黃梁江 鄧春初 李大勇 熊永潔 張?zhí)K明 黃曉江

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視神經(jīng)脊髓炎合并抗N-甲基-D-天冬氨酸受體腦炎1例

黃梁江 鄧春初 李大勇 熊永潔 張?zhí)K明 黃曉江

目的 探討視神經(jīng)脊髓炎合并抗N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體腦炎的臨床特征。方法 報(bào)道本院收治的1例視神經(jīng)脊髓炎合并抗N-甲基-D-天冬氨酸受體腦炎的臨床特點(diǎn)及診治經(jīng)過，并結(jié)合文獻(xiàn)分析該病的特征。結(jié)果 患者為21歲女性，表現(xiàn)為腹瀉后急性起病的下肢麻木無力、昏睡、視物模糊；MRI示雙側(cè)基底節(jié)、海馬、橋臂、齒狀回、延髓背側(cè)多發(fā)異常信號(hào)，同時(shí)伴有頸髓多發(fā)條片狀長T2異常信號(hào)。腦脊液NMDA受體抗體陽性，血清和腦脊液水通道蛋白4(AQP4)抗體陽性，合并心動(dòng)過緩并發(fā)癥，篩查未發(fā)現(xiàn)腫瘤；經(jīng)激素沖擊、丙種球蛋白及免疫抑制劑治療后癥狀逐漸好轉(zhuǎn)至痊愈。結(jié)論 視神經(jīng)脊髓炎合并抗N-甲基-D-天冬氨酸受體腦炎可以在感染后起病，癥狀和影像學(xué)主要表現(xiàn)為兩種疾病的疊加，可出現(xiàn)心動(dòng)過緩并發(fā)癥，早期積極行免疫治療效果較好。

自身免疫性腦炎 N-甲基-D-天冬氨酸受體 水通道蛋白4 視神經(jīng)脊髓炎 心動(dòng)過緩

自身免疫性腦炎是近年來發(fā)現(xiàn)的較為少見的腦炎，抗NMDA受體腦炎是其中最主要的類型，該病于2007年被首次在畸胎瘤患者中發(fā)現(xiàn)，具有發(fā)病兇險(xiǎn)、癥狀復(fù)雜，對(duì)免疫治療效果較好的特點(diǎn)[1]。自身免疫性腦炎與其他自身抗體疊加出現(xiàn)的情況是近年來被人們所發(fā)現(xiàn)的新的臨床現(xiàn)象，報(bào)道逐漸增多[2]。關(guān)于抗NMDA受體腦炎與典型的視神經(jīng)脊髓炎(NMO)合并存在的病例目前國內(nèi)尚未見報(bào)道，本研究對(duì)本院收治的1例患者報(bào)道如下，并結(jié)合文獻(xiàn)對(duì)其臨床特點(diǎn)進(jìn)行分析。

1 臨床資料

患者，女，21歲，因“雙下肢麻木無力3月，昏睡20 d余，視物模糊1周”于2015年6月4日入院?；颊哂?月前腹瀉后開始出現(xiàn)雙足麻木無力，癥狀逐漸加重，并向上進(jìn)展至腰部以下，伴大小便障礙，20 d余前患者被家屬發(fā)現(xiàn)嗜睡、精神差、反應(yīng)遲鈍，當(dāng)時(shí)未予重視，以后病情進(jìn)行性加重，逐漸轉(zhuǎn)為昏睡狀態(tài)。1周前患者自覺視物模糊、偶有重影，伴走路不穩(wěn)。外院頭顱MRI示雙側(cè)基底節(jié)、雙側(cè)小腦、腦橋多發(fā)異常信號(hào)。雙側(cè)視覺誘發(fā)電位(VEP)檢測(cè)P100潛伏期明顯延長。入院查體：T 36.5 ℃，P 78次/min，R 20次/min，BP 141/90 mmHg，昏睡狀態(tài)，記憶力、定向力差，雙側(cè)瞳孔等大等圓，光反射靈敏，雙眼球活動(dòng)自如，可見輕微水平眼震，四肢肌力稍差約Ⅴ-級(jí)，肌張力可，腱反射等稱引出，病理征陰性，腦膜刺激征陰性，感覺檢查不能配合。初步診斷考慮為多發(fā)性硬化？

輔助檢查：輸血前八項(xiàng)、甲狀腺功能、甲狀腺免疫功能、風(fēng)濕全套、免疫全套、類風(fēng)濕全套、狼瘡抗凝物、尿本周蛋白、ANCA、抗心磷脂抗體未見異常；血清病毒學(xué)抗體全套均為陰性；腦脊液檢查示有核細(xì)胞數(shù) 40×106/L，總蛋白580 mg/L，白蛋白354 mg/L，電解質(zhì)未見異常。頭顱MRI平掃+增強(qiáng)+彌散示雙側(cè)基底節(jié)、海馬、橋臂、齒狀回、延髓背側(cè)多發(fā)長T1長T2異常信號(hào)(圖1)，DWI示延髓背側(cè)及橋背病灶呈高信號(hào)，增強(qiáng)未見明顯強(qiáng)化，多考慮感染性病變可能。頸、胸段MRI平掃顯示腦橋、延髓及頸髓多發(fā)條片狀長T2異常信號(hào)(圖2)，胸髓形態(tài)和信號(hào)強(qiáng)度未見明顯異常，考慮為脊髓炎性病變可能。抗體檢查及診療經(jīng)過：腦脊液NMDA抗體(1∶1)，血清AQP4抗體IgG1∶32，腦脊液AQP4抗體IgG1∶10。由此確診為“視神經(jīng)脊髓炎合并抗NMDA受體腦炎”。進(jìn)一步完善相關(guān)腫瘤篩查：腫瘤標(biāo)記物、肺部CT、腹部超聲、子宮附件彩超未見異常。遂予以甲基強(qiáng)的松龍1 000 mg qd沖擊3 d，后每3 d激素劑量減半，同時(shí)給予丙種球蛋白25 mg qd(0.4 mg·kg-1·d-1)，共5 d；在治療5 d后加用免疫抑制劑他克莫司，劑量從每天1 mg加量到2 mg，癥狀逐漸好轉(zhuǎn)?；颊咴诓〕讨谐霈F(xiàn)陣發(fā)性心率緩慢，長程心電圖顯示心動(dòng)過緩，最小心率47次/min，心律范圍47～132次/min，未訴明顯心臟不適癥狀，予以阿托品提高心率?；颊咦≡褐委?6 d后癥狀好轉(zhuǎn)出院，出院時(shí)神志清楚，視力好轉(zhuǎn)，肌力恢復(fù)正常，心率恢復(fù)至76次/min，mRS評(píng)分1分，ADL評(píng)分95分。院外繼續(xù)予美卓樂40 mg，他克莫司2 mg維持治療；隨訪12個(gè)月患者癥狀逐漸好轉(zhuǎn)至痊愈，未見臨床復(fù)發(fā)。

圖1 頭顱磁共振T2-FLAIR序列顯示雙側(cè)海馬對(duì)稱性異常信號(hào)

圖2 頸椎磁共振T2序列示腦橋、延髓及頸髓多發(fā)條片狀長T2異常信號(hào)

2 討 論

抗NMDA受體腦炎是近年來發(fā)現(xiàn)的較為少見的邊緣葉腦炎，主要是由于體內(nèi)產(chǎn)生了攻擊神經(jīng)元表面NMDA受體的抗體，該病于2010年才在國內(nèi)首次報(bào)道[3]。視神經(jīng)脊髓炎(NMO)也稱Devic病，主要累積中樞神經(jīng)系統(tǒng)視神經(jīng)和脊髓的一種脫髓鞘疾病，典型的視神經(jīng)脊髓炎是以視神經(jīng)和脊髓同時(shí)或相繼受累為特征[4]。本例患者在腸道感染后依次出現(xiàn)脊髓和視神經(jīng)受累的表現(xiàn)，MRI檢查見頸髓內(nèi)長條狀病灶，腦脊液AQP4抗體陽性；在病程后期出現(xiàn)嗜睡、反應(yīng)遲鈍等腦病表現(xiàn)，MRI發(fā)現(xiàn)海馬等部位有異常信號(hào)，腦脊液NMDA抗體陽性，由此確診視神經(jīng)脊髓炎合并抗NMDA受體腦炎?？筃MDA受體腦炎與視神經(jīng)脊髓炎合并存在的病例目前國內(nèi)尚未見報(bào)道，國際上也只有零星的報(bào)道[5]，其中的發(fā)生機(jī)制和臨床特點(diǎn)還有待深入研究。

本例患者在腸道感染后發(fā)病，依次出現(xiàn)視神經(jīng)脊髓炎及腦炎表現(xiàn)。既往有文獻(xiàn)報(bào)道NMDA腦炎可在單純皰疹病毒和水痘帶狀皰疹病毒感染后誘發(fā)[6]，而視神經(jīng)脊髓炎與感染的關(guān)系尚不明確，之前的研究表明皰疹病毒、HIV、人嗜T淋巴病毒1型病毒(HTLV-1)感染可能與AQP4抗體的產(chǎn)生有關(guān)[7]?？筃MDA受體腦炎和視神經(jīng)脊髓炎均屬于自身免疫性疾病，而本例患者可能是病毒感染后同時(shí)誘發(fā)產(chǎn)生了AQP4抗體和NMDAR抗體，前者主要攻擊星形膠質(zhì)細(xì)胞表面的水通道蛋白4，導(dǎo)致脫髓鞘疾病，后者則主要攻擊神經(jīng)元表面抗原，累及海馬等區(qū)域。

由于NMO抗體與NMDA受體抗體同時(shí)存在，使臨床癥狀更加復(fù)雜。本例患者既有視神經(jīng)和脊髓的受累，也有腦病的表現(xiàn)。磁共振既可見脊髓的長節(jié)段病灶，亦有大腦灰質(zhì)病變。在癥狀和影像學(xué)上表現(xiàn)為兩種疾病的疊加，這給診斷帶來很大困擾。在診療過程中也曾考慮“多發(fā)性硬化”、“急性播散性腦脊髓膜炎”等診斷，最后根據(jù)相關(guān)自身抗體檢查結(jié)果才得以確診。之前的研究也發(fā)現(xiàn)自身免疫性腦炎可疊加其他自身抗體，而疊加其他自身抗體時(shí)患者的癥狀往往更加嚴(yán)重[8]。

本例患者在病程中出現(xiàn)竇性心動(dòng)過緩這一并發(fā)癥，然而NMDA受體和NMO受體都主要是存在于腦內(nèi)，并未分布在心臟。因此本研究推測(cè)心動(dòng)過緩并發(fā)癥并非抗體直接攻擊相關(guān)受體所致，而是由于本病累及腦干的生命中樞及內(nèi)臟運(yùn)動(dòng)核團(tuán)。既往文獻(xiàn)中僅有Nassan等報(bào)道過3例LGI1抗體腦炎合并心動(dòng)過緩這一并發(fā)癥[9]，而在抗NMDA受體腦炎病例中少見此類報(bào)道。心動(dòng)過緩能否作為抗NMDA受體腦炎合并視神經(jīng)脊髓炎獨(dú)特的臨床特征，或是病灶累及腦干后的特殊表現(xiàn)，還有待繼續(xù)研究。

患者經(jīng)激素沖擊、丙種球蛋白等一線治療并加用免疫抑制劑后恢復(fù)良好，這與既往的研究一致[10]，表明自身抗體的疊加并不會(huì)影響免疫治療的效果。鑒于患者復(fù)雜的免疫疾病背景，本研究在治療早期即應(yīng)用了免疫抑制劑，并在出院后繼續(xù)口服小劑量激素及免疫抑制劑維持治療，隨訪患者未復(fù)發(fā)。從本例患者的治療經(jīng)驗(yàn)來看，對(duì)于這種視神經(jīng)脊髓炎合并抗NMDA受體腦炎患者來說，早期應(yīng)用免疫抑制劑可能對(duì)患者的預(yù)后有益。

關(guān)于抗NMDA受體腦炎與脫髓鞘疾病并存的情況，近年來的報(bào)道也逐漸增多。Maarten等曾報(bào)道了23例在癥狀或影像學(xué)上有脫髓鞘表現(xiàn)的抗NMDA受體腦炎患者[5]，發(fā)現(xiàn)其中9例伴有AQP4抗體陽性，屬于視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病。近2年來德國學(xué)者Fleischmann[11]和Waschbisch[12]各自報(bào)道了1例多發(fā)性硬化合并抗NMDA受體腦炎的病例，2例患者均在診斷多發(fā)性硬化多年后出現(xiàn)抗NMDA受體腦炎的癥狀，確診后即予免疫治療，一例因嚴(yán)重的認(rèn)知障礙最后死亡，另1例好轉(zhuǎn)并長期穩(wěn)定。上述研究為脫髓鞘疾病與抗NMDA受體腦炎的關(guān)系打開了一扇新的大門。但這些報(bào)道僅檢測(cè)了AQP4抗體，并不能確定為視神經(jīng)脊髓炎，而本例患者存在確切的視神經(jīng)和脊髓損害的證據(jù)，屬于典型的視神經(jīng)脊髓炎，與之前的研究有所不同。

綜上所述，視神經(jīng)脊髓炎合并抗NMDA受體腦炎可在感染后起病，其癥狀和影像學(xué)上可表現(xiàn)為兩種疾病的疊加，可出現(xiàn)心動(dòng)過緩并發(fā)癥，早期在一線治療的基礎(chǔ)上加用免疫抑制劑效果較好。本研究的不足之處在于視神經(jīng)脊髓炎合并抗NMDA受體腦炎屬于臨床罕見疾病，本例只是個(gè)案報(bào)道，一些結(jié)論尚需要進(jìn)一步的證實(shí)。

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(2016-07-07收稿)

A case of neuromyelitis optica combined with anti-NMDA receptor encephalitis

HuangLiangjiang,DengChunchu,LiDayong,etal.

DepartmentofNeurology,TongjiHospitalAffiliatedtoTongjiMedicalCollegeofHuazhongUniversityofScienceandTechnology,Wuhan430030

Objective To explore the clinical characteristics of neuromyelitis optica combined with anti-N-methyl-D-aspartate ( NMDA) receptor encephalitis.Methods A case of neuromyelitis optica combined with anti-NMDA receptor encephalitis was reported,and the diagnosis and treatment were analyzed.The related literatures of this disease were reviewed.Results A 21-year-old woman suffered from sudden lower limb numbness and weakness,lethargy and blurred vision after diarrhea.MRI revealed multiple abnormal signals in bilateral basal ganglias,hippocampus,pontine arm,dentate gyrus and dorsalis medulla oblongata.Many abnormal long T2 signals were found in cervical cord.The antibody of NMDA receptor was positive in cerebrospinal fluid,and aquaporin-4 antibody was also positive in blood and cerebrospinal fluid.Bradycardia was also found in this patient without tumors.Impulsive therapy with steroid and immunotherapy with gammaglobulin achieved a good clinical outcome.Conclusion Neuromyelitis optica combined with anti-NMDA receptor encephalitis can occur after intestinal infection,and the symptoms and imaging characteristics are presented with the two clinical syndromes of neuromyelitis optica and anti-NMDA encephalitis.Bradycardia can also occur in this disease,and timely immunotherapy is effective.

Autoimmune encephalitis N-methyl-D-aspartate receptor Aquaporin-4 Neuromyelitis optica Bradycardia

深圳市科技計(jì)劃項(xiàng)目(JCYJ2014050916270497)

430030 武漢，華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科[黃梁江 鄧春初 李大勇 熊永潔 張?zhí)K明(深圳華中科技大學(xué)研究院) 黃曉江(通信作者)]

R512.3 R744.5+2

A

1007-0478(2017)01-0018-03

10.3969/j.issn.1007-0478.2017.01.004