史校東，范 甜，姚 軍,2

(1.河北科技大學(xué)化學(xué)與制藥工程學(xué)院，河北石家莊 050018；2.河北省藥用分子化學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室-省部共建國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室培育基地，河北石家莊 050018)

高效液相色譜法測(cè)定帕布昔利布含量

史校東1，范 甜1，姚 軍1,2

(1.河北科技大學(xué)化學(xué)與制藥工程學(xué)院，河北石家莊 050018；2.河北省藥用分子化學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室-省部共建國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室培育基地，河北石家莊 050018)

為建立帕布昔利布(PD)含量測(cè)定方法，采用高效液相色譜法，色譜柱為Agilent HC C18(250 mm × 4.6 mm，5 μm)，流動(dòng)相為乙腈-水(二者體積比為300∶700，含0.1%(體積分?jǐn)?shù))三氟乙酸)，流速為1.0 mL/min，按照等度洗脫，進(jìn)樣量為10 μL，檢測(cè)波長(zhǎng)為234 nm，柱溫為40 ℃。結(jié)果表明：主藥與各雜質(zhì)之間分離度良好；帕布昔利布質(zhì)量濃度在50～150 μg/mL范圍內(nèi)與峰面積線性關(guān)系良好，r為0.999 5；儀器精密度、中間精密度、穩(wěn)定性試驗(yàn)的RSD值小于2.0%；帕布昔利布回收率為100.0%，RSD值為0.8%(n=9)。本方法可以準(zhǔn)確快速測(cè)定PD含量，有效排除其他外界因素的影響，為帕布昔利布原料藥含量測(cè)定提供新的參考。

色譜分析；帕布昔利布；高效液相色譜法；含量測(cè)定；方法學(xué)驗(yàn)證

圖1 帕布昔利布結(jié)構(gòu)式Fig.1 Structural formula of PD

帕布昔利布(palbociclib，PD)，結(jié)構(gòu)式見(jiàn)圖1，是由輝瑞制藥有限公司(Pfizer)研發(fā)的用于治療乳腺癌的藥物[1]，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)對(duì)該藥給予了突破性治療認(rèn)定和優(yōu)先審評(píng)，2015年2月PD在美國(guó)經(jīng)批準(zhǔn)上市[2]。PD是細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶CDK4和CDK6的選擇性抑制劑[3]，通過(guò)恢復(fù)細(xì)胞周期控制、阻斷腫瘤細(xì)胞增殖[4]。聯(lián)合來(lái)曲唑作為以內(nèi)分泌治療為基礎(chǔ)的初始方案用于治療 ER+/HER2-絕經(jīng)后晚期乳腺癌[5]。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，接受 PD 的患者 PFS(無(wú)進(jìn)展生存期)值為 26.1個(gè)月，相比之下安慰劑組僅7.5個(gè)月[6]。

目前，中國(guó)藥典及外國(guó)藥典未收錄測(cè)定帕布昔利布原料含量的方法，在已公布的專利中，也未查詢到相關(guān)含量的檢測(cè)條件。文獻(xiàn)[7]公開(kāi)了一種羥乙基磺酸鹽帕布昔利布的制備方法，文獻(xiàn)[8]公開(kāi)了一種高純度帕布昔利布及其反應(yīng)中間體的制備方法，文獻(xiàn)[9]公開(kāi)了一種帕布昔利布藥物組合物及其制備方法，文獻(xiàn)[10]公開(kāi)了一種帕布昔利布胃漂浮片及其制備方法，文獻(xiàn)[11]公開(kāi)了一種帕布昔利布原料有關(guān)物質(zhì)的檢測(cè)方法。此外，文獻(xiàn)[12—14]也未對(duì)帕布昔利布原料的含量檢測(cè)方法進(jìn)行詳細(xì)研究及闡述。本文建立了一種帕布昔利布含量的測(cè)定方法，實(shí)際應(yīng)用表明該方法可以準(zhǔn)確快速測(cè)定PD含量，有效排除其他外界因素的影響，通過(guò)對(duì)含量的測(cè)定更好地控制產(chǎn)品質(zhì)量[15]，為帕布昔利布原料藥含量測(cè)定提供新的參考[16]。

1 主要儀器與試藥

2695-2996型HPLC儀，包括2695分離單元、2996二極管陣列檢測(cè)器(美國(guó)Waters公司提供)；XA-105U型電子分析天平(瑞士梅特勒-托利多公司提供)；SHZ-DⅢ型循環(huán)水式真空泵(河南省鞏義市英峪高科儀器廠提供)。

帕布昔利布對(duì)照品(自制，純度為99.7%)；帕布昔利布原料藥(實(shí)驗(yàn)室自制，規(guī)格為0.125 g)；乙腈，色譜純；其他試劑均為分析純；水為自制超純水。

2 方法與結(jié)果

2.1 色譜條件

色譜柱為Agilent HC C18(250 mm×4.6 mm，5 μm)，流動(dòng)相為乙腈-水(二者體積比為300∶700， 含0.1%(體積分?jǐn)?shù)，下同)三氟乙酸)，按照等度洗脫，流速為1.0 mL/min，檢測(cè)波長(zhǎng)為234 nm，柱溫為40 ℃，進(jìn)樣量為10 μL。

2.2 溶液配制

1)供試品溶液 稱取本品25 mg，置于25 mL容量瓶中，用稀釋劑溶解并定容。再精密量取5 mL，置于50 mL容量瓶中，用稀釋劑定容，質(zhì)量濃度為0.1 mg/mL。

2)對(duì)照品溶液 稱取帕布昔利布對(duì)照品25 mg，置于25 mL容量瓶中，用稀釋劑溶解并定容。再精密量取5 mL，置于50 mL容量瓶中，用稀釋劑定容，質(zhì)量濃度為0.1 mg/mL。

3)空白溶劑 0.1 mol/L鹽酸-乙腈(二者體積比為700∶300)。

2.3 制備方法

帕布昔利布對(duì)照品(自制)是由C13H13BrClN3O和C14H22N4O2為原料合成的，合成路線見(jiàn)圖2。

圖2 帕布昔利布合成路線Fig.2 Synthetic route of PD

2.4 檢測(cè)結(jié)果

經(jīng)紅外、核磁共振、質(zhì)譜分析，可判定自制對(duì)照品為目標(biāo)產(chǎn)物，相關(guān)數(shù)據(jù)見(jiàn)表1—表4。

表1 核磁共振氫圖譜數(shù)據(jù)

表2 紅外圖譜數(shù)據(jù)與解析

表3 核磁共振碳圖譜數(shù)據(jù)

表4 質(zhì)譜圖譜數(shù)據(jù)

2.5 系統(tǒng)適應(yīng)性

2.5.1 系統(tǒng)適用性試驗(yàn)

進(jìn)樣對(duì)照品溶液10 μL，考察PD峰拖尾因子及理論板數(shù)。連續(xù)進(jìn)樣5針對(duì)照品溶液，考察PD峰面積的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差，5針的峰面積分別為2 238 754，2 245 695，2 239 651，2 245 695，2 254 870，平均峰面積為2 244 933，峰面積的 RSD值為0.3%(<2.0%)，拖尾因子為1.3(<2.0)，理論板數(shù)為134 567(>2 500)， 符合系統(tǒng)適用性試驗(yàn)要求。

2.5.2 專屬性試驗(yàn)

取帕布昔利布原料20 mg，精密稱定，置于20 mL的量瓶中，對(duì)其進(jìn)行酸破壞、堿破壞、氧化破壞和高溫破壞等。峰純度檢測(cè)試驗(yàn)數(shù)據(jù)見(jiàn)表5。

表5結(jié)果表明，帕布昔利布正常樣品及降解樣品的純度角均小于純度閾值，峰純度符合要求。

2.5.3 線性關(guān)系考察

取帕布昔利布對(duì)照品，按對(duì)照品溶液質(zhì)量濃度的50%～150%(相當(dāng)于含PD 0.05 ～0.15 mg/mL)，分別配制5個(gè)不同水平(分別為50%，80%，100%，120%，150%)的溶液作為線性試驗(yàn)溶液，每個(gè)濃度水平的溶液分別連續(xù)進(jìn)樣2針，記錄色譜圖。以質(zhì)量濃度x(μg/mL)為橫坐標(biāo)、峰面積y為縱坐標(biāo)進(jìn)行線性回歸。線性回歸方程為y= 21 404x+ 44 064，r=0.999 5，截距為44 064，符合線性試驗(yàn)要求。

表5 峰純度檢測(cè)試驗(yàn)數(shù)據(jù)

2.5.4 進(jìn)樣精密度試驗(yàn)

取“2.2”項(xiàng)下帕布昔利布對(duì)照品溶液，精密量取10μL，按“2.1”項(xiàng)下色譜條件連續(xù)進(jìn)樣5次，記錄峰面積。5針的峰面積分別為2 238 754，2 245 695，2 239 651，2 245 695，2 254 870，平均峰面積為2 244 933，帕布昔利布峰面積的RSD值為0.3%(<2.0%)，說(shuō)明進(jìn)樣的精密度良好。

2.5.5 重復(fù)性試驗(yàn)

稱取同批帕布昔利布原料適量，精密稱定，加空白溶劑溶解并稀釋制成1mL中含有帕布昔利布0.1mg的溶液，平行配制6個(gè)樣品溶液進(jìn)行檢測(cè)，記錄峰面積。重復(fù)性試驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表6。

表6 重復(fù)性

由表6結(jié)果可知，帕布昔利布峰面積的RSD值 為0.1%，說(shuō)明重復(fù)性良好。

2.5.6中間精密度試驗(yàn)

按“2.5.5”項(xiàng)下方法，另配制6個(gè)供試品溶液， 由不同的分析人員，在不同的日期、使用不同的儀器 進(jìn)行檢測(cè)，記錄峰面積。中間精密度結(jié)果見(jiàn)表7。 由表7結(jié)果可以看出，重復(fù)性與中間精密度共 12次進(jìn)樣的RSD值為0.18%，說(shuō)明本方法的中間 精密度良好。

2.5.7 穩(wěn)定性試驗(yàn)

按照“2.2”項(xiàng)下配制供試品溶液及對(duì)照品溶液 各2份，于室溫條件下密閉放置至少24h后取出， 作為測(cè)試溶液。分別精密量取10μL，按“2.1”項(xiàng)下色譜條件進(jìn)樣，考察放置后對(duì)照品溶液和供試品溶液的含量(質(zhì)量分?jǐn)?shù)，下同)，結(jié)果見(jiàn)表8。

由表8結(jié)果可知，對(duì)照品溶液和供試品溶液在室溫條件下密閉放置24 h后穩(wěn)定。

表8 溶液穩(wěn)定性考察數(shù)據(jù)

2.5.8 回收率試驗(yàn)

制備含有帕布昔利布為規(guī)定限度的80%(0.08 mg/mL)，100%(0.1 mg/mL)，120%(0.12 mg/mL)的測(cè)試溶液，每個(gè)質(zhì)量濃度平行制備3份，按“2.1”項(xiàng)下色譜條件進(jìn)樣，記錄峰面積。用對(duì)照品溶液按外標(biāo)法計(jì)算溶液中含有的帕布昔利布的實(shí)際濃度，以此濃度與理論濃度比較，計(jì)算9個(gè)樣品的平均回收率及9個(gè)回收率的RSD值，結(jié)果見(jiàn)表9。

由表9可知，單個(gè)回收率范圍為98.92%～101.26%，平均回收率為100.0%(n=9)，RSD值為0.8%(n=9)。結(jié)果表明此方法的準(zhǔn)確度較高。

2.5.9 耐用性試驗(yàn)

改變含量測(cè)定色譜條件中的柱溫(±5 ℃)、流速(±0.2 mL/min)、流動(dòng)相比例(±20 mL)、三氟乙酸比例(±0.01)和色譜柱(不同批次)，分別測(cè)定同一批樣品，耐用性試驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表10。結(jié)果表明方法的耐用性良好，適用本品檢測(cè)。

表9 回收率試驗(yàn)結(jié)果(n=9)

表10 耐用性試驗(yàn)結(jié)果

2.6 樣品測(cè)定

對(duì)本方法分別進(jìn)行了專屬性、線性范圍、準(zhǔn)確度、精密度、溶液穩(wěn)定性、方法耐用性等方法學(xué)研究。結(jié)果表明，本方法準(zhǔn)確可行。取3批樣品適量，分別按“2.2”項(xiàng)下的方法制備供試品溶液和對(duì)照品溶液，按“2.1”項(xiàng)下色譜條件進(jìn)樣測(cè)定。樣品含量測(cè)定結(jié)果見(jiàn)表11。由表11可知，3批樣品含量均在99.0%以上，符合規(guī)定。

表11 樣品含量測(cè)定結(jié)果

3 討 論

3.1 色譜條件的優(yōu)化

前期試驗(yàn)中，參考相關(guān)文獻(xiàn)[17—21]可知帕布昔利布溶于酸性溶液，采用甲醇-水(二者體積比為450∶550，含0.1%三氟乙酸)為流動(dòng)相時(shí)，出峰時(shí)間較快，主峰與其中一個(gè)雜質(zhì)分離度不符合要求。為改善主峰與雜質(zhì)間的分離度，將甲醇更換為洗脫能力更強(qiáng)的乙腈，同時(shí)調(diào)節(jié)乙腈的比例，使乙腈與水的體積比為300∶700(含0.1%三氟乙酸)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)主峰與雜質(zhì)間的分離度滿足要求，主成分峰的峰形良好，理論板數(shù)較高。色譜圖比較見(jiàn)圖3。

圖3 色譜圖比較Fig.3 Comparison of chromatograms

3.2 色譜柱的選擇[22-23]

分別對(duì)安捷倫公司Agilent HC-C18柱、Agilent TC-C18柱、Thermo-Fisher公司Hypersil BDS C18柱(規(guī)格均為250 mm×4.6 mm，5 μm)共3根色譜柱進(jìn)行考察[19-21]。按照“2.1”項(xiàng)下色譜條件進(jìn)行檢測(cè)。結(jié)果表明，Hypersil BDS C18柱對(duì)主成分及雜質(zhì)的分離不是很好，Agilent HC-C18柱、Agilent TC-C18柱對(duì)主成分及雜質(zhì)均能良好分離。

3.3 檢測(cè)限的確定

將線性項(xiàng)下溶液稀釋，根據(jù)帕布昔利布和各個(gè)雜質(zhì)峰的s/n來(lái)確定LOD，檢測(cè)限試驗(yàn)數(shù)據(jù)見(jiàn)表12。由表12可知，最終檢測(cè)限為0.005。

表12 檢測(cè)限試驗(yàn)數(shù)據(jù)

4 結(jié) 語(yǔ)

帕布昔利布是一種全新結(jié)構(gòu)的化學(xué)合成抗癌藥物，具有非常廣闊的臨床應(yīng)用前景。國(guó)內(nèi)外有關(guān)帕布昔利布含量測(cè)定的相關(guān)報(bào)道較少，影響到該藥品的質(zhì)量監(jiān)測(cè)和使用。目前國(guó)內(nèi)外對(duì)于帕布昔利布的藥理作用和合成方面的研究較為深入，因此完善帕布昔利布含量的測(cè)定方法將有助于提高帕布昔利布藥理試驗(yàn)結(jié)果的準(zhǔn)確性，同時(shí)也有利于對(duì)帕布昔利布展開(kāi)多方面的研究。

本文采用高效液相色譜法對(duì)帕布昔利布進(jìn)行含量測(cè)定，由于色譜條件中流動(dòng)相的酸性較大(pH值在2.3左右)，需要選擇耐酸的色譜柱，因而有一定的局限性，但是此法操作簡(jiǎn)便、快速、規(guī)范，結(jié)果準(zhǔn)確可靠，可以更好地控制帕布昔利布原料藥的質(zhì)量。今后還要進(jìn)一步考察帕布昔利布含量測(cè)定的影響因素試驗(yàn)，同時(shí)也需展開(kāi)關(guān)于帕布昔利布有關(guān)物質(zhì)、殘留溶媒等方面的研究。

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Determination of palbociclib by high performanceliquid chromatography

SHI Xiaodong1， FAN Tian1， YAO Jun1,2

(1.School of Chemical and Pharmaceutical Engineering, Hebei University of Science and Technology, Shijiazhuang，Hebei 050018, China; 2.State Key Laboratory Breeding Base-Key Laboratory of Molecular Chemistry for Drug of Hebei Province, Shijiazhuang, Hebei 050018, China)

In order to establish an HPLC method for the content determination of palbociclib, HPLC is performed on the column of Agilent C18(250 mm × 4.6 mm，5 μm)with the mobile phase of acetonitrile-water (300∶700，0.1% TFA included) at the flow rate of 1.0 mL/min, with the sample size of 10 μL, the detection wavelength of 234 nm and the column temperature of 40 ℃. The result shows that the main drug and the related substances could be well separated; the calibration curve of palbociclib is in good linearity over the range of 50～150 μg/mL, andr=0.999 5; the RSD of instrument precision, intermediate precision and stability test of related substances and content are no more than 2.0%; the average recovery is 100.0% with RSD of 0.8% (n=9). The method can rapidly and accurately determine the PD content, effectively eliminate the effects of other external factors. It provides a new reference to the content determination of active pharmaceutical ingredients.

chromatography； palbociclib； HPLC； assay； methodology validation

2017-05-03；

2017-05-29；責(zé)任編輯：張士瑩

石家莊市科學(xué)技術(shù)研究與發(fā)展計(jì)劃項(xiàng)目(161200223A)

史校東(1992—)，女，河北保定人，碩士研究生，主要從事藥物分析方面的研究。

姚 軍教授。E-mail：twobright@163.com

1008-1542(2017)04-0375-08

10.7535/hbkd.2017yx04009

TQ460.7；R917

A

史校東，范 甜，姚 軍.高效液相色譜法測(cè)定帕布昔利布含量[J].河北科技大學(xué)學(xué)報(bào),2017,38(4):375-382. SHI Xiaodong，F(xiàn)AN Tian，YAO Jun.Determination of palbociclib by high performance liquid chromatography[J].Journal of Hebei University of Science and Technology,2017,38(4):375-382.