饒嬈，杜益剛，汪煒民，夏昆，徐銀，薛本春，韓永升，韓詠竹

·病例報告·

類似Creutzfeldt-Jakob 病影像學表現(xiàn)的肝豆狀核變性1例報告

饒嬈，杜益剛，汪煒民，夏昆，徐銀，薛本春，韓永升，韓詠竹

肝豆狀核變性為銅代謝障礙所致的遺傳性疾病,而Creutzfeldt-Jakob 病(CJD)是人類最常見的朊蛋白病，肝豆狀核變性患者影像學類似CJD的報道罕見，現(xiàn)報道如下。

1 病例

患者，男，26歲，因“檢查發(fā)現(xiàn)轉氨酶升高、言語不清、行走不穩(wěn)18年”于2015年2月19日入院。患者1997年檢查發(fā)現(xiàn)“轉氨酶升高”(具體不詳)，1998年首診于我院查“銅代謝異?！保\斷為“肝豆狀核變性”，予以“二巰丙磺鈉驅銅、保肝等綜合治療”，患者肝功能正常。2003年及2008年患者2次于我院復診，診斷及治療同前。自2008年患者自行停藥，2010年漸出現(xiàn)言語不清，行走不穩(wěn)，癥狀呈漸進性加重。2013年家屬發(fā)現(xiàn)其上述癥狀慢性加重，且行走時軀干向右側傾斜，左肘關節(jié)伸直受限。2014年底家屬發(fā)現(xiàn)其言語不清更加明顯，理解困難，且行走不穩(wěn)等癥狀進一步加重，于2015年2月就診于我院。病程中患者脾氣暴躁，急躁易怒，否認有攻擊家人的行為，無腹脹腹痛，無手抖流涎等，飲食睡眠可，大小便正常。入院查體：神清，言語含糊不清，可大致聽懂語義，雙眼球向各方向活動自如，未引出眼震，伸舌居中，雙側軟腭抬舉差，咽反射消失，四肢肌力肌張力正常，雙側橈骨膜反射()，雙側膝腱反射()，左側Babinski征未引出，右側Babinski 征(+)。行走時軀干右傾，雙上肢自然擺動減少，雙手快復輪替動作稍笨拙，指鼻試驗尚穩(wěn)準，雙上肢未引出震顫。腹部平軟，肝脾肋下未滿意觸及，移動性濁音(-)。輔助檢查：血常規(guī)：WBC 3.5×109/L，紅細胞4.2×1012/L，血紅蛋白127 g/L，血小板65×109/L；肝功能：總膽汁酸12.7 umol/L，總膽紅素22.9 μmol/L，丙氨酸轉移酶21 U/L，天冬氨酸轉移酶23 U/L，總蛋白69 g/L 白蛋白41.2 g/L；銅生化：血清銅 4.59 μmol/L，銅氧化酶 0.057 OD，銅藍蛋白47.6 mg/L；療前尿銅 455.99 μg/24 h；肝纖維化指標：透明質酸180.87 ng/ml，層黏蛋白23.59 ng/ml，Ⅳ型膠原 78.8 ng/ml；腹部彩超：肝豆肝病呈結節(jié)型，膽囊炎，脾大，肝豆腎病改變(輕度) 左腎結石；角膜K-F環(huán)()。頭顱MRI表現(xiàn)見圖1。入院診斷：肝豆狀核變性；肌張力障礙；腦器質性精神障礙。予二巰丙磺鈉驅銅、氯氮平等控制精神癥狀、安坦、巴氯芬等改善肌張力，輔以營養(yǎng)神經及保肝綜合治療，患者言語不清、行走不穩(wěn)等癥狀改善，精神情緒平穩(wěn)，日常生活完全自理。2016年2月患者復查頭顱MRI(圖2)示DWI相上未見高信號，復查EEG正常。

圖1 2015年2月頭顱MRI表現(xiàn)。A:T1WI示雙側丘腦對稱性T1低信號，側腦室前角稍擴大；B:T2WI示雙側丘腦對稱性T2高信號；C:Flair示雙側丘腦對稱性高信號；D:DWI示雙側丘腦對稱性高信號，額葉內面皮質不規(guī)則高信號影，呈不典型“花邊樣”改變 圖2 2016年2月頭顱MRI表現(xiàn)。A: T1WI示雙側丘腦對稱性T1略低信號，側腦室前角稍擴大；B:T2WI示雙側丘腦對稱性T2略高信號；C:Flair示雙側丘腦對稱性略高信號；D:DWI示雙側丘腦及額葉內面皮質異常高信號基本消失

2 討論

肝豆狀核變性是銅離子轉運障礙致過多的銅異常沉積于全身多器官致病，導致臨床表現(xiàn)復雜多樣，以神經系統(tǒng)癥狀體征多見。我院曾對大樣本的頭顱MRI研究[1]發(fā)現(xiàn)，殼核、腦干及丘腦異常多見。因肝豆狀核變性的影像學多變，臨床也曾有誤診為肝豆狀核變性的CJD患者，患者因丘腦外傷后臨床出現(xiàn)行走不穩(wěn)等運動障礙，頭顱MRI出現(xiàn)雙側尾狀核和豆狀核高信號，尿銅值高和銅藍蛋白減低支持肝豆狀核變性的診斷，但其無K-F環(huán)，后在CSF 14-3-3蛋白檢測陽性，tau蛋白濃度升高傾向診斷CJD，最終經長期隨訪和尸檢確診。該報道認為朊蛋白作為一種銅結合蛋白，具有抗氧化活性，并與銅的吸收進入細胞，與朊病毒功能障礙相關，罕見的PRNP突變可能的協(xié)同影響的銅轉運P型ATP酶的基因變異(ATP7B)序列[2]。創(chuàng)傷性腦損傷釋放如過氧自由基和過氧化氫等是可能因素，由于朊蛋白錯誤折疊及抗氧化活性的不平衡導致銅結合蛋白異常，導致最后的釋放在血清銅藍蛋白水平降低[3]。

臨床上肝豆狀核變性特殊的影像學變化也多有報道。目前認為其病變機制為銅沉積于腦血管周圍，引起局部缺血性水腫，繼而出現(xiàn)神經細胞變性、膠質細胞贈送，神經纖維脫髓鞘，最終導致神經細胞壞死[4]。雖然有文獻[5]認為肝豆狀核變性患者銅均衡的沉積于大腦各個部位，但基底節(jié)區(qū)損傷仍多見。通常被認為是由于該區(qū)域高代謝、血液供應要求高，和在病理條件下使血糖更容易受到毒素和微量元素積累線粒體含量相關，當然也與疾病的持續(xù)時間相關[6]。而CJD 是由具有傳染性的朊病毒感染引起，可致大腦中銅和錳的水平發(fā)生變化[7]。病理表現(xiàn)為神經元以及其突出海綿樣變性，伴隨廣泛反應性星型細胞增生、淀粉樣斑塊形成，發(fā)病部位主要為大腦皮質、基底節(jié)區(qū)、丘腦以及海馬；DWI相的改變主要在基底節(jié)區(qū)、丘腦和皮質[8]，影像學變化與朊病毒沉積、腦組織空泡形成和星型膠質細胞增生密切相關，并且認為病變累及腦實質的部位以及是否對稱性出現(xiàn)是依病程進展出現(xiàn)的，病變累及腦實質依次為基底節(jié)區(qū)、大腦皮質、丘腦后側，并且隨著病變進展，逐漸由非對稱性發(fā)展呈對稱性[9]。MRI對 CJD 具有重要的診斷價值，典型表現(xiàn)為 DWI 及 Flair 序列中出現(xiàn)高信號，具體表現(xiàn)為大腦皮質腦組織出現(xiàn)對稱性或不對稱性彩帶樣高信號影，以及尾狀核或殼核高信號，病灶累及范圍主要以大腦皮質、基底節(jié)區(qū)、丘腦、海馬及小腦為主，DWI可見在病變早期就出現(xiàn)高信號[10]。故二者在影像學上有相似之處，臨床需借助輔助檢查及臨床癥狀以鑒別。

目前肝豆狀核變性患者診斷根據銅代謝異常、角膜K-F環(huán)等，而影像學檢查對診斷亦有指導意義。本例患者先以肝臟損傷起病，后漸出現(xiàn)言語不清、行走不穩(wěn)等神經系統(tǒng)癥狀體征，實驗室檢查出現(xiàn)銅代謝異常，角膜K-F環(huán)陽性，既往經驅銅治療癥狀改善，符合指南[11]的診斷標準。但該患者影像學表現(xiàn)特殊，除肝豆狀核變性患者常見的尾狀核頭部、豆狀核和丘腦可見對稱性長T1、長T2異常信號外，DWI 相可見沿皮質條帶樣分布的異常高信號，疾病早期頭顱MRI呈現(xiàn)殼核/尾狀核異常高信號，DWI 能敏感識別異常的區(qū)域為高信號，特別是DWI顯示對稱性或不對稱性皮質“緞帶征”，對于該病的早期診斷有著重要意義，目前已納入世界衛(wèi)生組織對CJD 的診斷標準中[12]。但根據世界衛(wèi)生組織關于CJD的診斷標準，定性診斷依賴于腦組織活檢或尸體解剖，而臨床診斷主要依靠臨床癥狀包括肌陣攣、視覺或小腦癥狀、錐體/錐體外系功能異常、無動性緘默等、EEG表現(xiàn)及CSF中14-3-3蛋白檢測三項依據，患者臨床僅有錐體束和錐體外系功能異常，影像學類似，但其EEG未見異常，臨床無快速進展性癡呆及肌陣攣等表現(xiàn)，且驅銅治療后癥狀明顯改善。2016年2月患者再入院復查頭顱MRI提示DWI相上未見高信號，且患者言語不清、行走不穩(wěn)等癥狀改善，日常生活完全自理，復查EEG提示正常，故其雖無CSF 14-3-3蛋白及腦活檢結果，據此可排除CJD的診斷。

肝豆狀核變性和CJD在影像學上有諸多相似之處，臨床上需多加鑒別。雖本例患者診斷明確，但臨床需結合臨床癥狀及相關檢查結果以明確，如單憑影像學，且有相似癥狀，仍需進一步完善14-3-3蛋白、腦活檢等進一步排除。

[1]喻緒恩, 楊任民. 肝豆狀核變性132例顱腦MRI掃描分析[J]. 中風與神經疾病雜志, 2007, 24:30.

[2]Forbes N, Goodwin S, Woodward K, et al. Evidence for synergistic effects of PRNP and ATP7B mutations in severe neuropsy-chiatric deterioration[J]. BMC Med Genet, 2014, 15:162.

[3]Scontrini A, Bonaventura CD, Fiorelli M, et al. Creutzfeldt-Jakob disease masked by head trauma and features of Wilson’s disease[J]. Int J Neurosci, 2015,125:312.

[4]Andersen K, Sudmeyer M, Saleh A. Cerebral imaging for Wilson’ disease[J]. Rofo, 2007, 179:225.

[5]Litwin T, Gromadzka G, Szpak GM, et al. Brain metal accumulation in Wilson’s disease[J]. J Neur Sci, 2013, 329:55.

[6]Belz EE, Mullins ME. Radiological reasoning: hyperintensity of the basal ganglia and cortex on Flair and diffusion-weighted imaging[J]. AJR Am J Roentgenol, 2010, 195:S1.

[7]Hesketh S, Sassoon J, Knight R, et al. Elevated manganese levels in blood and CNS in human prion disease[J]. Mol Cell Neurosci, 2008, 37:590.

[8]Tschampa H, Kallenberg K, Urbach H, et al. MRI in the diagnosis of sporadic Creutzfeldt-Jakob disease: a study on inter-observer agreement[J]. Brain, 2005, 128:2026.

[9]Ukisu R, Kushihashi T, Kitanosono T, et al. Serial diffusion-weighted MRI of Creutzfeldt-Jakob disease[J]. AJR Am J Roentgenol, 2005, 184:560.

[10]Kim JH, Choi BS, Jung C, et al. Diffusion-weighted imaging and magnetic resonance spectroscopy of sporadic Creutzfeldt-Jakob disease: correlation with clinical course[J]. Neuroradiology, 2011, 53:939.

[11]中華醫(yī)學會神經病學分會帕金森病及運動障礙學組. 肝豆狀核變性的診斷與治療指南[J]. 中華神經科雜志, 2008, 41: 566.

[12]Riva AE, Jimenez HA, Toledano, et al. Usefulness of high b-value diffusion-weighted MRI in the diagnosis of Creutzfeldt-Jakob disease[J]. Neurologia, 2011, 26: 331.

R742.4

D

1004-1648(2017)03-0239-02

安徽中醫(yī)藥大學科研基金項目(2015qn050)；安徽省自然科學基金項目(1708085QH190)

230061 合肥，安徽中醫(yī)藥大學神經病學研究所附屬醫(yī)院神經內科

韓詠竹

2016-07-11

2016-07-29)