孫哲 劉正 王其飛 張光武

北京大學(xué)首鋼醫(yī)院骨科，北京 100144

最近幾年，骨質(zhì)疏松與冠狀動脈粥樣硬化二者之間的關(guān)系已引起國內(nèi)外越來越多的學(xué)者關(guān)注。有不少研究顯示骨密度的降低與心血管事件風(fēng)險的增加有關(guān)，并且低骨量及骨折風(fēng)險的增加更容易引發(fā)與臨床相關(guān)的心血管疾病[1-3]。

截至目前，越來越多的文獻(xiàn)[4-7]報道了絕經(jīng)后女性骨密度與冠狀動脈粥樣硬化之間的關(guān)系，且都發(fā)現(xiàn)絕經(jīng)后女性骨密度的降低與冠狀動脈粥樣硬化的發(fā)生具有相關(guān)性。闕文君等[8]做了一項關(guān)于女性絕經(jīng)后骨密度與冠狀動脈粥樣硬化關(guān)系的Meta分析，顯示絕經(jīng)后女性骨密度的降低與冠狀動脈粥樣硬化的發(fā)生有顯著相關(guān)性，并且指出骨量減少和骨質(zhì)疏松可能是冠狀動脈粥樣硬化的危險因素。

但是關(guān)于男性骨密度與冠狀動脈粥樣硬化關(guān)系的研究卻很少且存在爭議。故本文總結(jié)各數(shù)據(jù)庫中有關(guān)男性骨密度降低與冠狀動脈粥樣硬化關(guān)系的病例對照研究，對其作一Meta分析，以探究二者之間的關(guān)系。

1 材料和方法

1.1 資料來源

檢索數(shù)據(jù)庫包括PubMed、Embase、Cochrane Library、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)、維普信息資源系統(tǒng)、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫。另外輔以文獻(xiàn)追蹤等方法。英文檢索詞：bone mineral density，osteoporosis, coronary artery disease, atherosclerosis, men；中文檢索詞：骨密度，骨質(zhì)疏松，冠狀動脈粥樣硬化，男性。收集所有公開發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)，共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)210篇。

1.2 方法

1.2.1文獻(xiàn)資料納入標(biāo)準(zhǔn) ①國內(nèi)外公開發(fā)表的關(guān)于骨密度變化與冠狀動脈粥樣硬化的病例對照研究；②骨密度的檢測方法采用雙能X線骨密度儀測量；③冠狀動脈粥樣硬化患者定義為冠脈造影確診的冠狀動脈粥樣硬化性心臟病；④文獻(xiàn)資料提供了低骨密度組(骨量降低和骨質(zhì)疏松)與正常骨密度組病例總數(shù)及冠狀動脈粥樣硬化組人數(shù)；⑤根據(jù)1994年WHO定義的骨質(zhì)疏松診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]：骨量正常: T≥-1.0；骨量減少: -2.5

1.2.2文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn) ①數(shù)據(jù)不完整無法利用的文獻(xiàn)；②文獻(xiàn)語言不是英語或漢語。

1.2.3文獻(xiàn)資料篩選 首先刪除重復(fù)的文獻(xiàn)，然后通過閱讀剩余文獻(xiàn)的摘要進行第一次篩選，再通過閱讀第一次篩選合格文獻(xiàn)的全文進行第二次篩選，最后按照上述納入以及排除標(biāo)準(zhǔn)剔除不合格的文獻(xiàn)。資料篩選分別由2名研究者獨立完成，如果二人存有分歧而難以取舍時，通過與第3位研究者共同討論至意見一致。最終本研究納入的文獻(xiàn)共5篇。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

異質(zhì)性分析: 使用Review Manager 5.3軟件對上述5篇文獻(xiàn)進行Meta分析。對得到的OR值用Q統(tǒng)計量檢驗和I2檢驗進行異質(zhì)性檢驗，若存在異質(zhì)性，則使用隨機效應(yīng)模型計算總的效應(yīng)量；若不存在異質(zhì)性，則使用固定效應(yīng)模型(P>0.1，且I2<50%)。

靈敏度分析: 剔除小樣本研究，重新計算合并效應(yīng)量，再與之前的合并效應(yīng)量加以比對，若結(jié)果基本一致則說明meta分析結(jié)果比較穩(wěn)定。

發(fā)表偏倚分析: 通過繪制漏斗圖，檢驗其對稱性。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn)基本情況

納入的5篇文獻(xiàn)發(fā)表年份為2006年至2014年，CAD病例組和對照組人員均來自研究者所在的醫(yī)療機構(gòu)[10-14]。見表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本情況Table 1 Basic information of the included literatures

2.2 結(jié)果分析

分析納入的5篇研究，骨密度降低組男性共有325名，合并冠狀動脈粥樣硬化者有130名，患病率為40.00%；對照組男性共259名，合并冠狀動脈粥樣硬化患者共95名，患病率為36.68%。異質(zhì)性檢驗顯示：I2=62%，Chi2=10.56，P=0.03，表明上述研究之間存有異質(zhì)性，因此使用隨機效應(yīng)模型。結(jié)果顯示男性骨密度降低與冠狀動脈粥樣硬化的發(fā)生無相關(guān)性，合并效應(yīng)量OR=1.79，95%CI為(0.79,4.03)，P=0.16，Meta分析結(jié)果差異不具有統(tǒng)計學(xué)意義(圖1)。

圖1 骨密度與冠狀動脈粥樣硬化關(guān)系的Meta分析Fig.1 The result of the Meta-analysis on bone mineral density and coronary atherosclerosis in men

靈敏度分析：剔除1篇小樣本研究后，異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示：I2=35%，Chi2=4.64，P=0.20，說明各研究間的異質(zhì)性較小，因此使用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示，OR=1.22，95%CI為(0.76，1.96)，P=0.41，所得結(jié)果與刪除前的合并效應(yīng)量相比，結(jié)果相似，表明這次分析結(jié)果比較穩(wěn)定(圖2)。

圖2 剔除樣本量小的1篇文獻(xiàn)后重新分析合并效應(yīng)量Fig.2 Reanalysis of the merged effect size after excluding a small sample study

發(fā)表偏倚分析：根據(jù)圖3、4，漏斗圖上的點大致對稱分布，故納入文獻(xiàn)的發(fā)表偏倚較小，分析結(jié)果比較可靠。同時圖3中有一個點是落在倒置“漏斗”的外面，說明其可能是異質(zhì)性的來源；剔除該文獻(xiàn)后(圖4)所有點都落在倒置“漏斗”中，則說明不存在異質(zhì)性。

圖3 骨密度與冠狀動脈粥樣硬化關(guān)系的漏斗圖Fig.3 Funnel plot of the relationship between bone mineral density and coronary atherosclerosis in men

圖4 骨密度與冠狀動脈粥樣硬化關(guān)系的漏斗圖(剔除樣本量小的研究后)Fig.4 Funnel plot after excluding a small sample-size study

3 討論

骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis，OP)是一種以骨的有機含量及礦物含量等比例地減少，骨小梁變細(xì)甚至斷裂，從而導(dǎo)致骨骼的脆性增加，從而容易發(fā)生骨折的一種全身性骨病。有研究表明，全球大約有1/5的男性在其50歲以后會存在骨質(zhì)疏松性骨折的風(fēng)險[15]，骨質(zhì)疏松性骨折主要發(fā)生在男性患者生命的后十年中[16]，從而給患者以及社會帶來沉重的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)。除此之外，冠狀動脈粥樣硬化亦在老年性疾病的發(fā)病率和死亡中占據(jù)著重要的位置。近年來，越來越多的研究表明骨質(zhì)疏松與冠狀動脈粥樣硬化之間有著密切的聯(lián)系，但是絕大部分研究均為絕經(jīng)后女性中二者有明顯關(guān)系，在男性患者中，二者的關(guān)系尚具爭議。

本研究分析了截止到2015年所有骨質(zhì)疏松與冠狀動脈粥樣硬化關(guān)系的病例對照研究，研究主要通過搜索各數(shù)據(jù)庫核心期刊已發(fā)表的文獻(xiàn)獲得，資料可信度較高。由于以男性為研究對象的文獻(xiàn)數(shù)量有限，且各研究中對冠狀動脈粥樣硬化的判定標(biāo)準(zhǔn)各不相同，故此次分析只將經(jīng)冠脈造影確診的冠心病歸為冠狀動脈粥樣硬化組進行分析；各研究中骨密度降低組與骨密度正常組的分組均按照1994年WHO關(guān)于骨質(zhì)疏松的診斷標(biāo)準(zhǔn)進行分組，納入標(biāo)準(zhǔn)較可靠。最終有5篇研究納入此次Meta 分析，且分析結(jié)果顯示納入研究的男性人群其骨密度與冠狀動脈粥樣硬化的發(fā)生不存在相關(guān)性，合并效應(yīng)量OR=1.79，95%CI為(0.79，4.03)，P=0.16。然而研究之間存有異質(zhì)性，經(jīng)剔除研究樣本量最小的研究進行靈敏度分析后，發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性顯著下降且達(dá)到可以接受的范圍，同時研究結(jié)果與之前基本一致，表明結(jié)果較穩(wěn)定。文中漏斗圖上的點大致對稱分布，說明納入文獻(xiàn)的發(fā)表偏倚較小，分析結(jié)果比較可靠。

該Meta分析結(jié)果顯示成年男性低骨密度組冠狀動脈粥樣硬化的發(fā)生率是骨密度正常組的1.79倍，但是男性骨密度的降低與冠狀動脈粥樣硬化之間并沒有統(tǒng)計學(xué)上的相關(guān)性(P>0.05)。