周 寧,劉翠云,唐 勇

DOX方案對比曲妥珠單抗聯(lián)合DOX用于進(jìn)展期胃癌新輔助治療的療效

周 寧,劉翠云,唐 勇*

目的 觀察多西他賽、奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱三藥(簡稱DOX方案)對比曲妥珠單抗聯(lián)合DOX用于進(jìn)展期胃癌新輔助治療的療效。方法 對2013年1月至2016年1月于我院消化內(nèi)科收治的80例行新輔助化療的進(jìn)展期胃癌患者進(jìn)行回顧性分析。根據(jù)患者HER-2表達(dá)、經(jīng)費(fèi)及體質(zhì)狀況不同,以及接受新輔助化療方案的不同分為2組:35例HER-2陽性患者采用曲妥珠單抗聯(lián)合DOX(治療組);45例HER-2陰性患者僅采用DOX方案(對照組)。每2周期復(fù)查影像學(xué)評估療效,提交多學(xué)科討論,通過討論決定是否行手術(shù)治療。觀察記錄兩組患者的化療療效、相關(guān)不良反應(yīng)及腫瘤降級情況,對比兩組手術(shù)切除率、根治切除率及術(shù)后并發(fā)癥。結(jié)果 80例患者全部完成完整的預(yù)定化療,平均化療2.58個(gè)周期。治療組35例患者,PD 2例(5.7%),客觀有效率65.7%,可手術(shù)病例33例(94.3%),其中R0切除29例(87.9%),病理反應(yīng)率為75.8%;對照組45例,PD 5例(11.1%),客觀有效率53.3%,可手術(shù)病例40例(88.9%),其中R0切除16例(40%),病理反應(yīng)率為65%,兩組近期臨床療效比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.543),手術(shù)切除率及病理反應(yīng)率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。化療期間兩組共同的不良反應(yīng)主要為白細(xì)胞減少和胃腸道反應(yīng),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(1.0% vs. 1.35%,P=0.044)。結(jié)論 曲妥珠單抗聯(lián)合化療對比單純化療,在新輔助治療后腫瘤的降級、降期更明顯,且能降低化療藥的毒副反應(yīng),患者耐受性較好。

曲妥珠單抗;新輔助化療;胃癌

0 引言

胃癌是我國最常見的惡性腫瘤之一,全球每年新發(fā)胃癌病例逾百萬,其中約40%發(fā)生在中國[1],且多數(shù)患者就診時(shí)已處于中晚期,無法直接行手術(shù)切除,在降低腫瘤的分期以爭取最大可能的手術(shù)機(jī)會方面,新輔助化療成為關(guān)注與努力的方向[2]。目前國內(nèi)新輔助化療方案多為聯(lián)合用藥,方案均來自胃癌輔助化療的經(jīng)驗(yàn)。常用方案包括ECF、DCF、FOLFIRI及其改良方案等,但毒副反應(yīng)均較重。對于HER-2陽性的進(jìn)展期胃癌患者,腫瘤生物學(xué)行為特殊,惡性程度較高,容易復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移,對常規(guī)的細(xì)胞毒藥物不敏感[3]。多項(xiàng)臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示[4-5]，可通過曲妥珠單抗聯(lián)合單藥或兩藥化療的治療模式來獲益,且毒副反應(yīng)低。曲妥珠單抗是一種重組DNA衍生的人源化單克隆抗體,能夠與HER-2/neu蛋白高度親和后調(diào)節(jié)下游細(xì)胞凋亡因子,控制腫瘤細(xì)胞的侵襲[6]。但是這種治療模式仍集中于HER-2陽性晚期胃癌的一線治療中,在新輔助治療中的應(yīng)用較少。另外,對于HER-2陰性、但體質(zhì)狀況尚可的進(jìn)展期胃癌患者,臨床上現(xiàn)已有推薦三藥聯(lián)合化療的新輔助治療模式[7-8],在短期縮小腫瘤,降低腫瘤負(fù)荷,提高手術(shù)切除率方面取得可觀療效、但兩種治療模式在抗瘤療效、毒副反應(yīng)、腫瘤降級及手術(shù)切除等方面尚無相關(guān)對比報(bào)道。

本文回顧性分析了2013年1月至2016年1月病理確診并在本院行新輔助治療的80例進(jìn)展期胃癌患者。這些患者由于HER-2表達(dá)、經(jīng)費(fèi)及體質(zhì)狀況不同,接受新輔助化療方案不同。DOX方案是目前臨床上在胃癌化療中應(yīng)用較多的一項(xiàng)改良方案,本研究旨在分析和比較曲妥珠單抗聯(lián)合DOX方案對比單純DOX方案在胃癌患者新輔助治療的臨床療效、毒副反應(yīng)、腫瘤降級及手術(shù)切除等方面的影響,以期為胃癌的臨床治療尋找更多可獲益的方案。

1 材料與方法

1.1 一般資料 本方案按回顧性臨床研究方法設(shè)計(jì)。選擇2013年1月至2016年1月新疆醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院消化內(nèi)科收治的進(jìn)展期胃癌患者80例為研究對象。其中男43例,女37例,年齡40～75歲,中位年齡58歲。根據(jù)患者HER-2表達(dá)、經(jīng)費(fèi)及體質(zhì)狀況,將HER-2陽性接受曲妥珠單抗聯(lián)合DOX作為新輔助化療方案的35例患者作為治療組,其中男20例,女15例,平均年齡51.2歲;化療前腫瘤分期為Ⅱ期14例,Ⅲ期21例;將HER-2陰性僅接受DOX三藥聯(lián)合的45例體質(zhì)尚可的患者作為對照組,其中男23例,女22例,平均年齡52.3歲,化療前腫瘤分期為Ⅱ期17例,Ⅲ期28例。兩組患者性別、年齡、臨床分期有均衡性。兩組患者臨床病理特征比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。見表1。

表1 兩組患者臨床特征(例)

1.2 入組標(biāo)準(zhǔn) ①術(shù)前均經(jīng)胃鏡及活組織檢查診斷為胃腺癌。②CT證實(shí)為局部進(jìn)展期胃癌(腫瘤侵犯深度≥cT2或cN+、cM0)[9]。至少有1個(gè)可測量病灶；分期參照2010年國際抗癌聯(lián)盟/美國癌癥聯(lián)合委員會(UICC/AJCC)TNM分期標(biāo)準(zhǔn)(第7版)。③HER-2陽性[免疫組織化學(xué)(IHC3+或IHC2+和FISH+)],HER-2檢測染色評分標(biāo)準(zhǔn)參照2011版胃癌HER-2檢測指南[10]。④患者為初治病例；心臟彩超示LVEF>50%,無充血性心力衰竭、心肌梗死病史；血常規(guī)及肝、腎功能均未見明顯異常,無嚴(yán)重合并癥。⑤一般狀況評分(KPS)均≥70分；預(yù)計(jì)生存期超過3個(gè)月。本研究經(jīng)本院倫理委員會批準(zhǔn)，患者均已簽署知情同意書。

1.3 藥品 曲妥珠單抗(商品名:赫賽汀),規(guī)格:440 mg/瓶,上海羅氏制藥;奧沙利鉑注射液(商品名:艾恒),規(guī)格:50 mg/支,江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司;多西他賽注射液(商品名:艾素),規(guī)格:20 mg;卡培他濱片(商品名:希羅達(dá)),規(guī)格:0.5 g/片,上海羅氏制藥有限公司。

1.4 治療方法 治療組化療方案為第1個(gè)周期曲妥珠單抗8 mg/m2,靜點(diǎn),d0+多西他賽60 mg/m2,靜點(diǎn),d1+奧沙利鉑130 mg/m2,靜點(diǎn),d2+卡培他濱1 000 mg/m2口服bid,d1-14,q3w;第2個(gè)周期開始將曲妥珠單抗劑量改為6 mg/m2,余不變;對照組化療方案為多西他賽60 mg/m2,靜點(diǎn),d1+奧沙利鉑130 mg/m2,靜點(diǎn),d2+卡培他濱1 000 mg/m2口服bid,d1-14,q3w。每2個(gè)周期復(fù)查胃鏡、CT,并依據(jù)RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)評估療效,提交多學(xué)科討論,討論決定患者是否接受手術(shù),新輔助化療最多不超過4個(gè)周期?；熯^程中注意監(jiān)測血象及心功能變化。

1.5 觀察指標(biāo)與療效判定 觀察記錄兩組化療后腫瘤客觀有效率、化療相關(guān)不良反應(yīng)，手術(shù)切除率及手術(shù)根治率,對術(shù)后兩組標(biāo)本進(jìn)行病理診斷,計(jì)算兩組病理反應(yīng)率。臨床療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn):參照實(shí)體瘤的療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST 1.1)客觀療效標(biāo)準(zhǔn),分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)和進(jìn)展(PD),客觀有效率(ORR)=CR%+PR%?；煵涣挤磻?yīng)按照WHO抗癌藥物常見不良反應(yīng)分級標(biāo)準(zhǔn)分為0～Ⅳ級[11]。病理學(xué)評價(jià)參照日本胃癌疾病協(xié)會病理學(xué)變化標(biāo)準(zhǔn),將腫瘤對治療的反應(yīng)分為如下等級。0級:未見腫瘤組織壞死；1a級:殘留存活腫瘤細(xì)胞>67%；1b級:殘留存活腫瘤細(xì)胞占33%～67%；2級:殘留存活腫瘤細(xì)胞<33%；3級:腫瘤完全壞死,無存活腫瘤細(xì)胞殘留。病理反應(yīng)定義為≥1b級,3級即病理學(xué)完全緩解(pCR)[12]。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件。率的比較采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 新輔助化療的臨床療效 入組的80例患者全部完成2～3個(gè)周期的新輔助化療,平均2.58個(gè)周期,全部可評價(jià)療效,治療組客觀有效率與對照組比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(65.7% vs. 53.3%,P=0.543),見表2。

2.2 安全性評價(jià) 80例患者在化療中均出現(xiàn)了不同程度的不良反應(yīng),以骨髓抑制和胃腸道反應(yīng)為主。分別占總數(shù)的22%和33%,其次為腹瀉(18%)、肝功能損害(17%)、四肢麻木(12%);治療組主要為Ⅰ～Ⅱ級白細(xì)胞減少及胃腸道反應(yīng),對照組則以Ⅲ～Ⅳ級白細(xì)胞減少及胃腸道反應(yīng)為主。上述不良反應(yīng)經(jīng)對癥治療后均好轉(zhuǎn),未影響化療。見表3。

表3 兩組患者化療期間不良反應(yīng)比較(例)

2.3 手術(shù)切除情況 治療組35例患者中有2例因病情進(jìn)展放棄手術(shù)。33例行手術(shù)切除,其中29例行R0切除術(shù);對照組45例患者中有5例因化療后病情進(jìn)展放棄手術(shù)。40例完成化療并接受了手術(shù)治療,其中16例行R0切除術(shù)。治療組R0切除率高于對照組(P<0.05),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表4。

表4 兩組患者手術(shù)切除情況比較(例，%)

注：*與對照組比較，P<0.05

2.4 兩組術(shù)后病理學(xué)分級變化比較 參照日本胃癌疾病協(xié)會病理學(xué)變化標(biāo)準(zhǔn),治療組33例手術(shù)患者,術(shù)后病理學(xué)變化以1b級、2級為主,其中有1例達(dá)pCR;對照組40例手術(shù)患者,術(shù)后病理學(xué)變化以1a級、1b級為主;兩組中均無0級患者。治療組與對照組的病理反應(yīng)率(≥1b級)分別為75.8%和65%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表5。

2.5 兩組新輔助化療后病理分期比較 80例患者平均接受2.58個(gè)周期新輔助化療后,7例因病情進(jìn)展放棄手術(shù),其余73例患者完成手術(shù)并取活組織行病檢,據(jù)此對其進(jìn)行分期。兩組病理分期比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表6。

表5 兩組患者術(shù)后病理學(xué)分級比較(例，%)

注：*與對照組比較，P<0.05

表6 兩組新輔助化療后病理分期比較(例，%)

注：*與對照組比較，P<0.05

2.6 手術(shù)患者腫瘤臨床分期與病理學(xué)分期比較 對比73例手術(shù)患者新輔助化療后的臨床分期與病理分期,化療后臨床療效評估完全緩解1例,但經(jīng)病理學(xué)證實(shí)均并未達(dá)到完全緩解。提示臨床分期與病理分期的不一致性。見表7。

表7 手術(shù)患者腫瘤臨床分期與病理學(xué)分期比較(例)

2.7 術(shù)后并發(fā)癥 兩組患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(3.5% vs. 1.6%),其中治療組2例十二指腸殘端瘺;對照組3例切口感染,1例肺部感染。圍術(shù)期均無死亡病例。

3 討論

在我國,進(jìn)展期患者仍是胃癌患者群的主體。新輔助化療雖然能使進(jìn)展期胃癌病變縮小，使腫瘤降級、降期,提高手術(shù)切除率,但聯(lián)合用藥的毒副反應(yīng)重,患者耐受性差[13]。已有的Ⅲ期ToGA研究證實(shí)[14],抗人表皮生長因子受體2(HER2)單克隆抗體曲妥珠單抗聯(lián)合化療在HER2過表達(dá)晚期胃癌患者中的療效比單純化療更高效低毒[15]?；诖?2011年,中國衛(wèi)生部公布的《胃癌臨床診療規(guī)范》推薦,對HER2陽性胃癌患者可考慮在化療的基礎(chǔ)上聯(lián)合使用曲妥珠單抗。在此研究基礎(chǔ)上,本研究通過對比曲妥珠單抗聯(lián)合改良三藥DOX與單純DOX方案新輔助治療進(jìn)展期胃癌的療效、安全性等,對其臨床應(yīng)用進(jìn)行探討。

本研究結(jié)果顯示,全組80例患者均完成了術(shù)前新輔助化療,平均化療2.58個(gè)周期。其中73例患者完成手術(shù)治療并送病檢。45例完成D2淋巴結(jié)清掃(45/73,61.6%),28例患者(28/73,38.4%)因腫瘤較晚而僅行D1淋巴結(jié)清掃。所有手術(shù)標(biāo)本均由經(jīng)驗(yàn)豐富的病理學(xué)專家認(rèn)真病檢,并按照日本胃癌治療指南對其進(jìn)行病理學(xué)分期。結(jié)果顯示，45例(61.6%)患者術(shù)后標(biāo)本切緣陰性(R0),28例(38.4%)患者切緣陽性(R1)。其中治療組新輔助化療后CR 2例(5.6%),PR 21例(57.1%),SD 10例(28.6%),PD 2例(5.7%),總有效率達(dá)65.7%。R0切除率明顯高于對照組(87.9% vs. 40%,P=0.042)。這與Kataokal等[16]的研究結(jié)果一致,且對比化療前后腫瘤分期可發(fā)現(xiàn)TNM分期降期明顯(P=0.034)。80例患者在化療中均出現(xiàn)了不同程度的不良反應(yīng),以骨髓抑制和胃腸道反應(yīng)為主。分別占總數(shù)的22%和33%,其次為腹瀉(18%)、肝功能損害(17%)、四肢麻木(12%),治療組主要以Ⅰ～Ⅱ級白細(xì)胞減少及胃腸道反應(yīng)為主,對照組則以Ⅲ～Ⅳ級為主。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(1.0% vs. 1.35%,P=0.044)。上述不良反應(yīng)通過及時(shí)適當(dāng)調(diào)整化療藥物減量(多西他賽由70 mg/m2減為60 mg/m2)及升白細(xì)胞對癥處理后均好轉(zhuǎn),未影響后續(xù)化療?；熯^程中未出現(xiàn)心功能損害(LVEF>50%)。而術(shù)后相關(guān)并發(fā)癥由于藥物及相關(guān)預(yù)防性工作的完善,相關(guān)的不良反應(yīng)基本得到很好的控制,術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(3.5% vs. 1.6%)。本研究中,我們評價(jià)分析了以含和不含曲妥珠單抗的聯(lián)合新輔助化療方案對進(jìn)展期胃癌患者的臨床療效,兩種方案的近期臨床療效雖無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.543),但在手術(shù)切除率、腫瘤病理降級、降期及不良反應(yīng)發(fā)生率方面治療組明顯優(yōu)于對照組(P<0.05)。

本研究中提及臨床分期與病理分期不一致問題。1985-2009年,MSKCC的RC Fields教授針對此問題開展了5項(xiàng)前瞻性的研究[17],研究中入組的2 627例患者,其中714例患者行新輔助治療,結(jié)果顯示，治療后200例臨床CR的患者中僅60例(30%)獲得了病理CR,而這部分患者復(fù)發(fā)率高達(dá)23%,其中腦轉(zhuǎn)移(CNS)比例為36%。Biffi等[12]以多烯紫杉醇為主的TCF方案應(yīng)用于局部進(jìn)展期可切除胃癌的術(shù)前化療中,術(shù)后病理提示pCR率僅為11.7%。本研究結(jié)果顯示，入組的80例患者中僅治療組有1例新輔助化療后療效評估達(dá)到臨床CR,經(jīng)術(shù)后病理分析顯示，這1例患者并未達(dá)到pCR?？梢?臨床實(shí)際情況千變?nèi)f化,CR并不等于治愈,對于CR的判讀需要特別謹(jǐn)慎,判讀后CR患者是否仍需積極手術(shù)更要仔細(xì)斟酌,獲得pCR后治療方法的探討,目前較為統(tǒng)一的觀點(diǎn)是應(yīng)繼續(xù)按照治療前的分期進(jìn)行手術(shù),術(shù)后行輔助治療,不應(yīng)根據(jù)臨床療效調(diào)整甚至免除手術(shù)治療,術(shù)后輔助治療方面,也應(yīng)追加完成所有化療周期數(shù)[18-19]。

綜上所述,胃癌新輔助化療是一個(gè)相對較新的理念,目前在臨床上應(yīng)用逐漸增多,新型化療藥物為提高胃癌新輔助化療的療效提供了有力的手段。進(jìn)展期HER-2陽性胃癌應(yīng)用曲妥珠單抗聯(lián)合DOX方案新輔助化療具有較高的有效性,可以顯著提高病理緩解率、D2/R0手術(shù)切除率,同時(shí)未增加手術(shù)風(fēng)險(xiǎn);同時(shí)，單純的DOX方案作為目前臨床上應(yīng)用較廣的改良三藥聯(lián)合方案,雖毒副反應(yīng)較重,但近期療效、腫瘤切除率高,對于體質(zhì)狀況較佳的患者仍是不錯(cuò)的選擇。

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Comparison of the clinical efficacy of DOX plan and trastuzumab plus DOX plan in the neo-adjuvant chemotherapy for gastric cancer

ZHOU Ning,LIU Cui-yun,TANG Yong*

(Department of Gastroenterology,Affiliated Tumor Hospital of Xinjiang Medical University,Urumqi 830011,China)

Objective To compare the efficacy of docetaxel,oxaliplatin plus capecitabine(called DOX) with that of trastuzumab plus DOX as neo-adjuvant chemotherapies in the treatment of advanced gastric cancer.Methods Eighty patients with advanced gastric cancer treated with neoadjuvant chemotherapy in our hospital from January 2013 to January 2016 were retrospectively analyzed.According to the HER2 expression,funding,and physical condition,the patients were divided into two groups:treatment group (HER-2-positive in 35 patients) and control group (HER-2-negative in 45 patients).Treatment group was given trastuzumab combined with DOX chemotherapy.Control group was given DOX chemotherapy.Assess efficacy by imaging every two periods,and submit multidisciplinary discussion,by which it was decided whether to conduct surgical treatment.The objective response rate,adverse reaction rate during chemotherapy,and the rate of tumor resection were observed,and the rate of laparotomy,pathological downgrading and postoperative complications were compared.Results All patients finished the neo-adjuvant chemotherapy.The average was 2.58 cycles.There were 35 cases in treatment group,PD 2 (5.7%),the objective response rate was 65.7%;there were 33 surgical cases (94.3%),in which R0 resection was performed in 29 cases (87.9%),and the pathological response rate was 75.8%;there were 45 cases in control group,PD 5 (11.1%),objective response rate was 53.3%;there were 40 surgical cases (88.9%),in which R0 resection was done in 16 cases (40%),and the pathological response rate was 65%.The two groups had no statistically significant difference in the recent clinical efficacy (P=0.543),but the rate of surgical resection and pathological response was statistically significant (P<0.05).The main common adverse effects during chemotherapy were neutropenia and gastrointestinal reactions,which had significant difference between the two groups (1.0% vs.1.35%,P=0.044).Conclusion Trastuzumab combined with DOX has a higher rate of laparotomy and pathological downgrading and a lower adverse reaction rate than chemotherapy alone.

Trastuzumab;Neo-adjuvant chemotherapy;Gastric cancer

2016-10-20

新疆醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院消化內(nèi)科,烏魯木齊 830011

新疆維吾爾自治區(qū)自然科學(xué)基金(2016D01C373)

10.14053/j.cnki.ppcr.201705006

*通信作者