吳虹 李鈞 安琴 張素萍 申立寧

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·論著·

水飛薊賓膠囊預(yù)防抗結(jié)核藥物所致肝損傷的療效分析

吳虹 李鈞 安琴 張素萍 申立寧

目的 探討水飛薊賓膠囊預(yù)防抗結(jié)核藥物所致肝損傷的臨床療效。方法 按照納入及排除標(biāo)準，收集山西省長治市人民醫(yī)院2014年1月至2016年10月經(jīng)門診免費抗結(jié)核組合藥物(FDC)治療的232例初治肺結(jié)核患者。根據(jù)研究目的采用前瞻性隊列研究的方法將患者按照隨機數(shù)字表法分為觀察組(118例，采用FDC+水飛薊賓膠囊)和對照組(114例，單用FDC，中途脫落4例)，觀察兩組患者治療8周內(nèi)肝損傷發(fā)生的例數(shù)、嚴重程度、發(fā)生時間，以及不同年齡段的發(fā)生情況。采用SPSS 17.0 統(tǒng)計軟件分析數(shù)據(jù)，計量資料采用t檢驗，計數(shù)資料采用卡方檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)果 觀察組患者治療8周內(nèi)的肝損傷發(fā)生率[2.54%(3/118)]低于對照組[14.04%(16/114)](χ2=10.05，P=0.002)。老年患者多發(fā)生肝損傷，觀察組<60歲和≥60歲的患者肝損傷發(fā)生率[0.85%(1/118)，1.70%(2/118)]明顯低于對照組[5.26%(6/114)，8.77%(10/114)](χ2=3.86，P=0.050；χ2=6.00，P=0.014)；觀察組<60歲和≥60歲的患者間肝損傷發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=1.78，P=0.182)，而對照組兩者間的差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=19.23，P=0.000)。兩組患者在8周內(nèi)發(fā)生肝損傷19例，其中4周內(nèi)發(fā)生18例(94.7%)，觀察組在2～4周內(nèi)的肝損傷發(fā)生率[(0.00%(0/118)]明顯低于對照組[7.02%(8/114)](χ2=9.13，P=0.003)。結(jié)論 對結(jié)核病患者采用水飛薊賓膠囊預(yù)防抗結(jié)核藥物所致的肝損傷有一定療效，尤其對于老年肺結(jié)核患者有減少肝損傷發(fā)生的可能。

抗結(jié)核藥； 藥物性肝損傷； 水飛薊素； 預(yù)防和防護用藥； 治療結(jié)果

我國是結(jié)核病高負擔(dān)國家之一，發(fā)病例數(shù)位居世界第三位，結(jié)核病防治已成為政府和社會普遍關(guān)注的公共衛(wèi)生問題[1]。目前，傳統(tǒng)的結(jié)核病有效治療方法仍是一線抗結(jié)核藥物聯(lián)合治療，但是由于抗結(jié)核藥物的不良反應(yīng)，仍有部分患者不能完成規(guī)律、足量、全程的規(guī)范化治療，導(dǎo)致治療失敗和耐藥結(jié)核病的產(chǎn)生。在結(jié)核病藥物治療過程中，最常見的藥物不良反應(yīng)是藥物性肝損傷(drug-induced liver injury，DILI)，在我國其發(fā)病率約為8%～30%，也是藥物性肝炎最常見的病因[2]。預(yù)防性使用保肝藥物能否降低藥物性肝損傷的發(fā)生率一直在臨床應(yīng)用中存在爭議。本研究采用前瞻性隊列研究分析了山西省長治市人民醫(yī)院2014年1月至2016年10月經(jīng)門診免費抗結(jié)核組合藥物(FDC)治療的的232例初治肺結(jié)核患者(均符合納入及排除標(biāo)準)，探討在抗結(jié)核藥物強化期治療中，預(yù)防性使用水飛薊賓膠囊以降低藥物性肝損傷發(fā)生的可行性。

資料和方法

一、 患者一般資料

參照納入及排除標(biāo)準，收集2014年1月至2016年10月山西省長治市人民醫(yī)院傳染科收治的行FDC治療的初治肺結(jié)核患者236例。根據(jù)研究目的采用隨機數(shù)字表法將患者分為觀察組(118例，F(xiàn)DC+水飛薊賓膠囊)和對照組(118例，單用FDC)，其中對照組有4例患者在治療過程中因并發(fā)其他疾病退出研究，故對照組共計納入114例。本研究符合醫(yī)學(xué)倫理基本原則，經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準，所有患者均自愿簽署知情同意書。

二、研究方法

1.納入標(biāo)準：①所有患者均確診為初治肺結(jié)核，以繼發(fā)性肺結(jié)核為主，均符合中華醫(yī)學(xué)會結(jié)核病學(xué)分會制定的初治肺結(jié)核診斷標(biāo)準[4]；②治療前所有患者肝、腎功能檢查均正常；③無藥物過敏史、無使用抗結(jié)核藥物史及并發(fā)其他疾病史；④依從性好，均能夠完成2個月強化治療且資料完整者。

2.排除標(biāo)準[3]：①心、肝，腎功能異常者，有肝臟基礎(chǔ)疾病者(病毒性肝炎，酒精性肝炎，脂肪肝等)；②對所用藥物過敏者；③HIV感染者及免疫抑制劑使用者。④兒童及妊娠期患者。⑤并發(fā)其他基礎(chǔ)疾病(如乙型病毒性肝炎、脂肪肝、糖尿病、甲狀腺功能亢進等)且長期服用其他藥物者。

3.藥物治療情況：所有患者根據(jù)患者體質(zhì)量給予抗結(jié)核FDC藥物(均為片劑)治療。其中強化期(2個月)服用藥物為復(fù)方制劑，每片含異煙肼37.5 mg+利福平75 mg+乙胺丁醇137.5 mg+吡嗪酰胺200 mg，1次/d；鞏固期(4個月)服用藥物為異煙肼37.5 mg+利福平75 mg，1次/d。用法為：體質(zhì)量30～37 kg的患者4片/d，體質(zhì)量38～54 kg 的患者6片/d，體質(zhì)量55～70 kg的患者8片/d，體質(zhì)量71 kg以上的患者10片/d，均為飯前1 h頓服，體質(zhì)量30 kg以下的患者不適用。觀察組用藥方案為FDC+水飛薊賓膠囊(天津天士力集團制藥股份有限公司，35 mg/粒，70 mg/次，3次/d，口服)全療程治療；對照組則單用FDC。

4.觀察指標(biāo)：所有患者治療前及治療第2、4、8周末均進行肝、腎功能檢查，觀察谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、堿性磷酸酶(ALP)、總膽紅素(TBIL)、凝血功能國際標(biāo)準化比值(INR；是反映肝臟功能的有效檢測指標(biāo)，提示嚴重肝損傷的可能性)的變化情況；當(dāng)患者出現(xiàn)異常癥狀時隨時復(fù)查肝腎功能及血常規(guī)，并記錄不良事件及具體用藥情況。

5.肝功能損傷判定標(biāo)準[5]：(1)輕度。ALT或ALP升高但<3倍ULN(ULN 為正常值，ALT為40 U/L,ALP為150 U/L)和(或)TBTL<2.5倍ULN)(正常值17.1 μmol/L)，且INR<1.5(用凝血活酶所測得的參比血漿與正常血漿的凝血酶原時間國際標(biāo)準化比值，正常值為2.0～2.5)；無或有輕度乏力、惡心、瘙癢、皮疹等癥狀。(2)中度：ALT或ALP升高至≥3倍ULN，和(或)2.5倍ULN≤TBTL<5倍ULN，INR≥1.5；乏力、惡心、瘙癢、皮疹等癥狀進行性加重；(3)重度：ALT或ALP升高、TBTL持續(xù)升高，或TBTL≥5倍ULN，伴或不伴INR≥1.5，出現(xiàn)黃疸、明顯肝損傷和癥狀體征進一步加重。

三、統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 17.0 統(tǒng)計軟件分析，計量資料采用t檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

1.患者情況：觀察組患者118例，其中男70例、女48例，年齡18～81歲、平均(47.97±16.35)歲；對照組患者114例，男67例、女47例，年齡19～85歲、平均(44.96±15.89)歲。兩組患者性別、年齡比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P值均>0.05)，一般資料具有可比性(表1)。

2.肝損傷發(fā)生情況：在抗結(jié)核藥物治療的8周內(nèi)，觀察組患者發(fā)生肝損傷共計3例(2.54%)，其中輕度損傷2例、中度1例、重度0例；對照組患者共計16例(14.04%)，其中輕度8例、中度6例、重度2例。觀察組患者的肝損傷發(fā)生率(2.54%)明顯低于對照組(14.04%)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=10.05，P=0.002)。

3. 發(fā)生肝損傷患者的年齡分布情況：發(fā)生肝損傷的患者以老年人多見，觀察組和對照組<60歲的患者間肝損傷發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.050)，≥60歲組間的差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.014)；觀察組內(nèi)<60歲和≥60歲的患者肝損傷發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.182)，而對照組內(nèi)<60歲和≥60歲的差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.000)。見表2。

4.肝損傷發(fā)生時間分析：兩組患者8周內(nèi)共計發(fā)生肝損傷19例，其中4周內(nèi)發(fā)生18例(94.7%)，兩組患者在2周內(nèi)、4～8周內(nèi)的肝損傷發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.177；P=0.308)，但在2～4周內(nèi)的差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.003)。見表3。

5.不良事件處理：治療期間觀察組和對照組出現(xiàn)有臨床癥狀的輕、中度肝損傷患者分別為1例和9例，給予水飛薊賓膠囊(70 mg/次，3次/d，口服)治療，每周復(fù)查肝功能，8周后均逐漸恢復(fù)正常。對照組2例重度肝損傷患者給予暫停抗結(jié)核藥物，輔以水飛薊賓膠囊(70 mg/次，3次/d，口服)聯(lián)合雙環(huán)醇(50 mg/次，3次/d，口服)保肝治療，直至完成療程，未再出現(xiàn)肝損傷(因該研究主要觀察強化治療8周內(nèi)的情況，對于對照組的肝損傷患者治療屬于不良事件處理，故未再換組))。針對兩組中出現(xiàn)一過性肝功能輕度異常、無明顯臨床癥狀的患者未做特殊處理，其中觀察組2例、對照組5例。除此之外，兩組患者均有其他藥物不良反應(yīng)發(fā)生，其中觀察組發(fā)生5例(4.23%)，分別為胃腸道反應(yīng)2例、藥物性皮疹2例、白細胞減少1例；對照組4例(3.50%)，分別為胃腸道反應(yīng)1例、藥物性皮疹1例、白細胞減少2例，兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.08，P=0.774)。

討 論

肺結(jié)核是臨床常見的呼吸道傳染病，近年來，發(fā)病率居高不下，已成為嚴重影響人群身體健康的公共衛(wèi)生問題之一。為了保證結(jié)核病患者能夠得到正規(guī)治療，中華人民共和國國家衛(wèi)生和計劃生育委員會提出肺結(jié)核患者應(yīng)該到結(jié)核病防治機構(gòu)進行統(tǒng)一的檢查、治療和管理，可以為符合治療標(biāo)準的患者提供免費的抗結(jié)核藥物治療(FDC組合藥)[6]；但由于抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)較大，且FDC藥物的不良反應(yīng)更大，導(dǎo)致藥物性肝損傷成為抗結(jié)核治療中需要積極關(guān)注的問題。臨床中對于保肝藥物能否對藥物性肝損傷提供預(yù)防及保護作用在理論及實踐上一直存在爭議，水飛薊賓膠囊是一種常用的保肝藥，其中水飛薊素是一種能抑制氧化反應(yīng)、穩(wěn)定肝臟細胞膜、促進蛋白合成、促進肝臟細胞膜修復(fù)和再生的物質(zhì)；另外，水飛薊賓膠囊所含的磷脂含有多種不飽和脂肪酸，有利于構(gòu)成細胞和亞細胞膜，修復(fù)肝細胞膜結(jié)構(gòu)，促進肝細胞功能恢復(fù)[7]。有學(xué)者研究提示，水飛薊賓膠囊對無肝損傷易感因素患者的預(yù)防性保肝治療的意義不大[8]，但臨床上有選擇的適當(dāng)應(yīng)用還是可以被接受，而且有大量文獻也支持該方法[9]。本研究也提示，預(yù)防性使用水飛薊賓膠囊有降低藥物性肝損傷發(fā)生的作用，尤其對于老年肺結(jié)核患者。

表1 兩組患者一般情況

表2 兩組患者發(fā)生肝損傷的年齡分布

注 括號外數(shù)值為“患者例數(shù)”，括號內(nèi)數(shù)值為“發(fā)生率(%)”

表3 發(fā)生肝損傷的兩組患者發(fā)生時間情況

注 括號外數(shù)值為“患者例數(shù)”，括號內(nèi)數(shù)值為“發(fā)生率(%)”

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)：(1)在抗結(jié)核藥物治療的8周內(nèi)(強化期)，觀察組發(fā)生肝損傷患者3例(2.54%)，明顯低于對照組的16例(14.04%)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=10.05，P=0.002)；觀察組輕、中、重度肝損傷發(fā)生率(1.69%、0.85%、0.00%)低于對照組(7.02%、5.26%、1.75%)，但差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P值均>0.05)。以上結(jié)果顯示抗結(jié)核治療的8周內(nèi)加用水飛薊賓膠囊可以減少藥物性肝損傷的發(fā)生，并可以降低肝損傷發(fā)生的嚴重程度，提示水飛薊賓膠囊有降低肝功能損傷、保護肝臟的作用，對于預(yù)防抗結(jié)核藥物性肝損傷有積極作用；(2)在抗結(jié)核藥物治療的8周內(nèi)，藥物性肝損傷的患者多發(fā)生于前4周，考慮可能與抗結(jié)核藥物及其中間代謝產(chǎn)物對肝臟造成的直接毒性作用，及不同患者對藥物的特異質(zhì)反應(yīng)有關(guān)[10-12]，但要明確作用機制還有待將來進一步研究；(3)年齡是藥物性肝損傷的一個重要影響因素，兩組中老年患者的肝損傷發(fā)生率均較高，可能由于老年人肝臟的細胞色素P450系統(tǒng)功能衰退，加上肝血流量明顯減少，使得對某些藥物的滅活和清除減弱，藥物在體內(nèi)分布和作用時間延長，導(dǎo)致用藥后不良反應(yīng)增多，而目前的抗結(jié)核藥物產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物普遍會在肝臟內(nèi)蓄積，這些代謝產(chǎn)物多為高活性的毒性物質(zhì)，會造成機體正常的酶代謝紊亂，進而破壞肝臟生物膜，造成肝損傷[13]，在抗結(jié)核藥物治療的前8周內(nèi)(強化期)，由于4種藥物聯(lián)合，不良反應(yīng)會更多，所以抗結(jié)核藥物治療早期應(yīng)注意監(jiān)測肝功能，建議治療開始后第2、4、8周均應(yīng)監(jiān)測，尤其是老年患者；本研究顯示，觀察組與對照組<60歲的患者發(fā)生肝損傷的發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=3.86，P=0.050)，而≥60歲的患者差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=6.00，P=0.014)；結(jié)果還顯示，觀察組中因為加用水飛薊賓膠囊的使用，導(dǎo)致<60歲和≥60歲的患者肝損傷的發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=1.783，P=0.182)，而對照組中<60歲和≥60歲患者未加用水飛薊賓膠囊，致其肝損傷發(fā)生率差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=19.23，P=0.000)，提示加用水飛薊賓膠囊對于老年肺結(jié)核患者有減少肝損傷發(fā)生的可能；(4)本研究還發(fā)現(xiàn)，中、重度肝損傷的患者聯(lián)合水飛薊賓膠囊至結(jié)束療程均未再發(fā)生肝損傷，也提示水飛薊賓膠囊的應(yīng)用可以減少因藥物性肝損傷而停用抗結(jié)核藥物的機會，保證抗結(jié)核藥物治療的全療程及療效，但對于這部分患者在何時停用水飛薊賓膠囊還需要更進一步研究和評價。

綜上所述，抗結(jié)核藥物強化期聯(lián)合水飛薊賓膠囊治療對于預(yù)防藥物性肝損傷有一定預(yù)防治療作用，可有效減少肝損傷的發(fā)生，有助于提高患者抗結(jié)核治療的依從性。但由于本研究樣本量較少，作為臨床的有效參考還需進一步研究和完善。

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(本文編輯：孟莉 薛愛華)

Efficacy of Silibinin capsules in the prevention of liver injury induced by anti-tuberculosis drugs

WU Hong, LI Jun, AN Qin,ZHANG Su-ping,SHEN Li-ning.

Department of Infectious Diseases of Changzhi People’s Hospital, Shanxi, Changzhi 046000, China

WU Hong, Email:x2611249@163.com

Objective To investigate the effects of Silibinin on preventing liver injury induced by anti-tuberculosis drugs. Methods Two hundred and thirty two outpatients with primary pulmonary tuberculosis treated with fixed-dose combination (FDC) free antituberculosis drugs were enrolled according to inclusion and exclusion criteria in Changzhi People’s Hospital of Shanxi province during Jan. 2014 to Oct. 2016. According to the purpose of the study, a prospective cohort study was used to divide the patients into an observation group (118 cases, FDC+Silibinin capsules) and control group (114 cases, FDC only) according to the random number table method.The data including numbers of cases, the severity, occurrence time, and the incidence of different ages on liver injury in 8 weeks were recorded in two groups. Data were analyze with SPSS software 17.0 version, measurement data usingttest and enumeration data suing Chi-square test,P<0.05 was considered significant difference statistically. Results The incidence rate of liver injury in 8 weeks in observation group (2.54% (3/118)) was lower than that (14.04% (16/114)) in the control group (χ2=10.05,P=0.002). Liver injury was common in the elderly. The incidence rates of liver injury among patients less than 60 years old and equal to or more than 60 years old (0.85% (1/118)，1.70% (2/118)) in the observation group were lower than those (5.26% (6/114)，8.77% (10/114)) in the control group (χ2=3.86，P=0.050；χ2=6.00，P=0.014). The incidence rates of liver injury among the patients less than 60 years old and equal to or more than 60 years old were no difference statistically in the observation group (χ2=1.78，P=0.182), but were difference statistically in the control group (χ2=19.23，P=0.000). There were 19 cases with liver injury in 8 weeks and 18 cases in 4 weeks in two groups. The incidence rate of liver injury ((0.00% (0/118)) in 2-4 weeks in the observation group was lower than that (7.02% (8/114)) in the control group (χ2=9.13，P=0.003). Conclusion It is effective to use Silibinin capsules to prevent liver injury caused by antituberculosis drugs in the patients with tuberculosis, especially for elderly patients with pulmonary tuberculosis.

Antitubercular agents； Drug-induced liver injury； Silibinin； Protective agents； Treatment outcome

10.3969/j.issn.1000-6621.2017.07.018

046000 山西省長治市人民醫(yī)院感染性疾病科(吳虹、李鈞、張素萍、申立寧)，老年病科(安琴)

吳虹，Email:x2611249@163.com

2017-01-11)