王 瑩，宋 磊，丁 會(huì)

(吉林大學(xué)白求恩第一醫(yī)院 呼吸科，吉林 長(zhǎng)春130021)

環(huán)境PM2.5暴露與支氣管哮喘的研究進(jìn)展

王 瑩，宋 磊，丁 會(huì)*

(吉林大學(xué)白求恩第一醫(yī)院 呼吸科，吉林 長(zhǎng)春130021)

隨著城市建設(shè)和交通的發(fā)展、機(jī)動(dòng)車輛及煤炭、石油等能源利用的不斷增加，各種廢氣排放量明顯增加，大氣環(huán)境污染日趨嚴(yán)重。在各種大氣污染成分中，PM2.5(即空氣動(dòng)力學(xué)直徑≤2.5 μm的可吸入顆粒物)作為空氣污染物中危害性極大的成分，嚴(yán)重影響了居民健康，逐漸受到人們的關(guān)注。一個(gè)正常成年人每天呼吸約2萬(wàn)多次，吸入空氣10-15 m3，肺臟作為與外界環(huán)境直接暴露的器官，與PM2.5接觸必然會(huì)造成損傷。研究表明[1]，長(zhǎng)期PM2.5暴露可導(dǎo)致哮喘患病率和發(fā)病率明顯增高，因此，深入了解PM2.5與哮喘的相關(guān)性，系統(tǒng)研究PM2.5誘發(fā)和加重哮喘的機(jī)制，對(duì)大氣污染暴露下哮喘人群防治策略的制定具有十分重要意義。

1 PM2.5簡(jiǎn)介

1.1 來(lái)源及組成

PM2.5，又稱細(xì)顆粒物，主要由人為來(lái)源和自然來(lái)源組成，其中人為來(lái)源的PM2.5占主要部分。人為來(lái)源的PM2.5主要來(lái)自于固定污染源(如采暖鍋爐燃燒、辦公場(chǎng)所打印設(shè)備粉塵、家庭烹調(diào)煙霧等)和流動(dòng)污染源(如交通工具尾氣、香煙煙霧等)的釋放。自然來(lái)源的PM2.5則是由土壤塵、風(fēng)蝕、沙塵暴、火山爆發(fā)、森林火災(zāi)及花粉等產(chǎn)生。

PM 2.5由多種不同化學(xué)組分組成，其組成成分因排放源、天氣、地域、時(shí)間等因素的不同而具有一定的差異，并且PM2.5的組分之間還可以相互作用產(chǎn)生毒性更大的二次代謝物。常見的成分包括有機(jī)污染物(如揮發(fā)性有機(jī)物、多環(huán)芳烴等)、各種重金屬(如砷、銫、鉛、錳等)、碳組分(如碳黑顆粒、有機(jī)碳等)、水溶性離子鹽類(如硫酸鹽、硝酸鹽、銨鹽等)及微生物(細(xì)菌、病毒、霉菌等)。

1.2 特性

PM2.5的特性包括以下幾個(gè)方面：①粒徑小，比表面積大，且富集效應(yīng)強(qiáng)，易富集空氣中的有毒重金屬、有機(jī)污染物、細(xì)菌和病毒等。②傳播距離遠(yuǎn)，輸送距離達(dá)數(shù)千米。③停滯時(shí)間長(zhǎng)，可達(dá)30-70天。④與細(xì)胞親和力強(qiáng)，易溶解于呼吸系統(tǒng)，對(duì)人體健康的危害極大。⑤減弱光信號(hào)，對(duì)光進(jìn)行散射和吸收，導(dǎo)致霧霾天氣的頻繁發(fā)生。

1.3 致病機(jī)制

1.3.1 氧化應(yīng)激 細(xì)顆粒物介導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生氧化應(yīng)激被認(rèn)為是發(fā)揮毒理效應(yīng)的基礎(chǔ)。正常情況下，機(jī)體氧化與抗氧化作用處于相對(duì)平衡狀態(tài)，但細(xì)顆粒物表面吸附的重金屬Fe、Cr、Cu等能通過 Fenton 反應(yīng)催化產(chǎn)生 ROS[2]，進(jìn)入呼吸道的細(xì)顆粒物還可通過誘導(dǎo)吞噬細(xì)胞呼吸爆發(fā)產(chǎn)生自由基，共同導(dǎo)致了體內(nèi)自由基的大量堆積。ROS能激活MAPKs級(jí)聯(lián)[3]，導(dǎo)致發(fā)生不可控的氧化應(yīng)激，致使脂質(zhì)過氧化，生物膜破裂，離子滲出以及蛋白質(zhì)改變和DNA鏈斷裂，進(jìn)而導(dǎo)致組織損傷[4]。并且研究發(fā)現(xiàn)[5]，PM2.5暴露下大鼠體內(nèi)的抗氧化酶活性存在下降趨勢(shì)，且呈劑量相關(guān)。大量自由基介導(dǎo)的氧化作用超出機(jī)體的抗氧化清除能力，引起機(jī)體內(nèi)環(huán)境的紊亂，必將導(dǎo)致疾病發(fā)生。

1.3.2 免疫炎癥損傷 PM2.5介導(dǎo)的免疫反應(yīng)過程中，不同階段由不同的細(xì)胞因子參與，介導(dǎo)不同的炎癥狀態(tài)，如滲出、增生，或纖維化。流行病學(xué)研究顯示PM2.5暴露與免疫毒性緊密相關(guān)[6]。PM2.5進(jìn)入呼吸系統(tǒng)后可抑制NK細(xì)胞的功能，還可以降低肺泡巨噬細(xì)胞的吞噬能力，并致肺泡巨噬細(xì)胞的凋亡，導(dǎo)致機(jī)體防御功能減低[7]。研究發(fā)現(xiàn)[8]，PM2.5暴露可誘發(fā)炎癥因子基因表達(dá)上調(diào)，引發(fā)免疫炎癥反應(yīng),且免疫功能受損程度隨PM2.5濃度的增加和接觸時(shí)間的延長(zhǎng)而增加。

1.3.3 致突變性及以遺傳損傷 細(xì)顆粒物的遺傳毒性主要源于其上附著的多環(huán)芳烴類物質(zhì)和重金屬，這些物質(zhì)可與DNA 共價(jià)結(jié)合，直接或間接導(dǎo)致 DNA 鏈的斷裂，造成DNA損傷，若損傷的DNA未能正確修復(fù)而進(jìn)入細(xì)胞周期，則可導(dǎo)致畸形、癌變的發(fā)生。例如，苯并芘作為多環(huán)芳烴類致毒性最大的一種物質(zhì)，能通過細(xì)胞色素P450代謝，與DNA形成加合物，引起DNA 的嚴(yán)重?fù)p傷[9]。Chen等[10]運(yùn)用系統(tǒng)回顧和綜合分析的方法研究大氣污染與先天性畸形時(shí)發(fā)現(xiàn)，PM2.5能通過母體胎盤屏障直接進(jìn)入胎兒體內(nèi)，導(dǎo)致先天性心臟畸形、唇裂等缺陷的發(fā)生。

2 PM2.5與哮喘

哮喘是一種常見的慢性呼吸系統(tǒng)疾病，2017年全球哮喘防治創(chuàng)議(GINA)指南定義哮喘為一種異質(zhì)性疾病，常以慢性氣道炎癥為特征，包含隨時(shí)間不斷變化和加劇的呼吸道癥狀如喘息、氣短、胸悶和咳嗽，同時(shí)具有可變性呼氣氣流受限。哮喘作為一種多基因遺傳的復(fù)雜性疾病，遺傳與環(huán)境因素共同決定它的發(fā)生和發(fā)展，其中環(huán)境因素與哮喘發(fā)生發(fā)展的關(guān)系尤為密切。結(jié)合近年研究進(jìn)展，可以從以下兩方面對(duì)PM2.5與哮喘的相關(guān)性進(jìn)行解釋說明。

2.1 流行病學(xué)研究

研究表明PM2.5與哮喘的發(fā)展及惡化密切相關(guān)[11]。Fan等[12]通過調(diào)查發(fā)現(xiàn)PM2.5每升高10 μg/m3，哮喘的就診率增加1.5%。Amy等[13]通過對(duì)3381名成人參與者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)PM2.5暴露增加成人哮喘的發(fā)病率。

Iskandar等[14]研究發(fā)現(xiàn)PM2.5 暴露能引起兒童哮喘住院率明顯增加，這可能是由兒童免疫系統(tǒng)、防御功能不完善，呼吸頻率高，室外活動(dòng)量大所致[15]。老年人身體機(jī)能下降，本身易患各種基礎(chǔ)疾病如冠心病、高血壓等，機(jī)體防御功能低，可推測(cè)老年群體更易受PM2.5影響而導(dǎo)致哮喘的發(fā)生發(fā)展，但目前關(guān)于PM2.5與老年哮喘的研究甚少，有待進(jìn)一步深入。

2.2 病因?qū)W研究

2.2.1 PM 2.5與哮喘的氣道炎癥 Song等[16]則發(fā)現(xiàn)PM2.5可通過ROS/PI3K/Akt等通路致NF-κB持續(xù)激活。NF-κB被激活，促炎癥因子如IL-5、IL-6等生成增多，導(dǎo)致IgE合成增多，形成嗜酸性粒細(xì)胞性炎癥，對(duì)氣道產(chǎn)生持續(xù)浸潤(rùn)，加速加重哮喘的發(fā)作。PM2.5暴露可以從哮喘發(fā)生機(jī)制中最重要的Th1 /Th2通路及Thl7/Treg通路兩個(gè)主要方面強(qiáng)化炎癥反應(yīng)，啟動(dòng)或加重哮喘。研究發(fā)現(xiàn)PM2.5可以通過EGFR/TLR等受體及其下游的信號(hào)通路,啟動(dòng)Th2免疫應(yīng)答[17]。PM2.5暴露還可以使IL-6，TGF-β 產(chǎn)生增多，這些細(xì)胞因子在一定程度上能促進(jìn)Th l7的增殖分化以及抑制了Treg的增殖分化，導(dǎo)致Th 17/Treg平衡被打破，形成由Th 17細(xì)胞主導(dǎo)的炎癥反應(yīng)[18]。

2.2.2 PM2.5與哮喘的氣道高反應(yīng) Keiki等[19]通過小鼠實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)PM2.5能通過炎性體相關(guān)機(jī)制及細(xì)顆粒物中可溶性及不溶性成分的相互作用誘導(dǎo)NC/Nga小鼠的氣道高反應(yīng)。Xu等[20]發(fā)現(xiàn)Thl7細(xì)胞分泌的IL-17與相應(yīng)受體結(jié)合后，能夠通過激活MAPKs和NF-KB信號(hào)通路，促使氣道產(chǎn)生高反應(yīng)性的發(fā)生。PM2.5暴露還可通過增加哮喘患者體內(nèi)IL-8的表達(dá)，激活趨化因子促進(jìn)嗜酸細(xì)胞浸潤(rùn),刺激組胺、白三烯等炎性介質(zhì)釋放，導(dǎo)致氣道高反應(yīng)性的發(fā)生[21]，氣道高反應(yīng)使敏感人群的易感性增加，增加哮喘急性發(fā)作的頻率。

2.2.3 PM2.5與哮喘的氣道重構(gòu) 氣道重塑的主要病理變化包括氣道平滑肌肥大增生、上皮細(xì)胞變化和黏液腺增生、上皮下膠原沉積和纖維化、氣道壁血管再生等。氣道平滑肌細(xì)胞增殖是哮喘氣道重塑的最顯著特點(diǎn)。已有研究表明PM2.5可能通過顯著增加ROS導(dǎo)致肺泡上皮細(xì)胞TGF-β的激活，后經(jīng)TGF-β-Smad3通路導(dǎo)致EMT發(fā)生[22],并且TGF-β可刺激成肌纖維細(xì)胞合成和分泌細(xì)胞外基質(zhì)，導(dǎo)致細(xì)胞外基底膜增厚。TGF-β、IL-6等可通過與酪氨酸激酶受體、G蛋白偶聯(lián)受體結(jié)合，激活PI3K和ERK信號(hào)通路，從而促進(jìn)氣道平滑肌細(xì)胞增殖[23]。PM2.5還可以通過JNKl/2-AP1通路刺激氣道黏液高分泌促進(jìn)氣道重塑的發(fā)生[24]。支氣管哮喘圍繞的慢性炎癥“變質(zhì)-滲出-增生”的過程進(jìn)展，氣道重塑是晚期哮喘患者的氣道重要的病理表現(xiàn)，致使哮喘患者晚期藥物用量增加且效能減低，出現(xiàn)不可逆性氣流受限，對(duì)患者生活造成了極大的障礙。

2.2.4 PM2.5與哮喘的遺傳易感性 Soberanes等[25]研究發(fā)現(xiàn)細(xì)顆粒物可通過線粒體ROS-JNK-DNMT1通道誘導(dǎo)小鼠肺泡上皮細(xì)胞中的p16 基因高甲基化，通過表觀遺傳學(xué)機(jī)制影響哮喘。MacIntyre等[26]對(duì)環(huán)境污染與兒童哮喘之間關(guān)系進(jìn)行研究時(shí)發(fā)現(xiàn)，谷胱甘肽硫轉(zhuǎn)移酶P1(GSTP1)基因的多態(tài)性可能與PM2.5誘發(fā)的哮喘有關(guān)，但PM2.5與哮喘遺傳之間的關(guān)系復(fù)雜，目前此領(lǐng)域研究較少，有待進(jìn)一步深入研究。

3 展望

綜上所述，PM2.5暴露與哮喘的發(fā)病存在著緊密的聯(lián)系，隨著大氣污染的逐漸加重，哮喘的發(fā)病率也越來(lái)越高，深入研究哮喘發(fā)生發(fā)展的機(jī)制迫在眉睫。雖然國(guó)內(nèi)外對(duì)PM2.5的污染機(jī)制進(jìn)行了大量研究并取得了一定的進(jìn)展，但由于PM2.5組分差異大，且PM2.5各種成分之間及成分與機(jī)體之間的相互作用機(jī)制錯(cuò)綜復(fù)雜，導(dǎo)致難以形成統(tǒng)一的研究結(jié)論。因此，未來(lái)的研究重點(diǎn)應(yīng)是綜合PM2.5的人群差異性對(duì)PM2.5與機(jī)體的作用機(jī)制及病理變化進(jìn)行整體系統(tǒng)性研究，為PM2.5相關(guān)性哮喘的防治提供科學(xué)依據(jù)。

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國(guó)家自然科學(xué)基金資助(8160010172)；中國(guó)博士后第59批面上項(xiàng)目資助(801161020425)

1007-4287(2017)07-1269-03

丁會(huì)，教授，碩士生導(dǎo)師，研究方向?yàn)楹粑兰膊〉拿庖邔W(xué)機(jī)制。

2017-04-08)

*通訊作者