楊先照++++++江鋒++++++茹淑瑛++++++張鵬++++++李瑩++++++張露丹++++++葉永安

[摘要] 目的 基于既往臨床研究文獻(xiàn)資料來分析中醫(yī)藥治療乙型肝炎肝硬化的用藥規(guī)律。 方法 通過系統(tǒng)檢索PubMed、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)、維普網(wǎng)5個(gè)電子數(shù)據(jù)庫(kù)，納入從建庫(kù)至2016年9月有關(guān)中醫(yī)藥治療乙型肝炎肝硬化的臨床研究文獻(xiàn)。建立中醫(yī)藥治療乙型肝炎肝硬化的方藥數(shù)據(jù)庫(kù)，統(tǒng)計(jì)每味藥物使用頻次，同時(shí)對(duì)所有藥物的功效、性、味進(jìn)行分類分析。 結(jié)果 納入研究的文獻(xiàn)共118篇，涉及中藥復(fù)方121首，藥物204味，共計(jì)1356藥次。研究中所涉及的204味藥物中使用頻數(shù)>30次的藥物共11味，按頻次排前5位的依次為黃芪、丹參、鱉甲、白術(shù)、柴胡。所涉及的204味藥物按功效不同可分為19類，使用頻率最高的前5位依次為補(bǔ)虛藥、活血化瘀藥、清熱藥、利水滲濕藥、理氣藥，藥物累計(jì)使用頻率達(dá)80.23%；而在所有藥物的藥性頻數(shù)統(tǒng)計(jì)中，使用頻率最高的前3位依次為寒、溫、平，寒性藥物使用頻率達(dá)37.75%；藥味頻數(shù)統(tǒng)計(jì)中，使用頻率最高的前3位依次為苦、甘、辛，苦味藥物使用頻率達(dá)32.40%。 結(jié)論 中醫(yī)藥治療乙型肝炎肝硬化總的治則是將扶正和祛邪相結(jié)合，在具體治法上，以益氣健脾養(yǎng)陰為基礎(chǔ)，辨證施以活血化瘀、清熱解毒、利水祛濕和疏肝理氣。

[關(guān)鍵詞] 中醫(yī)藥；慢性乙型肝炎；肝硬化；用藥規(guī)律；文獻(xiàn)研究

[中圖分類號(hào)] R657.31 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2017）06（c）-0157-05

[Abstract] Objective To analyze the traditional Chinese medicine （TCM） medication law of HBV-related hepatocirrhosis based on the past clinical research literatures. Methods The clinical research literatures on TCM for HBV-related hepatocirrhosis from inception to September 2016 was searched in PubMed， Chinese biomedical literature database （CBM）， China National Knowledge Infrastructure （CNKI）， WanFang Data， VIP network. A database of TCM decoctions for HBV-related hepatocirrhosis was established. The frequency of medication was analyzed. The effect， nature and flavor of herbs were descriptively analyzed. Results A total of 118 articles were included. There were 121 prescriptions， 204 herbs and 1356 herb frequency involved. There were 11 herbs with a frequency greater than 30. The top 5 were Radix Astragali， Radix Salviae Miltiorrhizae， Carapax Trionycis， Rhizoma Atractylodis Macrocephalae and Radix Bupleuri. The 204 herbs could be divided into 19 categories according to the effect. The top 5 were deficiency-supplementing herb， blood-quickening stasis-transforming herb， heat-clearing herb， dampness-removing herb and qi-regulating herb， with a total frequency of 80.23%. In the frequency of herb nature， the top 3 were cold， warm and calm. The total frequency of cold herbs and slightly cold herbs was 37.75%. In the frequency of herb flavor， the top 3 were bitter， sweet and pungent. The frequency of bitter herbs was 32.40%. Conclusion The general rule of TCM in the treatment of HBV-related hepatocirrhosis is strengthening the body resistance and eliminating pathogenic factors. In the specific principle， on the basis of qi-boosting spleen-supplementing yin-nourishing therapy， blood-quickening stasis-transforming therapy， heat-clearing toxin-resolving therapy， dampness-clearing therapy and liver-coursing qi-rectifying therapy are often used in treating HBV-related hepatocirrhosis.

[Key words] Traditional Chinese medicine； Chronic hepatitis B； Hepatocirrhosis； Medication law； Literature research

據(jù)世界衛(wèi)生組織報(bào)道，全球約有20億人曾感染過乙型肝炎病毒（HBV），其中2.4億人為慢性HBV感染者[1]，每年約有65萬人死于HBV感染所致的肝功能衰竭、肝硬化和肝細(xì)胞癌[2]。我國(guó)在2006年開展的全國(guó)乙型肝炎流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果表明，我國(guó)現(xiàn)有慢性HBV感染者約9300萬人，其中慢性乙型肝炎（CHB）患者約3000萬例[3]。肝硬化是CHB最為常見的并發(fā)癥，全球肝硬化患者中30%是由HBV感染引起[2，4]，我國(guó)肝硬化患者中，由HBV感染引起的比例高達(dá)60%[5]。如何有效地治療乙型肝炎肝硬化（以下簡(jiǎn)稱“乙肝肝硬化”）是目前臨床工作中所面臨的嚴(yán)峻問題[6]。以整體觀和辨證論治為基本特點(diǎn)的中醫(yī)學(xué)在乙肝肝硬化的治療中具有豐富的經(jīng)驗(yàn)和長(zhǎng)足的優(yōu)勢(shì)。但由于疾病的復(fù)雜性及中醫(yī)藥處方的靈活性，許多有效的中藥處方用藥有較大差異。對(duì)此，本研究擬通過對(duì)近幾十年來國(guó)內(nèi)外有關(guān)中醫(yī)藥治療乙肝肝硬化的臨床研究文獻(xiàn)進(jìn)行整理、分析，獲得乙肝肝硬化中醫(yī)藥用藥分布情況，進(jìn)而總結(jié)出中醫(yī)藥治療乙肝肝硬化的用藥規(guī)律，為今后乙肝肝硬化臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

①納入文獻(xiàn)研究類型為臨床研究；②文獻(xiàn)研究對(duì)象為具有明確診斷的乙型肝炎肝硬化患者；③治療方法采用中藥復(fù)方，并且有完整及明確的藥物組成；④所有納入方藥均需經(jīng)臨床觀察驗(yàn)證有效。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

①試驗(yàn)所用的方藥主要是針對(duì)乙肝肝硬化并發(fā)癥的治療，如食管胃底靜脈曲張、腹腔積液、肝細(xì)胞癌等；②研究對(duì)象合并嚴(yán)重的心腦血管、腎、內(nèi)分泌、血液、神經(jīng)系統(tǒng)等疾病者；③對(duì)于一稿多投或同一研究從不同角度發(fā)表多篇文章者，僅采用其中資料最為完整的一篇進(jìn)行分析。

1.3 檢索策略

以“中醫(yī)、中藥、乙肝、乙型肝炎、乙型病毒性肝炎、肝硬化、肝硬變”作為關(guān)鍵詞、主題詞或標(biāo)題檢索以下中文數(shù)據(jù)庫(kù)：中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM）、中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)（Wanfang Data）、維普網(wǎng)（VIP）。以“Chinese medicine、Chinese herbal、hepatitis B、cirrhosis”為主題詞檢索美國(guó)國(guó)立醫(yī)學(xué)圖書館（PubMed）。檢索的起止日期為各數(shù)據(jù)庫(kù)的最早起始日期至2016年9月為止。

1.4 研究方法

應(yīng)用Excel 2016版軟件建立中醫(yī)藥治療CHB肝硬化方藥數(shù)據(jù)庫(kù)。由2位研究者分別獨(dú)立地將所納入研究文獻(xiàn)的名稱、作者信息、中醫(yī)證型、中醫(yī)治法及處方用藥等相關(guān)數(shù)據(jù)錄入。然后根據(jù)《中華人民共和國(guó)藥典》（2015年版）[7]的內(nèi)容，將所有藥物的名稱及其功效、性味分類進(jìn)行規(guī)范統(tǒng)一。應(yīng)用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)具體藥物的使用頻率以及所有藥物按功效、性、味分別歸類后統(tǒng)一進(jìn)行頻數(shù)分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)資料納入及一般情況

通過對(duì)5個(gè)電子數(shù)據(jù)庫(kù)的檢索，本研究共檢索到1466篇相關(guān)文獻(xiàn)，將其引文信息導(dǎo)入NoteExpress 2.3軟件，檢出813篇重復(fù)文獻(xiàn)，通過閱讀題目和摘要剔除動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、非治療乙型肝炎肝硬化等無關(guān)研究共420篇。下載初步符合條件的233篇全文文獻(xiàn)，通過全文閱讀，剔除文獻(xiàn)中藥味告知不全、藥效未經(jīng)臨床驗(yàn)證、多篇文獻(xiàn)報(bào)道同一方劑的文獻(xiàn)等共計(jì)115篇，最終納入研究的文獻(xiàn)數(shù)為118篇。其中，納入研究方劑有121個(gè)，中藥204味，共計(jì)1356藥次。具體納入流程見圖1。

2.2 中醫(yī)藥治療乙型肝炎肝硬化高頻藥物使用情況

所納入研究的204味藥物中使用頻數(shù)>30的藥物共11味。結(jié)合功效來分，在這11味藥物中補(bǔ)虛藥出現(xiàn)最多，其次為活血化瘀藥、疏肝理氣藥、利水滲濕藥和清熱藥，具體藥物及使用情況見表1。

2.3 中醫(yī)藥治療乙型肝炎肝硬化藥物功效分類情況

所納入研究的204味藥物按功效可分為19類，前10類依次為補(bǔ)虛藥、活血化瘀藥、清熱藥、利水滲濕藥、理氣藥、解表藥、止血藥、瀉下藥、消食藥、化痰止咳平喘藥，累計(jì)頻率達(dá)到93.43%。其中排名前5類藥物累計(jì)頻率已達(dá)80.23%。見表2。

2.4 中醫(yī)藥治療乙型肝炎肝硬化藥物性、味情況

如表3所示，在藥性頻數(shù)統(tǒng)計(jì)中，前3位為寒、溫、平，寒性藥物頻率達(dá)37.75%；在藥味頻數(shù)統(tǒng)計(jì)中，前3位依次為苦、甘、辛，苦味藥物頻率達(dá)32.40%，具體見表4。

3 討論

傳統(tǒng)中醫(yī)學(xué)無“肝硬化”病名，但對(duì)其治療有著悠久的歷史。本病散在地記錄于中醫(yī)古籍的脅痛、黃疸、肝癖、肥氣、癥瘕、積聚、鼓脹等多種疾病中，如《難經(jīng)·五十六難》[8]所述“肝之積名曰肥氣，在左脅下，如覆杯狀，有頭足”。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為肝硬化主要因情志抑郁，氣滯血瘀，或因酒食不節(jié)，釀生痰濁，或因邪毒稽留，膠結(jié)阻滯，或它病轉(zhuǎn)歸，病久正氣漸虛，邪去未盡，留著肝體，病邪久留所致[9]。乙肝肝硬化的病因?yàn)闈駸嵋叨局埃R床證候有正虛邪實(shí)兩個(gè)方面。尹常健等[10]認(rèn)為乙肝肝硬化分為肝氣郁滯、肝郁脾虛、濕熱內(nèi)蘊(yùn)、肝腎陰虛、氣滯血瘀等五型。劉成海等[11]統(tǒng)計(jì)分析近年來中藥治療肝硬化的資料，發(fā)現(xiàn)氣滯血瘀與氣虛血瘀為主要證型。袁虹等[12]得出邪毒所致的肝郁、濕熱，肝絡(luò)瘀阻以及氣虛、陰虛等3個(gè)方面代表了本病的主要病因病機(jī)和證候?qū)W特點(diǎn)，與其他相關(guān)的研究結(jié)論基本相同[13-15]。相關(guān)研究表明，乙肝肝硬化常見中醫(yī)證候?yàn)檎摚馓?陰虛）、血瘀、濕熱、氣滯。

中醫(yī)藥治療乙肝肝硬化具有豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)，大量文獻(xiàn)報(bào)道顯示中醫(yī)藥治療該病具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。如何對(duì)這些豐富的資料進(jìn)行整理挖掘，總結(jié)出其用藥規(guī)律，成為目前亟待解決的問題。通過本研究發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)藥治療乙肝肝硬化的有效復(fù)方中，補(bǔ)虛藥所占比例最大，其次是活血化瘀藥、清熱藥、利水滲濕藥、理氣藥，據(jù)此可以看出中醫(yī)藥針對(duì)本病的治療主要是從補(bǔ)虛、活血化瘀、清熱解毒、利水祛濕和疏肝理氣這幾個(gè)方面著手。而補(bǔ)虛藥中補(bǔ)氣及養(yǎng)陰藥所占比例最大，故而本病的病機(jī)可以歸納為本虛標(biāo)實(shí)，本虛以氣虛、陰虛為主，標(biāo)實(shí)以血瘀、濕熱、氣滯為主。這與上述結(jié)論相一致。因該病多由CHB患者遷延不愈發(fā)展而來，多已正氣虧虛，而濕熱之邪（乙肝病毒）留而不去，病久耗傷肝腎之陰；氣血運(yùn)行失調(diào)，血瘀與痰濕蘊(yùn)結(jié)，阻滯經(jīng)絡(luò)，日久結(jié)為積證。

本研究結(jié)果顯示，中醫(yī)藥治療乙肝肝硬化出現(xiàn)頻率最高的15味藥物依次為黃芪、丹參、鱉甲、白術(shù)、柴胡、當(dāng)歸、甘草、茯苓、白芍、桃仁、赤芍、郁金、黨參、莪術(shù)、白花蛇舌草。排前3位的黃芪、丹參、鱉甲，分別為益氣、活血、滋陰藥，與劉平教授提出的“血瘀乃積之標(biāo)，虛損乃積之本”的肝硬化“虛損生積”的學(xué)術(shù)思想相吻合，其中“虛損”主要表現(xiàn)在肝脾氣虛和肝腎陰精虛損兩個(gè)方面[16-17]。張華等[18]調(diào)查900例肝炎后肝硬化的證候信息，發(fā)現(xiàn)本病的基本證候病機(jī)為正虛血瘀，可見大多數(shù)醫(yī)家都認(rèn)識(shí)到正虛（氣虛+陰虛）血瘀為肝硬化之本，故治療上非常重視益氣養(yǎng)陰，活血化瘀。前15味藥物中黃芪、白術(shù)、黨參、茯苓、甘草等藥味甘，具有益氣健脾之功，其用符合《金匱要略》所謂“見肝之病，知肝傳脾，當(dāng)先實(shí)脾”之意；鱉甲味甘，咸，滋陰軟堅(jiān)散結(jié)；當(dāng)歸、白芍入肝經(jīng)，養(yǎng)血柔肝；郁金、莪術(shù)、桃仁、赤芍味辛，活血化瘀；白花蛇舌草、赤芍性寒，清熱；柴胡疏肝理氣?，F(xiàn)代藥理研究也證實(shí)，由黃芪、丹參、鱉甲、白術(shù)、甘草、白芍、桃仁等藥組成的中藥復(fù)方具有較好的抗纖維化作用[19-20]。

綜上所述，中醫(yī)藥治療乙肝肝硬化總的治則是將扶正和祛邪相結(jié)合，既重視培補(bǔ)正氣，同時(shí)又讓邪有出處，達(dá)到扶正而不留邪、祛邪而不傷正的目的。在具體治法上，以益氣健脾養(yǎng)陰為基礎(chǔ)，辨證施以活血化瘀、清熱解毒、利水祛濕和疏肝理氣。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Ott JJ，Stevens GA，Groeger J，et al. Global epidemiology of hepatitis B virus infection：new estimates of age-specific HBsAg seroprevalence and endemicity [J]. Vaccine，2012，30（12）：2212-2219.

[2] Lozano R，Naghavi M，F(xiàn)oreman K，et al. Global and regional mortality from 235 causes of death for 20 age groups in 1990 and 2010：a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2010 [J]. Lancet，2013，380（9859）：2095-2128.

[3] Lu FM，Zhuang H. Management of hepatitis B in China [J]. Chin Med J（Engl），2009，122（1）：3-4.

[4] Goldstein ST，Zhou F，Hadler SC，et al. A mathematical model to estimate global hepatitis B disease burden and vaccination impact [J]. Int J Epidemiol，2005，34（6）：1329-1339.

[5] Wang FS，F(xiàn)an JG，Zhang Z，et al. The global burden of liver disease：the major impact of China [J]. Hepatology，2014， 60（6）：2099-2108.

[6] 王貴強(qiáng)，王福生，成軍，等.《慢性乙型肝炎防治指南》（2015更新版）[J].中華肝臟病雜志，2015，21（12）：219-240.

[7] 國(guó)家藥典委員會(huì).中國(guó)藥典[M].一部.北京：中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，2015.

[8] 凌耀星.難經(jīng)校注[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，1991：97.

[9] 羅仁，曹文富.中醫(yī)內(nèi)科學(xué)[M].北京：科學(xué)出版社，2012：273-274.

[10] 尹常健，李勇.對(duì)乙型肝炎中醫(yī)病因病機(jī)學(xué)的再認(rèn)識(shí)[J].中醫(yī)雜志，1993，34（7）：431-433.

[11] 劉成海，劉平，胡義揚(yáng)，等.中醫(yī)藥抗肝纖維化臨床與基礎(chǔ)研究進(jìn)展[J].世界科學(xué)技術(shù)：中醫(yī)藥現(xiàn)代化，2007，9（2）：112-119.

[12] 袁虹，曹廷智，劉紅，等.302例乙型肝炎肝硬化患者中醫(yī)證候?qū)W探討[J].中西醫(yī)結(jié)合肝病雜志，2009，19（6）：346-349.

[13] 張琴，劉平，章浩偉，等.900例肝炎后肝硬化中醫(yī)證候判別模式的研究[J].中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合雜志，2006，26（8）：694-697.

[14] 王嶺，張均倡，張樸，等.肝硬化的形態(tài)學(xué)變化及其與中醫(yī)證候要素關(guān)系的探討[J].中西醫(yī)結(jié)合肝病雜志，2006， 16（1）：4-7.

[15] 李毅，劉艷，寇小妮，等.乙肝后肝硬化癥狀學(xué)聚類研究[J].中醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2012，18（2）：14-16.

[16] 譚春雨，劉平.肝硬化“虛損生積”病機(jī)理論溯源及其臨床意義[J].上海中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2010，24（4）：25-28.

[17] 慕永平，劉成海，張華，等.肝硬化“虛損生積”論——?jiǎng)⑵浇淌趯W(xué)術(shù)思想淺析[J].上海中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2013， 27（2）：1-4.

[18] 張華，劉平.基于黃芪湯益氣效應(yīng)解析代償期乙肝肝硬化的“虛損”病機(jī)理論[J].世界科學(xué)技術(shù)：中醫(yī)藥現(xiàn)代化，2016，18（11）：1833-1838.

[19] 段志軍，李吉彥，譚晨，等.益氣軟肝方抗肝纖維化的實(shí)驗(yàn)研究[J].中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合消化雜志，2007，15（5）：316-319.

[20] 段志軍，李吉彥，譚晨，等.益氣軟肝方與肝刺激因子對(duì)大鼠免疫性肝纖維化保護(hù)作用的對(duì)照研究[J].中醫(yī)雜志，2003，44（5）：374-376.