劉娟 顏紅兵 宋莉 華倚虹 趙漢軍 劉臣 周鵬 李建楠 譚宇

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·臨床研究·

穩(wěn)定性冠心病患者應(yīng)用替格瑞洛依從性對(duì)心血管事件的影響

劉娟 顏紅兵 宋莉 華倚虹 趙漢軍 劉臣 周鵬 李建楠 譚宇

目的 分析穩(wěn)定性冠心病患者應(yīng)用替格瑞洛12個(gè)月的依從性、影響因素和對(duì)預(yù)后的影響。方法 連續(xù)收集阜外醫(yī)院2015年1月1日至6月30日住院期間和出院后繼續(xù)服用替格瑞洛的穩(wěn)定性冠心病患者，通過(guò)病歷查閱、電話或門診獲得患者長(zhǎng)期用藥資料，并在出院后6個(gè)月和12個(gè)月進(jìn)行隨訪。結(jié)果 本研究共納入155例高危穩(wěn)定性冠心病患者(104例接受介入治療)，其中男性122例(78.7%)，平均年齡(57.0±10.0)歲，既往心肌梗死50例(32.3%)，左主干或多支病變106例(68.4%)。出院12個(gè)月內(nèi)46例(29.7%)患者提前停服替格瑞洛，其中25例(54.3%)替換為氯吡格雷。發(fā)生出血事件和當(dāng)?shù)責(zé)o藥是提前停服替格瑞洛的主要原因。單因素分析顯示，年齡、體重指數(shù)、高血壓病和當(dāng)?shù)厥欠裼兴幣c提前停服替格瑞洛相關(guān)。多因素分析顯示，患者年齡越大(OR4.13，95%CI1.40～12.19,P=0.012)，依從性越差，而當(dāng)?shù)赜兴幬?OR0.25，95%CI0.09～0.69,P=0.013)患者依從性好。但提前停服替格瑞洛并不增加不良心血管事件(心源性死亡、卒中、心肌梗死)的發(fā)生率(P=0.761)。結(jié)論 穩(wěn)定性冠心病患者出院后服用替格瑞洛依從性較差，年齡大與當(dāng)?shù)責(zé)o藥是依從性差的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。盡管停服替格瑞洛，但并沒(méi)有增加不良心血管事件發(fā)生率。

替格瑞洛； 穩(wěn)定性冠心??； 依從性

替格瑞洛作為新型強(qiáng)效抗血小板藥物能夠有效和安全地應(yīng)用于急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者和高危穩(wěn)定性冠心病患者[1-2]。然而，在應(yīng)用替格瑞洛的患者中，有三分之二的患者由于藥物不良反應(yīng)和三分之一的患者由于非生物性原因停用替格瑞洛[3]，因而可能導(dǎo)致發(fā)生嚴(yán)重的臨床事件。本中心已經(jīng)總結(jié)發(fā)表急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者應(yīng)用替格瑞洛依從性的結(jié)果[4]。本研究分析阜外醫(yī)院高危穩(wěn)定性冠心病患者應(yīng)用替格瑞洛12個(gè)月的依從性、影響因素和對(duì)預(yù)后的影響。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

連續(xù)收集阜外醫(yī)院2015年1月1日至6月30日住院期間服用替格瑞洛的冠心病患者共621例，出院時(shí)仍繼續(xù)服用替格瑞洛患者559例，其中高危穩(wěn)定性冠心病患者155例。本研究納入155例高危穩(wěn)定性冠心病患者并通過(guò)阜外醫(yī)院的倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均簽署知情同意書(shū)。

1.2 調(diào)查方法

本研究為單中心觀察性隊(duì)列研究，為單臂研究，是TIFU研究(Clinical Trails 注冊(cè)號(hào) NCT02765711)的前期調(diào)查。調(diào)查于2015年1月1日至2016年6月30日進(jìn)行，本研究通過(guò)查閱臨床電子病歷、電話或門診隨訪方式采集患者信息。采集的信息包括患者基本信息、病史、診斷、介入治療情況、藥物使用情況、出院醫(yī)囑、我院門診復(fù)診等情況。

1.3 隨訪內(nèi)容

對(duì)納入的研究對(duì)象隨訪12個(gè)月，通過(guò)門診和(或)電話隨訪，隨訪點(diǎn)為6個(gè)月、12個(gè)月。隨訪內(nèi)容包括記錄抗栓藥物名稱及劑量、起止時(shí)間、暫停時(shí)間等，出院后是否出現(xiàn)心肌梗死和卒中等不良事件，當(dāng)?shù)啬芊褓?gòu)買到替格瑞洛，服用替格瑞洛期間是否出現(xiàn)出血，出血部位、頻次和伴隨癥狀以及出血后的診治情況等。如果患者研究期間出現(xiàn)提前停止服用替格瑞洛時(shí)則進(jìn)一步了解停服原因，停服時(shí)間，停服替格瑞洛后是否換為氯吡格雷等。并通過(guò)查閱電子病歷系統(tǒng)了解患者在我院門診復(fù)診情況。

1.4 相關(guān)定義

穩(wěn)定性冠心病診斷標(biāo)準(zhǔn)：依據(jù)2013年歐洲心臟病學(xué)會(huì)(ESC)穩(wěn)定性冠心病治療指南[5]，包括穩(wěn)定型心絞痛，無(wú)癥狀冠心病，治療后無(wú)癥狀或癥狀穩(wěn)定的冠心病，痙攣導(dǎo)致的靜息性心絞痛。替格瑞洛依從性主要指服用替格瑞洛持續(xù)時(shí)間與醫(yī)囑一致的行為。依從性差指提前停服替格瑞洛，即每例患者出院時(shí)醫(yī)囑中均有相應(yīng)的關(guān)于替格瑞洛服用時(shí)間的建議，如患者在出院醫(yī)囑所建議的服用時(shí)間內(nèi)停服替格瑞洛則定義為提前停服替格瑞洛。此類患者主要分兩種情況，一類替換為另一種P2Y12抑制藥即氯吡格雷，另一類不再服用P2Y12抑制藥。出血事件參照PLATO出血[1]定義。高危穩(wěn)定性冠心病是指冠狀動(dòng)脈解剖高危(左主干病變、分叉病變并置入2個(gè)以上支架和血栓性病變)和置入3個(gè)或3個(gè)以上支架的患者。

1.5 質(zhì)量控制

研究前對(duì)參與研究人員進(jìn)行培訓(xùn)，確保相關(guān)研究人員均詳細(xì)了解方案和病例報(bào)告表、隨訪表等研究資料和其他與研究相關(guān)事宜，并由研究質(zhì)量控制人員定期監(jiān)查。本研究數(shù)據(jù)收集采用統(tǒng)一的表格、統(tǒng)一的調(diào)查方法與填表說(shuō)明，所有數(shù)據(jù)表格由研究人員填寫(xiě)。為保證數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性，由兩個(gè)數(shù)據(jù)錄入人員獨(dú)立進(jìn)行雙份錄入并校對(duì)，錄入過(guò)程中發(fā)現(xiàn)問(wèn)題或意外情況，應(yīng)做好登記并及時(shí)報(bào)告，以便迅速處理問(wèn)題。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

所有數(shù)據(jù)應(yīng)用SPSS 20.0軟件進(jìn)行分析。數(shù)據(jù)分別采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差以及頻數(shù)與百分比描述連續(xù)性變量和分類變量的分布特征。兩組之間定量數(shù)據(jù)比較采用t檢驗(yàn)，定性數(shù)據(jù)比較采用卡方檢驗(yàn)。多因素統(tǒng)計(jì)采用logistic回歸分析。以P<0.05差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 研究對(duì)象基本特征

155例患者的基本特征、冠狀動(dòng)脈造影和介入治療情況見(jiàn)表1。

表1 155例高危穩(wěn)定性冠心病患者基本特征、 造影和介入治療情況

2.2 隨訪及不良事件統(tǒng)計(jì)

隨訪12個(gè)月內(nèi)共失訪14例，失訪率為9.0%，12個(gè)月內(nèi)死亡2例(1.3%)；再發(fā)心肌梗死0；非致死性卒中2例(1.3%)；出血事件中威脅生命的大出血1例(0.6%)，中等出血3例(1.9%)，輕微出血55例(35.5%)；呼吸困難3例(1.9%)；心悸1例(0.6%)。

2.3 出院后替格瑞洛服用情況(表2)

本組患者在出院時(shí)152例患者為阿司匹林聯(lián)合替格瑞洛治療，1例為單用替格瑞洛，2例為西洛他唑聯(lián)合替格瑞洛治療。本組患者在出院6個(gè)月時(shí)以服用阿司匹林聯(lián)合替格瑞洛雙聯(lián)抗血小板藥物治療為主，占65.2%；出院12個(gè)月阿司匹林聯(lián)合替格瑞洛治療比例下降至43.9%。

2.4 提前停服替格瑞洛原因調(diào)查

12月內(nèi)提前停服替格瑞洛者共46例。其中，當(dāng)?shù)責(zé)o藥14例(30.4%)、發(fā)生出血事件14例(30.4%)、經(jīng)濟(jì)原因2例(4.3%)、呼吸困難2例(4.3%)、認(rèn)知不足1例(2.2%)、冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)1例(2.2%)、其他原因8例(17.4%)，還有4例(8.7%)原因不詳。其他原因包括腹瀉、非心臟手術(shù)、原有藥物未服完等。認(rèn)知不足即認(rèn)為氯吡格雷和替格瑞洛一樣。部分患者為多重?fù)Q藥，統(tǒng)計(jì)時(shí)以主要換藥原因進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。

表2 155例高危穩(wěn)定性冠心病患者出院12個(gè)月內(nèi)替格瑞洛服用情況

注：a,缺失數(shù)據(jù)為失訪數(shù)據(jù)的缺失，死亡患者均在出院后堅(jiān)持服用替格瑞洛

2.5 影響高危穩(wěn)定性冠心病患者服用替格瑞洛依從性的單因素分析

分析服藥12個(gè)月相關(guān)因素共納入139例患者(2例死亡、14例失訪未納入)?；颊叱鲈汉?2個(gè)月內(nèi)提前停服替格瑞洛有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的影響因素為年齡、體重指數(shù)、高血壓病以及當(dāng)?shù)厮幬锏目杉靶?表3)。年齡段在30～49歲的患者12個(gè)月內(nèi)提前停服率顯著低于其他兩個(gè)年齡段(50～69歲，70～90歲)的患者(10.0% 比39.4%比40.0%，P=0.014)；體重指數(shù)為(24.0～27.9) kg/m2的患者替格瑞洛提前停服率顯著低于其他兩組(<24 kg/m2,>28 kg/m2)患者(22.5%比48.6%比38.7%，P=0.022)；有高血壓病史的患者提前停服率顯著低于沒(méi)有高血壓病的患者(23.2%比42.9%，P=0.014)；當(dāng)?shù)啬軌蛸I到藥的患者提前停服率顯著低于當(dāng)?shù)刭I不到藥的患者(23.9%比41.7%，P=0.042)。

表3 影響高危穩(wěn)定性冠心病患者提前停服替格瑞洛的單因素分析

2.6 影響高危穩(wěn)定性冠心病患者服用替格瑞洛依從性的多因素分析

將相關(guān)因素建立logistic多因素回歸模型分析顯示，年齡和當(dāng)?shù)厮幬锟杉靶允欠€(wěn)定性冠心病患者出院12個(gè)月內(nèi)提前停服替格瑞洛的獨(dú)立影響因素(表4)。年齡越大的患者更容易提前停服替格瑞洛(OR4.13，95%CI1.40～12.19，P=0.012)；當(dāng)?shù)乜梢再I到藥的患者更容易堅(jiān)持服用替格瑞洛(OR0.25，95%CI0.09～0.69，P=0.013)。其余因素包括患者一般情況、合并疾病、診治情況、其他相關(guān)社會(huì)學(xué)因素以及出血事件對(duì)替格瑞洛依從性無(wú)顯著影響。

表4 影響高危穩(wěn)定性冠心病患者提前停服替格瑞洛的多因素分析

2.7 提前停服替格瑞洛對(duì)不良心血管事件(心源性死亡、心肌梗死和卒中)發(fā)生率的影響

12個(gè)月內(nèi)心源性死亡、心肌梗死和卒中聯(lián)合終點(diǎn)事件發(fā)生率為1.9%(3/155)。這3例患者均為正常服用替格瑞洛患者，提前停服替格瑞洛并不增加不良心血管事件的發(fā)生率[3.2% (3/95)比0(0/46),P=0.761]。

3 討論

3.1 本研究中穩(wěn)定性冠心病患者應(yīng)用替格瑞洛的依據(jù)

本研究穩(wěn)定性冠心病患者應(yīng)用替格瑞洛主要依據(jù)現(xiàn)有的指南和臨床研究結(jié)果。2013年ESC穩(wěn)定性冠心病治療指南[5]建議對(duì)于高危穩(wěn)定性冠心病患者(對(duì)支架內(nèi)血栓或支架內(nèi)血栓高危人群、左主干支架置入或糖尿病等血栓高危人群患者)可考慮選用替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林治療至少1年。Meta分析顯示，有心肌梗死病史的冠心病患者延長(zhǎng)雙聯(lián)抗血小板治療(DAPT)較單用阿司匹林可顯著減少主要不良心血管事件的發(fā)生，盡管延長(zhǎng)DAPT會(huì)增加嚴(yán)重出血，但是致命出血發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[6]。DAPT研究[7]對(duì)置入支架的患者延長(zhǎng)DAPT進(jìn)行了分析，結(jié)果顯示，支架置入1年后的穩(wěn)定性冠心病患者繼續(xù)阿司匹林聯(lián)合P2Y12抑制藥(氯吡格雷或普拉格雷)治療18個(gè)月可降低支架內(nèi)血栓和主要不良心腦血管事件(死亡、心肌梗死或卒中)發(fā)生率，但增加中重度出血發(fā)生率。因此，對(duì)出血風(fēng)險(xiǎn)低的高危穩(wěn)定性冠心病患者，可考慮DAPT。PEGASUS-TIMI 54研究[3]顯示高危穩(wěn)定性冠心病患者服用替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林治療3年，心血管死亡、心肌梗死和卒中聯(lián)合終點(diǎn)事件發(fā)生率為3.5%。根據(jù)這些循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，本研究有155例高危穩(wěn)定性冠心病患者采用了阿司匹林聯(lián)合替格瑞洛治療。

3.2 本研究應(yīng)用替格瑞洛的有效性和安全性

本研究中死亡、心肌梗死和卒中聯(lián)合終點(diǎn)事件發(fā)生率為1.9%，與國(guó)外大規(guī)模臨床研究結(jié)果相當(dāng)。但是與PEGASUS-TIMI 54研究患者人群相比，本研究患者人群更年輕(65.4歲比57.0歲)，有心肌梗死病史患者僅占32.3%。此外，本研究中穩(wěn)定性冠心病患者服用替格瑞洛1年的呼吸困難發(fā)生率為1.9%，遠(yuǎn)低于國(guó)外研究報(bào)道發(fā)生率10%～40%[8]和PHILO研究、PLATO研究中亞洲人群和(或)東亞人群患者呼吸困難發(fā)生率3.4%～14%[9-11]。

3.3 替格瑞洛依從性分析

患者服藥依從性指患者每天服藥時(shí)間、劑量、頻次、持續(xù)時(shí)間與醫(yī)囑一致的行為[12-13]。本研究顯示，服用替格瑞洛的穩(wěn)定性冠心病患者1年內(nèi)提前停服替格瑞洛的比例占29.7% ，與PEGASUS-TIMI 54研究[3]停服比例類似(25.5%)。

輕、中度出血和呼吸困難是PEGASUS-TIMI 54研究中患者停服替格瑞洛的主要原因，此外還有三分之一的患者是出于非生物性原因。本研究顯示，輕、中度出血事件仍是患者停服替格瑞洛的主要原因，但藥物可及性也是影響患者服用替格瑞洛的主要因素之一，并且藥物可及性是患者提前停服替格瑞洛的獨(dú)立影響因子。國(guó)內(nèi)有研究顯示，院外停藥主要原因是無(wú)法獲取藥物和經(jīng)濟(jì)原因[14]。由此可見(jiàn)，藥物可及性是影響中國(guó)患者服用替格瑞洛的重要因素，這明顯不同于歐美國(guó)家，可能與替格瑞洛在國(guó)內(nèi)應(yīng)用時(shí)間短有關(guān)。

出血事件是影響患者停服替格瑞洛的主要原因之一，但卻不是患者停服替格瑞洛的預(yù)測(cè)因子，原因在于服用替格瑞洛患者多是輕微出血，并且部分患者出血后并不會(huì)調(diào)整替格瑞洛服用方法，而是通過(guò)調(diào)整阿司匹林劑量來(lái)緩解出血癥狀。此外，呼吸困難也不是患者停服替格瑞洛的預(yù)測(cè)因子，可能與研究人群呼吸困難發(fā)生率低有關(guān)。

出院后提前停用噻吩吡啶類藥物可增加PCI患者死亡率[15-16]。本研究結(jié)果卻顯示，提前停服替格瑞洛并不增加心血管不良事件發(fā)生率，原因可能在于提前停服替格瑞洛患者中大部分更換為氯吡格雷。

總之，本研究提示選擇應(yīng)用替格瑞洛的穩(wěn)定性冠心病患者較年輕，應(yīng)用替格瑞洛后心血管不良事件與呼吸困難發(fā)生率均較低。出院后1年，穩(wěn)定性冠心病患者服用替格瑞洛依從性差，出血事件與藥物可及性是導(dǎo)致患者停服替格瑞洛的主要原因，并且年齡越大，依從性越差。然而，由于本研究是單中心單臂觀察性研究，隨訪時(shí)間短，替格瑞洛在穩(wěn)定性冠心病患者的應(yīng)用情況仍需在多中心、大規(guī)模對(duì)照研究中進(jìn)一步證實(shí)。

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Impact of ticagrelor adherence on cardiovascular outcomes in pateints with stable coronary artery diseases

LIUJuan,YANHong-bing,SONGLi,HUAYi-hong,ZHAOHan-jun,LIUChen,ZHOUPeng,LIJian-nan,TANYu.

StateKeyLaboratoryofCardiovascularDisease,DepartmentofCardiology,CardiovascularInstitute,FuwaiHospitalandNationalCenterforCardiovascularDiseases,ChineseAcademyofMedicalSciences&PekingUnionMedicalCollege,Beijing100037,China

Correspondingauthor:YANHong-bing,Email:hbyanfuwai@aliyun.com

Objective Ticagrelor-related dyspnea may affect the medication adherence of patients with coronary artery disease. This study aims to assess the impact of ticagrelor adherence on 1-year cardiovascular outcomes in pateints with stable coronary artery diseases (SCAD).Methods This study includes the patients with SCAD from Fuwai hospital who discharged with ticagrelor between Jan. 2015 to Jun. 2015 . We collected data of clinical characteristics and ticagrelor adherence from these patients by reviewing the electronic medical records and personnel interview. Follow-up was performed at 6 and 12 months by telephone interview or office visits. Results A total of 155 patients with SCAD were enrolled, of whom 122 (78.7%) were males with a mean age (57.0±10.0) years. Among them, 50 (32.3%) patients have a history of myocardial infraction and 106 (68.4%) patients had angiographic confirmed left main and/or multivessel disease. Forty-six patients (29.7%) with SCAD prematurely stopped ticagrelor within 12 months,while 25 (16.1%) patients switched from ticagrelor to clopidogrel. Hemorrhagic events and locally unavailable ticagrelor were the major reasons causes of the premature discontinuation of ticagrelor. Univariate analysis showed age, body mass index (BMI), hypertention and locally unavailable ticagrelor as relative factors for early ticagrelor discontinuation after discharge. Multivariate analysis revealed unavailable drug locally (OR0.25，95%CI0.09-0.69) and elderly patients (OR4.13，95%CI1.40-12.19) were risk factors for low persientence or premature ticagrelor discontinuation.Conclusion This study showed poor ticagrelor adherence in patients with SCAD after discharge. Locally unavailable ticagrelor and elderly patients were strong predictors of poor ticagrelor adherence. Discontinuation to ticagrelor prematurely may not have impact on adverse cardiovascular outcomes.

Ticagrelor; Stable coronary artery disease; Adherence

10.3969/j.issn.1004-8812.2017.06.001

100037 北京，北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院心內(nèi)科 國(guó)家心血管病中心 心血管疾病國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室

顏紅兵，Email:hbyanfuwai@aliyun.com

R541.4

2017-04-22)