表1)

兩組患者年齡、性別、體重、相關(guān)病史、癥狀發(fā)作至醫(yī)院時(shí)間、N末端B型腦鈉肽前體、左心室舒張末期內(nèi)徑、左心室射血分?jǐn)?shù)、貧血、肌酐清除率、血小板計(jì)數(shù)、凝血酶原時(shí)間、纖維蛋白原等比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。

2.2 兩組患者治療情況比較(表2)

兩組患者中，比伐盧定組共131例，其中藥物保守治療3例，行PCI患者128例(單純球囊擴(kuò)張術(shù)5例，支架置入術(shù)123例)，肝素+替羅非班組共128例，其中藥物保守治療3例，行PCI患者125例(單純球囊擴(kuò)張術(shù)1例，支架置入術(shù)124例)。兩組患者的手術(shù)方式、血管病變及用藥情況比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)；比伐盧定組有8例患者在術(shù)中應(yīng)用替羅非班，但顯著低于肝素+替羅非班組(6.2%比100%，P<0.001)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.3 肝素及比伐盧定對(duì)P-選擇素的影響(表3，圖1～2)

肝素+替羅非班組患者用藥后P-選擇素水平先逐漸升高，隨時(shí)間延長(zhǎng)逐漸下降，因而P-選擇素水平術(shù)中[(12.8812±5.40998)pg/ml比(10.3547±5.11200)pg/ml，P<0.001]、術(shù)后[(11.3322±3.73454)pg/ml比(10.3547±5.11200)pg/ml，P=0.018]均顯著高于術(shù)前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；而術(shù)中與術(shù)后比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.200)。比伐盧定組患者用藥后，P-選擇素水平明顯下降，用藥后維持在較低水平，停藥后回升，因而P-選擇素水平術(shù)中[(8.0852±3.20296)pg/ml比(10.2131±3.50127)pg/ml，P<0.001]、術(shù)后[(9.0439±3.44309)pg/ml比(10.2131±3.50127)pg/ml，P=0.025]均顯著低于術(shù)前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；而術(shù)中與術(shù)后比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.066)。兩組患者術(shù)前P-選擇素水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.863)，比伐盧定組P-選擇素水平術(shù)中-術(shù)前的差值[(-2.1279±4.81552)pg/ml比(2.5238±6.96788)pg/ml，P<0.001]、術(shù)后-術(shù)前的差值[(-1.1692±4.43138)pg/ml比(0.9748±6.20749)pg/ml，P=0.006]均顯著低于肝素+替羅非班組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 兩組患者基線資料情況比較

注：PCI，經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療；NT-proBNP，N末端B型腦鈉肽前體；a，貧血定義為男性血紅蛋白低于13g/dl，女性低于12g/dl；b，本研究患者Crusade分值為2～66分；c，在本研究人群中，GRACE分值在 65～244分

表2 各組接受治療情況及PCI術(shù)基本資料

注：PCI，經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療；ACEI/ARB，血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥/血管緊張素Ⅱ受體阻滯藥；a，兩組分別有3例患者心電圖示ST段抬高心肌梗死，未行冠狀動(dòng)脈造影，僅行藥物保守治療

表3 各個(gè)時(shí)間段P-選擇素濃度測(cè)定

注：a，與同組術(shù)前比較,P<0.05；b，組間比較,P<0.05

圖1 比伐盧定與P-選擇素濃度的關(guān)系 a,術(shù)中比術(shù)前，P=0.005；b,術(shù)后比術(shù)中，P=0.066；c,術(shù)后比術(shù)前，P=0.025

圖2 肝素+替羅非班與P-選擇素濃度的關(guān)系 a,術(shù)中比術(shù)前，P<0.001；b,術(shù)后比術(shù)中，P=0.200；c,術(shù)后比術(shù)前，P=0.018

2.4 兩組患者30 d終點(diǎn)事件發(fā)生情況(表4)

共有259例(99.6%)患者完成30 d隨訪，1例(肝素+替羅非班組)患者失訪。比伐盧定組患者、BRAC2～5型發(fā)生率顯著低于肝素+替羅非班組(0.8%比5.3%，P=0.029)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組患者BRAC3～5型出血、獲得性血小板減少癥、24 h急性血栓和30 d亞急性血栓比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。

3 討論

P-選擇素源于血小板和血管內(nèi)皮細(xì)胞，是一種細(xì)胞表面糖蛋白,存在于血漿中[7]。只有活化的血小板和受損的內(nèi)皮細(xì)胞表面才有P-選擇素存在。正常情況下P-選擇素在血清中不表達(dá)或低水平表達(dá)。病理學(xué)研究顯示，有大量炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)于粥樣硬化斑塊區(qū)的脂質(zhì)核心及破裂斑塊的“肩區(qū)”，提示炎癥反應(yīng)參與了冠心病的發(fā)生發(fā)展過程[6,8]。在STEMI過程中炎性物質(zhì)如白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞、血小板之間以及血管內(nèi)皮基質(zhì)之間相互黏附、相互作用，導(dǎo)致炎癥反應(yīng)發(fā)生。P-選擇素介導(dǎo)白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞及血小板的黏附，參與早期炎癥反應(yīng)[9-11]。 而且血清P-選擇素水平可以反映血小板活性和內(nèi)皮細(xì)胞受損程度[3,12]。不穩(wěn)定、嚴(yán)重的冠狀動(dòng)脈病變甚至STEMI才能引起血清中P-選擇素濃度的明顯升高[13]。所以監(jiān)測(cè)STEMI患者周圍循環(huán)血清中P-選擇素濃度的變化可間接反映STEMI患者冠狀動(dòng)脈內(nèi)血小板活性、凝血系統(tǒng)激活的嚴(yán)重程度及心肌缺血的嚴(yán)重程度，也可以間接反映抗凝藥物對(duì)血小板活性的影響[14]。總之，P-擇素能反映冠狀動(dòng)脈粥樣硬化程度、高凝狀態(tài)、血小板活性。

表4 兩組患者30 d終點(diǎn)事件發(fā)生情況比較[例(%)]

注：BRAC,美國(guó)出血學(xué)術(shù)研究會(huì)出血標(biāo)準(zhǔn)

本研究中給予比伐盧定后，P-選擇素水平下降，停藥后逐漸回升，證明比伐盧定可在短時(shí)間內(nèi)抑制血小板活性，與既往研究比伐盧定抑制血小板活性相一致[15-16]。比伐盧定是通過抑制凝血酶而發(fā)揮抗血小板作用的，凝血酶又是強(qiáng)有力的血小板誘導(dǎo)劑，不與血漿蛋白結(jié)合，這種結(jié)合不需要輔助因子，因而相比于肝素，其抗凝效果可預(yù)測(cè)性強(qiáng)，在治療過程無需密切監(jiān)測(cè)凝血功能[17-18]。但肝素+替羅非班組在用藥后P-選擇素升高，停藥后逐漸下降，提示短時(shí)間內(nèi)肝素可激活血小板活性，這與既往研究結(jié)果相一致[19-20]。肝素不具有抗血小板聚集的作用，甚至在用藥早期有激活血小板活性及誘導(dǎo)血小板聚集的潛在風(fēng)險(xiǎn)[21]。所以對(duì)于急診PCI患者來說，在不增加缺血事件風(fēng)險(xiǎn)的情況下，出血事件減少意味著改善預(yù)后、降低死亡率。特別是對(duì)于出血風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)高的患者選擇比伐盧定可能具有更大的優(yōu)勢(shì)，如果發(fā)生出血，停藥后凝血功能恢復(fù)得更快、更安全。另外本研究中應(yīng)用了替羅非班。有研究表明替羅非班對(duì)血小板聚集有抑制作用，但替羅非班對(duì)血小板表面P-選擇素表達(dá)a 顆粒無明顯抑制[22-23]。有研究表明，替羅非班濃度在156.25 μmol/L (IC 50)以上時(shí)可抑制凝血酶誘導(dǎo)的P-選擇素和炎癥因子[24]。因此，充足劑量的替羅非班在體外有抑制血小板活性和炎癥反應(yīng)的雙重效應(yīng)。本研究使用的替羅非班劑量較小，可以忽略替羅非班對(duì)P-選擇素的作用。

本研究還發(fā)現(xiàn)，比伐盧定組盡管短期內(nèi)降低P-選擇素水平卻并沒有減少支架內(nèi)急性、亞急性血栓的發(fā)生率；肝素+替羅非班組并沒有因?yàn)槎唐趦?nèi)P-選擇素水平增加而較比伐盧定組增加急性、亞急性血栓發(fā)生率。術(shù)后隨訪30 d顯示，比伐盧定可降低出血事件發(fā)生率。但兩組患者BRAC3～5型出血發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，考慮可能與本研究樣本量少有關(guān)。本研究中，比伐盧定組急性支架內(nèi)血栓的低發(fā)生率與BRIGHT研究[18]結(jié)果是一致的。由于未在PCI術(shù)后將比伐盧定組隨機(jī)分為接受或不接受比伐盧定持續(xù)滴注，所以尚不能確定急性支架血栓的低發(fā)生率是否得益于比伐盧定后190 min持續(xù)滴注。HORIZONS-AMI研究[25-26]顯示，比伐盧定在PCI術(shù)后立刻停藥，由于比伐盧定半衰期短(25 min)，停藥后血藥濃度迅速下降，而完成急診PCI的時(shí)間通常不超過1 h，因此若術(shù)后立即停用比伐盧定，此時(shí)P2Y12抑制藥尚未充分起效，存在長(zhǎng)達(dá)2～4 h缺乏有效抗栓藥物濃度的“空白期”(可能僅有阿司匹林起作用)，而這正是急診PCI后急性支架內(nèi)血栓形成的高峰期。因此，急診PCI后急性支架內(nèi)血栓的發(fā)生可能與缺乏有效的抗栓藥物濃度有關(guān)。本研究中，比伐盧定組首劑量靜脈推注0.75 mg/kg，以1.75 mg/(kg·h)持續(xù)靜脈滴注至PCI術(shù)完畢，術(shù)后均按照1.75 mg/(kg·h)靜脈滴注，持續(xù)時(shí)間約為190 min。有效的抗栓濃度降低了PCI后高峰期急性支架內(nèi)血栓的形成，且延長(zhǎng)使用時(shí)間和增加劑量后出血并發(fā)癥并沒有增加，較肝素組仍然明顯減少。BRIGHT研究[18]提示比伐盧定明顯減少出血事件發(fā)生率，同時(shí)不增加支架內(nèi)血栓的發(fā)生率。藥理學(xué)、藥動(dòng)學(xué)都明確顯示合成的直接凝血酶抑制劑比伐盧定無論是在活性成分、抑制血小板聚集還是藥物半衰期、肝素介導(dǎo)血小板減少癥方面都具有絕對(duì)優(yōu)勢(shì)[27-28]。任何出血事件都可能影響患者的依從性和抗栓藥物的使用，盡管本研究將全部的BRAC出血分型都列入主要終點(diǎn)事件中，試驗(yàn)結(jié)果可能因?yàn)槠渌顾ㄋ幬锏牟煌绊懽罱K研究結(jié)果，因此，把出血事件定義為BRAC2型以上時(shí)，比伐盧定具有預(yù)后意義[29-30]。

本研究為單中心研究，樣本量較少，觀察時(shí)間較短，未比較影響血小板聚集的其他指標(biāo)；且本研究為開放性標(biāo)簽研究，可能存在潛在選擇偏倚；本研究也可能對(duì)支架內(nèi)血栓發(fā)生率較低的安全事件檢驗(yàn)效能不足。因此，需要更大樣本量，更長(zhǎng)時(shí)間對(duì)研究對(duì)象術(shù)后更為嚴(yán)密地觀察和規(guī)范地指導(dǎo)治療，所得出的結(jié)論才能具有更大的臨床應(yīng)用價(jià)值，才能更好地指導(dǎo)臨床治療。目前，本研究還在繼續(xù)患者1年乃至更長(zhǎng)時(shí)間的隨訪，并擴(kuò)大樣本量，以期得到更有價(jià)值的結(jié)論。

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Effects of bivalirudin versus heparin with tirofiban on thrombosis,hemorrhage and P-selectin in ST-segment elevation acute myocardial infarction patients with emergency percutaneous coronary intervention

HEPeng-yi,MUHuyati·wulasihan,ZHAOYan,WANGShan-shan,YANGYu-chun,LIUZhi-qiang,ZHANGLei,QIAOLi-pan,BAILing,PANGuang-wei.

DepartmentofCardiology,theFirstAffiliatedHospitalofXinjiangMedicalUniversity,urumqi830054,China

Correspondingauthor:MUHuyati·wulasihan,Email:muhuyati@163.com

Objective To study effects of bivalirudin and heparin plus tirofiban on plasma P-selectin in patients with ST-segment elevation acute myocardial infarction (STEMI) undergoing emergency percutaneous coronary intervention (PCI) and compare the clinical effects on bleeding and thrombosis.Methods 260 hospitalized patients with acute STEMI who accepted emergency PCI were enrolled in the study.They were randomly divided into the bivalirudin group (129 cases) and the heparin plus tirofiban group (131 cases). Blood samples were taken before operation, during operation (about 20 minutes after medicacion injection) and after operation (three hours after the end of operation). Serum P-selectin levels were measured. All patients were followed-up for 30 days.The main events included hemorrhage within 30 days, acquired thrombocytopenia and stent thrombosis.Results The level of P-selectin increased significantly in the heparin group during operation compared to the preoperative level and remained statistically higher at three hours after the end of operation than preoperative level (P<0.05).Compared with preoperative level, the P-selectin level of the bivalirudin group was significantly lower than that of heparin group (P<0.05). After 30 days of follow-up, bivalirudin had lower rates bleeding events compared to the heparin group(5.4%vs. 15.3%,P=0.009).The need of medical intervention for bleeding events (BRAC2-5 hemorrhage) was less in the bivalirudin group(0.8%vs. 5.3%,P=0.029).There was no significant difference in the major bleeding events between the 2 groups (BRAC3-5 hemorrhage) (0vs. 0.8%,P=0.32). No significant difference found between the two groups in acquired thrombocytopenia(P> 0.05).Conclusion Bivalirudin may reduce P-selectin levels in STEMI patients undergone emergency PCI during perioperative period. Heparin increases perioperative P-selectin.Bivalirudin may reduce the bleeding events.

Bivalirudin； Heparin； P-selectin； ST-segment elevation myocardial infarction； Percutaneous coronary intervention

10.3969/j.issn.1004-8812.2017.06.003

830054 新疆烏魯木齊，新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院綜合心臟內(nèi)科

木胡牙提·烏拉斯?jié)h，Email：muhuyati@163.com

R541.4

2016-11-29)