張瑞博,吳 津,王美堃,王虎山,宋雪松

(吉林大學(xué)第一醫(yī)院 麻醉科， 吉林 長春130021)

*通訊作者

氟比洛芬酯對老年患者術(shù)后早期認知功能障礙影響的Meta分析

張瑞博,吳 津,王美堃,王虎山,宋雪松*

(吉林大學(xué)第一醫(yī)院 麻醉科， 吉林 長春130021)

社會人口老齡化是現(xiàn)階段全球都在面臨的一個重要問題，同時也給醫(yī)療工作者帶來了隨之而來的壓力，老年患者的手術(shù)比例也在逐年增加。而老年患者往往很難耐受手術(shù)創(chuàng)傷的打擊，極易在術(shù)后出現(xiàn)相關(guān)的系統(tǒng)并發(fā)癥，給術(shù)后的快速康復(fù)帶來不便。術(shù)后認知功能障礙(postoperative cognitive dysfunction,POCD)就是其中之一。POCD主要發(fā)生在術(shù)后的1-3天[1，2]，POCD的患者在術(shù)后很長的一段時間內(nèi)，會出現(xiàn)焦慮、記憶力下降、分析表達變差、注意力不集中等表現(xiàn)。有相關(guān)報道稱[3]，由創(chuàng)傷、應(yīng)激及手術(shù)操作等因素所產(chǎn)生過量的炎性細胞因子是導(dǎo)致患者術(shù)后出現(xiàn)POCD的重要原因之一。氟比洛芬酯是一種非選擇性的環(huán)氧合酶抑制劑，可靶向聚集到患者炎癥部位及手術(shù)的切口部位，從而發(fā)揮抑制促炎性細胞因子的釋放的作用[4]。有研究顯示[5]，氟比洛芬酯能夠降低患者POCD發(fā)生率。但也有相關(guān)研究表示[1]，氟比洛芬酯有助于老年患者術(shù)后早期認知功能的恢復(fù)，但并未對整體的POCD發(fā)生率產(chǎn)生影響。目前臨床上就這一問題存在爭議，有必要通過Meta分析的方法就這一問題進行系統(tǒng)評價，為臨床預(yù)防用藥及更深入一步的研究提供參考及相關(guān)循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 選取年齡≥60歲的老年患者，采用隨機對照試驗?zāi)Ｐ?，實驗組于麻醉誘導(dǎo)前靜脈注射氟比洛芬酯，對照組則用等量的生理鹽水或脂肪乳劑作為對照。

1.2 結(jié)果提取 術(shù)前24 h及術(shù)后1、3、5天兩組的MMSE評分量表及POCD的發(fā)生率。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 納入的研究對象與條件不相符，數(shù)據(jù)記錄不符合納入條件，全文缺失且無法獲取原始數(shù)據(jù)。

1.4 檢索策略 計算機檢索CNKI、萬方、維普、PubMed、Cochrane、Medline數(shù)據(jù)庫從建庫至今的文獻。英文檢索詞為“flurbiprofen axetil;elderly;postoperative cognitive dysfunction”；中文檢索詞為“氟比洛芬酯；老年；術(shù)后認知功能障礙”。

1.5 文獻的篩選及質(zhì)量評價 對檢索結(jié)果的篩選及文獻的質(zhì)量評價分別由兩位研究人員獨立完成。如若產(chǎn)生分歧，需相互交流進行討論，未能達成統(tǒng)一意見則需第三位研究人員介入研究。采用Cochrane風(fēng)險偏倚評估表評價納入研究的偏倚并使用RevMan5.3軟件制作偏倚風(fēng)險圖及偏倚風(fēng)險總結(jié)圖。

1.6 數(shù)據(jù)分析 采用RevMan5.3軟件進行繪圖并行統(tǒng)計學(xué)分析，若P≥0.1，I2≤50%，使用固定效應(yīng)模型；若P<0.1，I2>50%，采用隨機效應(yīng)模型。所有效應(yīng)量均以95%CI表示，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻篩選結(jié)果及基本特征

通過檢索數(shù)據(jù)庫，得到文獻88篇。使用EndNote X7對得到的文獻進行編輯處理，去除重復(fù)文獻，閱讀題目及摘要后，得到文獻21篇，再查閱全文進一步篩選，最終納入隨機對照試驗13篇。納入研究的基本特征見下表。

2.2 質(zhì)量評價

使用RevMan5.3軟件制作偏倚風(fēng)險圖及偏倚風(fēng)險總結(jié)圖，未發(fā)現(xiàn)明顯的發(fā)表偏倚(圖略)。

表1 納入研究的基本特征

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 MMSE評分 共10項研究[1,3,6-13]比較術(shù)前1天MMSE評分，經(jīng)異質(zhì)性檢驗發(fā)現(xiàn)，各項研究術(shù)前1天的MMSE評分各研究間異質(zhì)性不明顯(χ2=10.01，P=0.35，I2=10%)，采用固定效應(yīng)模型計算合并效應(yīng)量，并進行森林圖的繪制，統(tǒng)計結(jié)果顯示MD=0.02，95%CI[-0.13，0.17]，P=0.81，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。有9項研究[3,5,7-11,13,14]比較術(shù)后1天的MMSE評分，分別有6項研究來進行術(shù)后3天[6-8,10,12,13]和術(shù)后5天[1,6,7,10,13,14]的比較。經(jīng)異質(zhì)性檢驗(如表2及圖1至4所示)，提示研究之間的異質(zhì)性明顯，再次閱讀文獻進行異質(zhì)性來源分析，發(fā)現(xiàn)均不能用方法學(xué)異質(zhì)性和(或)臨床異質(zhì)性來解釋，因此，為減少統(tǒng)計誤差，采用隨機效應(yīng)模型進行統(tǒng)計分析。結(jié)果如表2所示，術(shù)后1天(MD=2.65，95%CI=[1.56,9.73]，P<0.01)、術(shù)后3天(MD=2.61，95%CI=[1.97,3.25]，P<0.01)及術(shù)后5天(MD=1.99，95%CI=[2.06,2.93]，P<0.01)的MMSE量表評估兩組之間的療效有統(tǒng)計學(xué)差異，說明氟比洛芬酯等夠起到改善老年患者術(shù)后早期的認知功能障礙的作用。

敏感性分析，采用去除單項研究法。逐一刪除研究，進行新的Meta分析，查看效應(yīng)量有無變化，但是無論剔除哪一篇，均沒有影響最終的合并結(jié)果。

表2 術(shù)后1-7天MMSE評分的Meta分析結(jié)果

圖1 術(shù)前1天MMSE評分比較的Meta分析

圖2 術(shù)后1天MMSE評分比較的Meta分析

圖3 術(shù)后3天MMSE評分比較的Meta分析

圖4 術(shù)后5天MMSE評分比較的Meta分析

2.3.2 術(shù)后POCD的發(fā)生率 12個RCT[1,3,5-8,10-15]比較兩組術(shù)后POCD的發(fā)生率，各研究間無異質(zhì)性(χ2=4.91，P=0.94，I2=10%)，采用固定效應(yīng)模型計算合并效應(yīng)量。結(jié)果顯示，術(shù)后氟比洛芬酯組POCD的發(fā)生率明顯低于對照組，治療組和對照組之間的療效差異有統(tǒng)計學(xué)意義 [MD=0.39，95%CI(0.29，0.54)，P<0.0001]，見圖5。如圖6所示，各研究平均分布于合并的OR值兩側(cè)，呈倒置的漏斗形，說明納入文獻無明顯發(fā)表偏倚，且研究均落于95%可信區(qū)間內(nèi)，表明不存在異質(zhì)性。

圖5 術(shù)后認知障礙發(fā)生率比較的Meta分析

圖6 術(shù)后認知功能障礙發(fā)生率比較的漏斗圖

3 討論

術(shù)后認知功能障礙是指患者在麻醉、手術(shù)后出現(xiàn)的相關(guān)大腦高級皮質(zhì)功能的輕微損害，需要通過神經(jīng)心理測試，若顯示兩個或以上方面的認知功能出現(xiàn)新發(fā)的、持續(xù)兩周以上的損害才能予以診斷[16]。老年患者非心臟手術(shù)術(shù)后2-10天POCD的發(fā)生率為25%[17]。目前其機制尚不明確，有報道稱炎癥是 POCD 發(fā)生的中心環(huán)節(jié)[18]。炎癥細胞因子的增加與外傷、感染及手術(shù)操作等因素有直接關(guān)系，炎癥和免疫系統(tǒng)的激活會降低患者術(shù)后的認知功能[19]。由于臟器代償能力的下降和常常合并的系統(tǒng)性疾病均會使老年患者術(shù)后的急性的神經(jīng)炎癥反應(yīng)轉(zhuǎn)化為持續(xù)性，這會導(dǎo)致術(shù)后的炎癥進一步增強或延長[20]。

非甾體類抗炎藥(NSAIDS)具有抗炎和鎮(zhèn)痛作用，目前已廣泛應(yīng)用于關(guān)節(jié)炎的抗炎治療及輕中度疼痛的止痛治療，效果確切。已有研究證明：術(shù)前或術(shù)后應(yīng)用非甾體類抗炎藥能夠明顯減少其他阿片類鎮(zhèn)痛藥物的用量，同時能夠有效減少術(shù)中或術(shù)后炎性因子的釋放。動物實驗證明NSAID能夠減少淀粉樣蛋白的生成，并且有利于對神經(jīng)的保護[21]。

本系統(tǒng)評價結(jié)果顯示：由于應(yīng)激、手術(shù)、麻醉藥物等因素，術(shù)后早期患者MMSE評分較術(shù)前明顯降低；但是氟比洛芬酯組術(shù)后的MMSE評分較對照組高，說明氟比洛芬酯能夠改善老年患者術(shù)后早期的認知功能。POCD發(fā)生率的結(jié)果顯示，氟比洛芬酯組術(shù)后POCD的發(fā)生率較對照組明顯降低。異質(zhì)性是影響本研究結(jié)果的主要因素， 在術(shù)后1、 3、 5 d MMSE評分合并過程中存在明顯的異質(zhì)性， 考慮主要是由于MMSE評分的主觀性較強產(chǎn)生的；手術(shù)方式及時間的長短也可能會導(dǎo)致異質(zhì)性的產(chǎn)生， 但大多研究未提供手術(shù)時間的長短， 因此未能就此展開亞組分析。關(guān)于結(jié)論的準(zhǔn)確性，本研究采用了發(fā)表偏倚和敏感性分析的方法進行評價。各個結(jié)果的漏斗圖顯示，并沒有明顯的發(fā)表偏倚。敏感性分析采用依次剔除法進行，結(jié)果結(jié)論均未發(fā)生變化。因此，本研究結(jié)論的準(zhǔn)確性較高。

本系統(tǒng)評價的局限性在于，根據(jù)文獻的風(fēng)險偏倚評估結(jié)果提示，在納入文獻中存在著部分非高質(zhì)量的文獻，如文獻中隨機化方法未做詳細的描述或大多未提及盲法等。因此，文章的結(jié)果需要隨機化及盲法設(shè)計更好的RCT進一步驗證。但氟比洛芬酯對全麻術(shù)后早期老年患者認知功能提高的效果還是顯而易見的。

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