李慶芝

臨床研究

食管胃靜脈曲張內(nèi)鏡下根治聯(lián)合β-受體拮抗劑序貫治療的遠(yuǎn)期療效觀察

李慶芝

目的 觀察食管胃底靜脈曲張內(nèi)鏡下根治性治療聯(lián)合β-受體拮抗劑心得安治療肝硬化食管胃底靜脈曲張出血的遠(yuǎn)期療效。方法 隨訪觀察2011年7月至2014年7月在菏澤市立醫(yī)院住院治療的乙型肝炎（乙肝）肝硬化食管胃底靜脈曲張患者204例，根據(jù)患者意愿及之后的隨訪資料將其分為3組：A組（內(nèi)鏡下根治治療+心得安序貫治療組）即根據(jù)食管胃底靜脈曲張程度行內(nèi)鏡下治療，直至曲張靜脈消失或不能再行內(nèi)鏡下治療，內(nèi)鏡治療結(jié)束后開(kāi)始序貫口服心得安行降低門脈壓治療；B組（內(nèi)鏡下根治治療組）未服用心得安；C組（心得安治療組）。所有患者均進(jìn)行內(nèi)鏡隨訪，隨訪時(shí)間為3年，分別記錄靜脈曲張消除例數(shù)、近期出血、遠(yuǎn)期出血例數(shù)及發(fā)生并發(fā)癥情況。結(jié)果 3種治療方案中近期再出血率比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（3.0%、4.6%、5.5%，均P＞0.05）。根治性治療的靜脈曲張消除率A、B組均顯著高于C組（90.9%、87.5%比33.3%，均P＜0.05），而A組與B組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（90.9%比87.5%，P＞0.05）。在遠(yuǎn)期再出血率方面，內(nèi)鏡下食管胃底曲張根治治療A、B組均顯著低于C組（22.7%、35.0%比74.0%，均P＜0.05），但A組遠(yuǎn)期再出血率最低。結(jié)論 內(nèi)鏡下食管胃底靜脈曲張根治性治療聯(lián)合序貫心得安療法在對(duì)食管胃底靜脈曲張的靜脈曲張消除率及遠(yuǎn)期出血率方面都有一定的優(yōu)勢(shì)，可供臨床參考。

食管胃底靜脈曲張； 內(nèi)鏡下治療； β-受體拮抗劑； 序貫治療

【Key words】Esophageal and gastric varices; Treatment under endoscope; β-blocker; sequential therapy

肝硬化是我國(guó)的常見(jiàn)病之一，食管胃底靜脈曲張破裂出血是其重要的并發(fā)癥，是消化內(nèi)科常見(jiàn)的危急重癥，急性出血病死率高達(dá)30%～60%［1］。首次出血后1年內(nèi)約50%～80%患者可發(fā)生再出血，病死率為33%，控制急性出血及預(yù)防再出血治療是降低病死率的關(guān)鍵。β-受體拮抗劑心得安用于預(yù)防食管胃底靜脈曲張出血已有近30年的歷史，是目前預(yù)防門脈高壓上消化道出血的代表性藥物［2］，已成為預(yù)防中到重度靜脈曲張首次或再出血的標(biāo)準(zhǔn)治療［3-4］。目前內(nèi)鏡治療技術(shù)日益成熟，效果明確。依據(jù)美國(guó)肝病研究協(xié)會(huì)（AASLD）實(shí)踐指南推薦，對(duì)于食管胃底靜脈曲張出血急性發(fā)作后的患者可予以非選擇性β-受體阻滯劑和內(nèi)鏡聯(lián)合治療作為二級(jí)預(yù)防措施，其近期療效明確，但其遠(yuǎn)期療效文獻(xiàn)報(bào)道較少。本研究對(duì)肝硬化食管胃底靜脈曲張出血患者進(jìn)行隨訪，主要觀察食管胃底靜脈曲張內(nèi)鏡下治療序貫β-受體拮抗劑治療的遠(yuǎn)期療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料

1.1.1 病例選擇 選擇2011年7月至2014年7月期間在本院行B超、CT/MRI檢查提示為肝硬化，胃鏡檢查證實(shí)為食管胃底靜脈曲張，204例確診為肝硬化食管胃底靜脈曲張破裂出血患者為研究對(duì)象；排除其他原因引起上消化道出血的疾病，已行外科及內(nèi)鏡治療的患者不包括在本研究?jī)?nèi)。

1.1.1 分組 根據(jù)患者意愿及之后的隨訪資料將其分為A、B、C 3組。3組患者在性別、年齡、Child分級(jí)、胃鏡下形態(tài)分級(jí)及出血情況等方面比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法 所有研究對(duì)象均詳細(xì)告知其乙型肝炎肝硬化病情及治療方案，術(shù)前簽署胃鏡診治知情同意書，做碘過(guò)敏試驗(yàn)。①：A組（內(nèi)鏡下根治治療+心得安序貫治療組）：住院期間在內(nèi)科綜合治療基礎(chǔ)上，擇期或急診行曲張靜脈套扎/硬化劑/組織膠注射治療，直至曲張靜脈消失或不能再行內(nèi)鏡下治療，內(nèi)鏡治療結(jié)束后開(kāi)始序貫口服心得安行降低門脈壓治療； ② B組（內(nèi)鏡下根治治療組）：方法同上，術(shù)后不服用心得安維持治療；③： C組（心得安組）：住院期間予內(nèi)科綜合治療，控制出血后服用心得安維持治療。

1.2.1 內(nèi)鏡操作方法 對(duì)單純性食管靜脈曲張破裂出血者，采用套扎或（和）硬化劑注射治療。使用PENTAX EG-2990i電子胃鏡，Wilson-Cook六環(huán)套扎器，聚桂醇注射液（陜西天宇制藥有限公司）。

套扎治療方法：套扎過(guò)程中應(yīng)確保吸引器有足夠的負(fù)壓，套扎器對(duì)準(zhǔn)靶靜脈吸引，視野全部呈紅色后釋放橡皮圈，自下而上密集套扎曲張靜脈，曲張靜脈直徑過(guò)大（＞1 cm）或血管張力過(guò)高處則不宜結(jié)扎，可考慮行硬化劑注射治療。

硬化劑注射方法：在靜脈內(nèi)/旁進(jìn)行多點(diǎn)注射，進(jìn)針角度＜30°，第1個(gè)點(diǎn)注射后觀察數(shù)秒鐘，再對(duì)第2個(gè)注射點(diǎn)進(jìn)行注射，每點(diǎn)硬化劑用量1～6 mL不等，每次硬化劑總量不超過(guò)40 mL。

對(duì)單純性胃底曲張靜脈破裂出血者，行人體組織粘合劑康派特（北京康派特醫(yī)療器械有限公司生產(chǎn)）注射治療，以“碘油+組織膠+碘油”或“高滲糖+組織膠+高滲糖”三明治夾心法依次注射止血。首先給予的碘油或高滲糖是充滿注射針套管，注射劑量根據(jù)靶血管體積大小決定，一般為直徑1 cm的血管注射1 mL組織膠；后續(xù)的碘油或高滲糖主要是把注射針套管中剩余的組織膠推入血管。其中碘油有示蹤作用，方便治療后透視是否存在異位栓塞，術(shù)后禁食72 h，1個(gè)月左右重復(fù)1次內(nèi)鏡下治療，直至靜脈曲張消除。

1.2.2 藥物治療 心得安（鹽酸普萘洛爾片，天津力生制藥股份有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H12020151）口服劑量為每次10 mg，每日3次，并根據(jù)患者耐受情況、血壓、心律情況適當(dāng)調(diào)整劑量，使靜息心率較治療前減慢25%或心率在60次/min左右。

1.3 隨訪 好轉(zhuǎn)出院后囑患者定期到消化門診檢查或電話聯(lián)系患者，隨訪內(nèi)容包括病史詢問(wèn)、有無(wú)再出血、生存情況及有無(wú)并發(fā)癥，半年內(nèi)每3個(gè)月復(fù)查1次胃鏡，若無(wú)靜脈曲張復(fù)發(fā)則改為每6～12個(gè)月復(fù)查1次，隨訪觀察3年。對(duì)靜脈曲張破裂再出血或靜脈曲張復(fù)發(fā)者用同樣的方法再治療。對(duì)患者2、6個(gè)月、1、2、3年不同期間的再出血率進(jìn)行比較，并觀察病死率及并發(fā)癥情況。

1.4 觀察項(xiàng)目與結(jié)果評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

1.4.1 再出血判斷標(biāo)準(zhǔn) 出現(xiàn)嘔血黑便，大便常規(guī)潛血檢查陽(yáng)性，胃鏡檢查證實(shí)靜脈曲張破裂再出血。

1.4.2 近期再出血 指經(jīng)治療后2周內(nèi)再次出現(xiàn)活動(dòng)性出血。

1.4.3 遠(yuǎn)期再出血 指隨訪2～36個(gè)月內(nèi)再次出現(xiàn)食管胃底靜脈曲張出血。

1.4.4 靜脈曲張消除 指內(nèi)鏡治療后靜脈曲張完全消失或血管縮小到無(wú)法治療為止。

1.4.5 并發(fā)癥 指內(nèi)鏡治療導(dǎo)致的任何需要處理、補(bǔ)充治療或延長(zhǎng)住院時(shí)間的病情變化。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，組間比較采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 204例患者隨訪2～36個(gè)月結(jié)果顯示 對(duì)3組治療方案的近期再出血率進(jìn)行比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），而A組和B組的靜脈曲張消除率均顯著高于C組（均P＜0.05）。根治性治療消除靜脈曲張需行2～4次內(nèi)鏡治療，平均2.4次。在遠(yuǎn)期再出血率方面，A組與B組比較，靜脈曲張消除率無(wú)顯著差異（P＞0.05），但A組遠(yuǎn)期再出血率低。見(jiàn)表1。

表1 3組治療方案近期再出血、遠(yuǎn)期再出血、曲張靜脈消除率比較

2.2 死亡情況 在隨訪期間共有24例患者死亡，A、B、C組隨訪期間分別出現(xiàn)死亡為7、8、9例，病死率分別為10.6%、12.5%、16.6%。其中18例因肝功能衰竭死亡，4例死于再出血，2例因感染死亡。3組患者的病死率比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。

2.3 并發(fā)癥情況 A組有14例術(shù)后出現(xiàn)胸痛或上腹痛、吞咽障礙及服用心得安期間出現(xiàn)竇性心動(dòng)過(guò)緩；B組有8例術(shù)后出現(xiàn)胸痛或上腹痛、吞咽障礙；C組有6例出現(xiàn)竇性心動(dòng)過(guò)緩，上述并發(fā)癥一般可在調(diào)整劑量后緩解或自主緩解，未見(jiàn)其他不良癥狀。

3 討論

我國(guó)為乙型肝炎（乙肝）大國(guó)，肝硬化是多種病因引起的終末期肝病，食管靜脈曲張破裂出血是肝硬化門脈高壓最常見(jiàn)、最危急患者生命的并發(fā)癥，其發(fā)生率和病死率高。因此，對(duì)食管胃底靜脈曲張破裂出血的預(yù)防治療對(duì)肝硬化患者尤為必要［5］。目前臨床治療包括藥物，三腔二囊管壓迫，外科分流、斷流術(shù)，經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)（TIPS）治療和內(nèi)鏡下治療［6］。雖然單純藥物治療患者易于接受，但不能短期內(nèi)使曲張靜脈閉塞消失，一旦停藥再出血發(fā)生率高。TIPS植入覆膜型支架減少曲張靜脈再次出血的效果優(yōu)于內(nèi)鏡治療聯(lián)合β-受體阻滯劑，但并不能提高患者生存率。同時(shí)，TIPS還伴隨著較高的肝性腦病早期發(fā)生率［7］，且TIPS治療設(shè)備要求高，操作者技術(shù)要求更高，費(fèi)用昂貴，很難在基層醫(yī)院推廣開(kāi)展［8］。三腔二囊管充氣壓迫止血后，尤其是食道囊充氣后，壓迫心臟，加之貧血對(duì)心肌的損害，易導(dǎo)致患者心臟事件的發(fā)生［9］，再次出血率也高，不能緩解門脈高壓，只是暫時(shí)的止血措施。外科分流術(shù)和斷流術(shù)雖可立刻止血，維持門靜脈的入肝血流，但有時(shí)可能存在斷流不徹底，門靜脈壓甚至更高，胃壁的淤血狀態(tài)加重，手術(shù)創(chuàng)傷大，加重肝功能損傷，技術(shù)要求高等缺點(diǎn)［10］。有研究指出心得安是適宜長(zhǎng)期預(yù)防出血的藥物，1980年Lebrec等［11］率先使用心得安治療門靜脈高壓；有研究指出心得安可使首次出血危險(xiǎn)性降低40%；大多數(shù)研究證實(shí)，給足夠劑量的心得安后，門靜脈壓力可降低20%～30%，奇靜脈壓力可降低30%［12］。目前判斷心得安是否有效的常用方法為靜息心率較治療前減慢25%。但有研究表明，即使其減慢心率25%，仍有20%～50%的患者門靜脈壓力未能降低20%，所以單純藥物治療不能控制及預(yù)防食管胃底靜脈曲張破裂出血［13］。目前AASLD把食管靜脈曲張?zhí)自委煛⑽傅捉M織膠注射作為急癥止血及其防治再出血的首選方法［14-15］，國(guó)內(nèi)則作為一線療法［16-17］，內(nèi)鏡下治療后繼以心得安長(zhǎng)期維持治療可使門脈血流量減少及改變肝竇前阻力，使進(jìn)入胃-食管側(cè)支循環(huán)的血流量減少，這使內(nèi)鏡下治療后殘留的較小曲張靜脈承受的壓力減少，從而延緩靜脈曲張的加重，降低內(nèi)鏡下治療后再出血率。程留芳等［18］研究亦發(fā)現(xiàn)，心得安可以通過(guò)降低門靜脈壓力來(lái)降低門靜脈高壓性胃?。≒HG）、胃靜脈曲張（GV）及食管靜脈曲張（EV）的發(fā)生，進(jìn)而降低套扎后再出血的發(fā)生。本研究主要從指南及臨床經(jīng)驗(yàn)出發(fā)，觀察內(nèi)鏡下食管胃底靜脈曲張根治性治療聯(lián)合心得安序貫治療食管胃底靜脈曲張出血的臨床療效，表明在靜脈曲張消除率及遠(yuǎn)期出血率方面都有一定的優(yōu)勢(shì)，值得臨床推廣應(yīng)用。

參考文獻(xiàn)

1 曾民德.食管胃靜脈曲張出血的預(yù)測(cè)及其治療對(duì)策［J］.中華肝臟病雜志，1998，6（2）：65-66.

2 李淑芳.普萘洛爾和奧美拉唑預(yù)防肝硬化上消化道再出血的臨床觀察［J］.中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合急救雜志，2009，16（2）：109-110.

3 Blei AT. Portal hypertension and its complications ［J］. Curr Opin Gastroenterol，2007，23（3）：275-282.

4 de Franchis R. Evolving consensus in portal hypertension. Report of the Baveno Ⅳ consensus workshop on methodology of diagnosis and therapy in portal hypertension ［J］. J Hepatol，2005，43（1）：167-176. 5 朱芳來(lái)，凌安生.胃鏡下硬化劑注射聯(lián)合藥物治療食管靜脈曲張出血［J］.中國(guó)內(nèi)鏡雜志，2008，14（7）：765-767，770.

6 胡建平，陳軍，吳松，等.門脈高壓癥上消化道出血急診手術(shù)的策略［J］.中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合急救雜志，2010，17（1）：51-52.

7 關(guān)偉，張秀軍，劉增會(huì).門脈高壓食管胃底靜脈曲張破裂出血的雙介入治療［J］.中華危重病急救醫(yī)學(xué)，2005，17（3）：160.

8 鄭衛(wèi)萍編譯.經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體覆膜支架分流術(shù)與內(nèi)鏡治療聯(lián)合β受體阻滯劑預(yù)防曲張靜脈再次出血的比較［J/CD］.實(shí)用器官移植電子雜志，2016，4（4）：256.

9 Morgenthaler NG， Struck J， Alonso C， et al. Measurement of midregional proadrenomedullin in plasma with an immunoluminometric assay ［J］. Clin Chem，2005，51（10）：1823-1829.

10 Maeda K， Tsutamoto T， Wada A， et al. Plasma brain natriuretic peptide as a biochemical marker of high left ventricular end-diastolic pressure in patients with symptomatic left ventricular dysfunction ［J］. Am Heart J，1998，135（5 Pt 1）：825-832.

11 Lebrec D， Poynard T， Hillon P， et al. Propranolol for prevention of recurrent gastrointestinal bleeding in patients with cirrhosis：a controlled study ［J］. N Engl J Med，1981，305（23）：1371-1374.

12 Pi ZM．Digestive surgery ［M］． Bejing：PeopIe’s meical Publishing press，2002：789-799．

13 皮執(zhí)民．消化外科學(xué)［M］．北京：人民衛(wèi)生出版社，2002：789-79．

14 金生. 2007年美國(guó)肝病學(xué)會(huì)肝硬化食管胃底靜脈曲張及出血診治指南介紹［J］.實(shí)用肝臟病雜志，2008，11（2）：73-75.

15 D'Amico G， Pagliaro L， Bosch J. Pharmacological treatment of portal hypertension： an evidence-based approach ［J］. Semin Liver Dis，1999，19（4）：475-505.

16 令狐恩強(qiáng).食管胃底靜脈曲張致上消化道出血的內(nèi)鏡下診治［J］.中國(guó)實(shí)用內(nèi)科雜志，2005，25（3）：200-202.

17 程留芳，黎力.胃靜脈曲張的硬化治療［J］.中華內(nèi)科雜志，1992，31（2）：87-89.

18 Lo GH， Lai KH， Cheng JS， et al. The effects of endoscopic variceal ligation and propranolol on portal hypertensive gastropathy：a prospective, controlled trial ［J］. Gastrointest Endosc，2001，53（6）：579-584.

（本文編輯：李銀平）

Long-term efficacy of radical treatment under endoscope for esophageal and gastric varices combinedwith β-blocker

Li Qingzhi. Department of Gastroenterology, Heze Muninal Hospital of Shandong Province,Heze 274000, Shandong, China

Objective To evaluate the long-term efficacy of radical treatment under endoscope combined with β-blocker (propranolol) for esophageal and gastric variceal bleeding in patients with cirrhosis. Methods From July 2011 to July 2014, a follow-up study was conducted among 204 B hepatitis patients with cirrhosis and esophageal and gastric varices who treated in Heze Municipal Hospital and were divided in to three groups (groups A, groups B, groups C) according to the willings of their families and the follow-up data. In group A (radical treatment + propranolol, sequentially), patients were treated under endoscope based on the level of esophageal and gastric varices till varicose veins were eliminated or endoscopic treatment was no longer applicable, then they were given propranolol orally to reduce portal vein pressure. In group B (radical treatment), patients were given only radical treatment without propranolol. In group C, propranolol orally . All patients were followed up with endoscope for three years totally. Varicose vein elimination, short-term bleeding, longterm bleeding and complications were recorded, respectively . Results No significant difference in the rate of short-term bleeding was found among the three groups (3.0%, 4.6%, 5.5%), while the rates of varicose vein elimination in both groups A and B were significantly higher than group C (90.9%, 87.5% vs. 33.3%, all P ＜ 0.05). There was no significant difference between group A and group B (90.9% vs. 87.5%, P ＞ 0.05). As to the rate of long-term bleeding, both group A and group B (22.7%, 35.0%) were significantly lower than group C (74.0%), the lowest rate of long-term bleeding was observed in group A. Conclusions For clinical reference, radical treatment under endoscope combined with propranolol for esophageal varicose has advantages with respect to varicose vein elimination and long-term bleeding of esophageal and gastric varices .

274000 山東菏澤，山東省菏澤市立醫(yī)院消化內(nèi)科

李慶芝，Email：lqingzhi@139.com

10.3969/j.issn.1674-7151.2017.01.012

2016-11-08）