于 敏，于愛(ài)清，于杜娟

(1.北華大學(xué)附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科， 吉林 吉林 132011；2.吉林大學(xué)第一醫(yī)院神經(jīng)外科，吉林 長(zhǎng)春130021；3.吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院呼吸內(nèi)科，吉林 長(zhǎng)春130033)

瑞舒伐他汀聯(lián)合纈沙坦干預(yù)對(duì)高血壓并發(fā)陣發(fā)性心房顫動(dòng)患者血漿超敏C反應(yīng)蛋白和心肌重構(gòu)的影響

于 敏1，于愛(ài)清2*，于杜娟3

(1.北華大學(xué)附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科， 吉林 吉林 132011；2.吉林大學(xué)第一醫(yī)院神經(jīng)外科，吉林 長(zhǎng)春130021；3.吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院呼吸內(nèi)科，吉林 長(zhǎng)春130033)

目的 探討瑞舒伐他汀聯(lián)合纈沙坦干預(yù)高血壓合并陣發(fā)性心房顫動(dòng)( PAF) 的臨床療效。方法 入選146例高血壓合并 PAF 患者， 隨機(jī)分為試驗(yàn)組(76 例) (口服胺碘酮+瑞舒伐他汀+纈沙坦) 和對(duì)照組(70 例) (口服胺碘酮+纈沙坦)，比較兩組患者房顫治療效果、血漿超敏 C 反應(yīng)蛋白(hs-CRP) 水平、左房?jī)?nèi)徑( LAD)及左室心肌質(zhì)量指數(shù)(LVMI)。結(jié)果 經(jīng)過(guò) 12個(gè)月的隨訪(fǎng)， 與對(duì)照組比較， 試驗(yàn)組房顫發(fā)作次數(shù)、 房顫持續(xù)時(shí)間顯著下降，總有效率為78.5%明顯高于對(duì)照組為54.3%，差異均具有顯著性(P<0.05) 。試驗(yàn)組hs- CRP 水平、LAD 、LVMI顯著低于對(duì)照組( 均為P<0.05) 。結(jié)論 瑞舒伐他汀聯(lián)合纈沙坦干預(yù)高血壓合并陣發(fā)性心房顫動(dòng)能進(jìn)一步改善心肌重構(gòu)，減少心房顫動(dòng)的發(fā)生，其機(jī)制可能與減少炎癥反應(yīng)，抑制心肌重構(gòu)有關(guān)。

高血壓；陣發(fā)性心房顫動(dòng)；瑞舒伐他??；纈沙坦；心肌重構(gòu)

(ChinJLabDiagn,2017,21:1141)

心房顫動(dòng)是臨床上常見(jiàn)且難以治愈的心律失常，高血壓已成為其主要病因。高血壓伴陣發(fā)性房顫( paroxysmal atrial fibrillation，PAF)的發(fā)病率亦不斷升高， 由于心房顫動(dòng)易并發(fā)血栓栓塞，同時(shí)降低心臟儲(chǔ)備，導(dǎo)致左心擴(kuò)大及心力衰竭，是目前心臟病致死及致殘的重要因素。腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的激活與炎癥反應(yīng)導(dǎo)致的左室及左房心肌組織重構(gòu)及左心房電生理的重構(gòu)是誘發(fā) PAF的重要原因之一[1]，在房顫治療過(guò)程中，通過(guò)干預(yù)心肌組織重構(gòu)及電生理重構(gòu)的過(guò)程可有效維持竇律，通過(guò)抑制炎癥反應(yīng)達(dá)到減少房顫的復(fù)發(fā)。本文探討瑞舒伐他汀聯(lián)合纈沙坦治療(PAF) 的機(jī)制，給予合理用藥提供依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選擇2014年4月至2016年10月在我院的高血壓合并PAF患者146例為研究對(duì)象，高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)：中華心血管雜志編輯委員會(huì)2010年制定的 《中國(guó)高血壓防治指南》，收縮壓≥140 mmHg和/或舒張壓≥90 mmHg[2](1 mm Hg=0.133 kPa)(非同日內(nèi)2次)，其中男78例，女68例，上述患者隨機(jī)分為試驗(yàn)組(76例)和對(duì)照組(70例)。兩組患者的性別、年齡、體重、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)等比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(見(jiàn)表1)。經(jīng)床旁心電圖或24 h動(dòng)態(tài)心電圖證實(shí)為心房顫動(dòng); 陣發(fā)性心房顫動(dòng):發(fā)作后7天內(nèi)能自行或干預(yù)后終止的房顫(多數(shù)在48 h內(nèi)終止的)。排除繼發(fā)性高血壓、風(fēng)濕性心臟瓣膜病、肥厚型心肌病、中重度貧血、甲狀腺功能異常、肝腎功能損害、電解質(zhì)紊亂、急慢性肺部感染、腫瘤、糖尿病及冠心病等。

1.2 治療方法 所有患者均服用胺碘酮，服用方法一致，起始劑量為每次 0.2 g,每8 h一次，2 周起減至每次 0.2 g,每12 h一次,第 3 周起減至 每次0.2 g,每日一次， 維持口服。兩組受試者1周內(nèi)停止應(yīng)用相關(guān)的抗心律失常藥物。試驗(yàn)組口服胺碘酮+瑞舒伐他汀+纈沙坦，瑞舒伐他汀的用法為10 mg，每晚口服。纈沙坦的用法為80 mg，每早口服。對(duì)照組口服胺碘酮+纈沙坦。治療過(guò)程中每月化驗(yàn)血脂、肝功能、腎功能、離子、血糖、血漿hs-CRP 的含量，若出現(xiàn)明顯異常反應(yīng)及時(shí)停藥。

1.3 觀察指標(biāo) ①療效判定 患者于服藥后每月各隨訪(fǎng)1次，如果有胸悶不適癥狀隨時(shí)行心電圖檢查判斷是否為房顫發(fā)作。顯效：PAF消失或治療后陣發(fā)性房顫發(fā)作次數(shù)較治療前減少75% 以上；有效：較治療前減少50%-75%；無(wú)效:達(dá)不到以上標(biāo)準(zhǔn)者視為無(wú)效;復(fù)發(fā):在隨訪(fǎng)過(guò)程中，房顫的發(fā)作次數(shù)和持續(xù)時(shí)間與治療前無(wú)差別[3]。以顯效率和有效率計(jì)算為總有效率。

②血壓監(jiān)測(cè) 所有患者服藥前及服藥后測(cè)量血壓，全部入選者用自動(dòng)血壓計(jì)對(duì)右上臂坐位血壓進(jìn)行測(cè)量，取3次所測(cè)得的血壓平均值作為研究值。

③應(yīng)用超聲心動(dòng)圖觀察相關(guān)項(xiàng)目 選取病例測(cè)量服藥前及服藥后12個(gè)月的左心房收縮末期內(nèi)徑(LAD)、左心室舒張末期內(nèi)徑(LVDD)、左心室后壁厚度(PWT)、舒張期末室間隔厚度(IVST)。根 據(jù) Deiereux 的公式計(jì)算左心室心肌質(zhì)量指數(shù)(LVMI)，LVMI(g/m2)=[0.8×1.04(LVDD+PWT+IVST)3-LVDD3]/[0.0061×身高(cm)+0.0128×身體質(zhì)量(kg)-0.1529][4]。

④血漿hs-CRP的檢測(cè) 采用全自動(dòng)生化儀測(cè)定hs-CRP 水平，記錄患者用藥前、用藥后每個(gè)月的hs-CRP 水平。

表1 2組患者臨床資料

注：LDL-C 低密度脂蛋白膽固醇。1 mmHg=0.133 kPa。LAD 左房收縮期末內(nèi)徑。

2 結(jié)果

2.1 基本資料 隨訪(fǎng)期間，試驗(yàn)組出現(xiàn)嚴(yán)重肝功能損害1例，嚴(yán)重便秘、惡心及嘔吐1例，嚴(yán)重肌痛1例，嚴(yán)重蕁麻疹1例，均終止試驗(yàn)，72例完成試驗(yàn)用藥。對(duì)照組全部完成試驗(yàn)。兩組治療前性別、年齡、血壓、LDL-C、甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、LVDD、LAD、LVMI水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療12個(gè)月后，兩組血壓值均較治療前顯著下降，且試驗(yàn)組經(jīng)治療后SBP、DBP均明顯低于對(duì)照組(P<0.01)。治療12個(gè)月后兩組LVDD、LAD和LVMI 均較治療前下降(P<0.01)，且試驗(yàn)組治療后LVDD、LAD和LVMI數(shù)值均顯著低于對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)表2。

2.2 兩組患者治療前后血漿hs-CRP和LAD水平比較 兩組治療前hs-CRP和LAD水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，且試驗(yàn)組明顯低于對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)表3。

2.3 兩組療效比較 治療12個(gè)月后，試驗(yàn)組臨床總有效率為78.5%，明顯高于對(duì)照組54.3%(P<0.05),見(jiàn)表4。

表2 2組患者治療前后超聲心電圖指標(biāo)比較

注:與同組治療前相比，*P<0.05，^P<0.01; 與對(duì)照組治療后相比，ΔP<0.05。

表3 2組患者治療前后hs-CRP和LAD水平比較

注:與同組治療前相比，*P<0.05，^P<0.01; 與對(duì)照組治療后相比，ΔP<0.05。

表4 2組患者臨床療效比較

注:與對(duì)照組比較，ΔP<0.05

3 討論

陣發(fā)性心房顫動(dòng)雖然有自限性，仍可演變?yōu)槌掷m(xù)性心房顫動(dòng)和永久性心房顫動(dòng)，增加栓塞和死亡的風(fēng)險(xiǎn)。高血壓導(dǎo)致PAF的發(fā)生和發(fā)展不僅與炎癥反應(yīng)相關(guān)，亦與其引起心肌纖維化有關(guān)，其導(dǎo)致心肌重構(gòu)和心房電重構(gòu)是其病理生理基礎(chǔ)。高血壓病可使腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的激活，AngⅡ 水平增加，使心肌組織纖維化，導(dǎo)致心房組織重構(gòu)，其主要表現(xiàn)為心房肌細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)的改變包括心房肌細(xì)胞退行性變、肥大、肌纖維溶解、丟失，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的局部聚集、肌漿網(wǎng)的斷裂、線(xiàn)粒體數(shù)量的增加、閏盤(pán)非特化區(qū)增寬以及糖原顆粒替代肌原纖維。除心肌細(xì)胞改變外，房顫患者的心房肌間質(zhì)也有明顯變化，可導(dǎo)致間質(zhì)膠原纖維增生，從而使心房增大[4]。腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活引起細(xì)胞內(nèi)鈣濃度升高導(dǎo)致心肌細(xì)胞電重構(gòu)，出現(xiàn)傳導(dǎo)阻滯、房?jī)?nèi)傳導(dǎo)遲緩和心房肌細(xì)胞有效不應(yīng)期縮短和動(dòng)作電位時(shí)限縮短、動(dòng)作電位傳導(dǎo)速度減慢，心房電重構(gòu)及左心房收縮功能減退和左心房擴(kuò)大是高血壓導(dǎo)致PAF 的病理基礎(chǔ)[5]。同時(shí)AngⅡ 增高與促發(fā)的炎癥反應(yīng)關(guān)系密切，刺激腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)引起細(xì)胞內(nèi)鈣濃度升高、細(xì)胞因子釋放、炎癥和氧化應(yīng)激反應(yīng)，并對(duì)離子通道和縫隙連接蛋白產(chǎn)生調(diào)節(jié)作用，也可導(dǎo)致心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)和電重構(gòu)，常引起心房顫動(dòng)的發(fā)生。腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制劑可通過(guò)減輕心房重構(gòu)，降低房顫發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。房顫時(shí)心房肌組織存在炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，多種炎性因子釋放可迅速加重對(duì)心肌膠原纖維網(wǎng)的破壞，加重 Ca2+超載[6]。血清 C-反應(yīng)蛋白炎癥因子水平升高，提示炎癥與房顫之間存在相關(guān)性。心房顫動(dòng)發(fā)作時(shí)可使心排出量降低竇性心律時(shí)的25%，引起心房?jī)?nèi)血液滯留，并增加血栓栓塞的概率[7]。因此，在高血壓合并 PAF治療過(guò)程中，應(yīng)用藥物在維持竇性心律基礎(chǔ)上控制血壓達(dá)標(biāo)，減少高血壓的不良因素對(duì)減少 PAF發(fā)生及進(jìn)展有積極的作用。

纈沙坦為臨床常用的血管緊張素受體拮抗劑類(lèi)藥物， 既能抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)AngⅡ與受體結(jié)合，也可逆轉(zhuǎn)心房電重構(gòu)及結(jié)構(gòu)重構(gòu)[8]。瑞舒伐他汀除具備降脂、抗動(dòng)脈粥樣硬化作用外[9]， 近年研究表明，瑞舒伐他汀還能降低心臟病人的炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激[10]，改善內(nèi)皮功能，治療心律失常的作用，其通過(guò)降低hs-CRP的濃度，抑制心房組織重構(gòu)的發(fā)生，從而使房顫的發(fā)生及發(fā)展得到有效的控制。

LAD和CRP濃度有正相關(guān)關(guān)系，與Psychari等[11]的研究結(jié)果一致。炎癥在心房顫動(dòng)中起到重要作用，炎癥過(guò)程中導(dǎo)致多種細(xì)胞因子的釋放，血漿hs-CRP是其重要炎性細(xì)胞因子，hs-CRP濃度升高促進(jìn)了內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡及心肌細(xì)胞纖維化，抑制心肌內(nèi)的血管新生及細(xì)胞代謝，從而促進(jìn)了心房肌細(xì)胞組織的重構(gòu)[12]。隨著CRP濃度階梯樣升高，房顫負(fù)荷(AF burden)也在持續(xù)升高[13]。多因素分析提示hs-CRP水平和LAD是房顫復(fù)發(fā)的獨(dú)立的預(yù)測(cè)因子。

本研究結(jié)果顯示，試驗(yàn)組在聯(lián)合應(yīng)用纈沙坦與瑞舒伐他汀治療后，血壓值較對(duì)照組有進(jìn)一步降低，說(shuō)明兩者具有協(xié)同降壓作用；治療后LAD及LVMI顯著下降，提示心肌重構(gòu)有所逆轉(zhuǎn)，對(duì)PAF的顯效率達(dá)到62.5%。本研究組聯(lián)合纈沙坦與瑞舒伐他汀治療后LAD、LVMI及LVDD數(shù)值均顯著低于對(duì)照組，說(shuō)明瑞舒伐他汀組可使左心重構(gòu)和左心房功能得到明顯改善。隨訪(fǎng)12個(gè)月，瑞舒伐他汀試驗(yàn)組hs-CRP的水平顯著降低[(10.60±3.86)mg/dl vs.(3.32±1.02)mg/dl，P<0.01]，而對(duì)照組變化不顯著[(10.52±3.76)mg/dl vs.(6.86±1.85)mg/dl，P>0.05]。研究提示，瑞舒伐他汀能通過(guò)降低血漿的hs-CRP的水平，降低房顫發(fā)作及復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。服藥期間試驗(yàn)組PAF療效優(yōu)于對(duì)照組，復(fù)發(fā)率低于對(duì)照組，降低PAF的發(fā)生。

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Influence of rosuvastatin combined with valsartan in C reactive protein and myocardium remodeling in patients with hypertension complicated with paroxysmal atrial fibrillation

YUMin1，YUAi-qing2，YUDu-juan3.

(1.DepartmentofCardiology,AffiliatedHospitalofBeihuaUniversity,Jilin132011,China;2.DepartmentofNeurosurgery,FirstClinicHospitalofJilinUniversity,Changchun130021,China;3.DepartmentofRespiration,ChinaJapanUnionHospital，JilinUniversity,Changchun130033,China)

Objective To observe and explore clinical efficacy of rosuvastatin combined with valsartan in treatment of hypertension complicated with paroxysmal atrial fibrillation( PAF) based on amiodarone forsinus rhythm restoration.Methods A total of 146 cases with hypertension complicate with PAF were randomized into study group(76cases) and control group(70 cases).Patients in the study group were given amiodarone,rosuvastatin and valsartan,whereas patients in control group were given amiodarone and valsartan.Therapeutic efficacy,serum level of plasma high sensitivity-C reactive protein (hs-CRP) and left atrial diameter (LAD) and left ventricular mass index (LVMI)were observed.Results After 12 months’ medical treatment,PAF times and AF duration were significantly decreased and the total effective rate was elevated in the study group compared with those in the control group (P<0.05).Serum level of hs-CRP、LAD and LVMI in the study group were significantly lower than those in the control group(P<0.05).Conclusion Rosuvastatin combined with valsartan in treatment of hypertension patients with PAF can significantly improve cardiac remodeling,enduced blood pressure and PAF recurrence.The mechanism is probably associated with the effect of inflammatory reaction reduction and myocardium reconstitution inhibition．

Hypertension; Paroxysmal bridal fibrillation; rosuvastatin; valsartan; Cardiac remodeling

吉林省教育廳“十二五”科學(xué)技術(shù)研究規(guī)劃項(xiàng)目資助課題

1007-4287(2017)07-1141-04

R544.1;R541.7

A

2017-01-19)

*通訊作者