卓 穎 康海鋒 錢俊波# 仇建偉 劉宏斌

南通大學第二附屬醫(yī)院消化內(nèi)科1(226000) 病理科2

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藍激光成像在上消化道早癌診斷中的應用進展

卓 穎1*康海鋒1錢俊波1#仇建偉1劉宏斌2

南通大學第二附屬醫(yī)院消化內(nèi)科1(226000) 病理科2

藍激光成像(BLI)是一種可發(fā)射兩種不同波長激光束的新型內(nèi)鏡系統(tǒng)，通過明亮、高分辨率的圖像觀察食管和胃黏膜淺層微血管和黏膜表面微結(jié)構(gòu)，從而有助于上消化道早癌的診斷，與現(xiàn)有內(nèi)鏡技術(shù)相比有其獨特優(yōu)勢。本文就BLI在上消化道早癌診斷中的應用進展作一綜述。

藍激光成像； 上胃腸道； 早癌； 微血管； 表面微結(jié)構(gòu)； 早期診斷

胃癌在全球惡性腫瘤死因中居第二位，年新發(fā)病例數(shù)約99萬[1]，全球食管癌發(fā)病率亦逐年增高[2]。進展期食管癌和胃癌預后較差，如早期發(fā)現(xiàn)并予內(nèi)鏡治療，早期食管癌5年生存率可達80%[3]，早期胃癌可達90%以上[4]。因此，早期診斷對提高食管癌和胃癌患者的生存率具有重要意義。

早期食管癌和胃癌在普通白光內(nèi)鏡下無特異性表現(xiàn)，尤其是平坦型病變，僅以白光內(nèi)鏡觀察難以辨別。近年陸續(xù)有研究報道圖像增強內(nèi)鏡技術(shù)如窄帶成像(narrow band imaging, NBI)、可擴展電子分光色彩增強(flexible spectral imaging color enhancement, FICE)、藍激光成像(blue laser imaging, BLI)的應用，為消化道腫瘤的早期發(fā)現(xiàn)和診斷提供了可能。BLI是一種可發(fā)射兩種不同波長激光束(白光模式激光：450 nm；BLI模式激光：410 nm)的新型內(nèi)鏡系統(tǒng)，其采用激光光源，有別于常用的鹵素燈或氙氣燈光源，可通過調(diào)整兩束激光的發(fā)射強度，產(chǎn)生明亮、高分辨率的圖像以觀察食管和胃黏膜淺層微血管形態(tài)(microvascular pattern)和黏膜表面微結(jié)構(gòu)形態(tài)(microsurface pattern)，從而有助于上消化道早癌的診斷[5-7]。BLI根據(jù)診斷需要可切換4種觀察模式，分別為白光、BLI、BLI-bright和FICE(表1)。BLI的成像原理是基于黏膜對光的吸收和反射，波長410 nm的激光束被血管中的血紅蛋白吸收后，血管呈現(xiàn)茶色，與周圍組織形成對比，從而突出黏膜淺層微血管和黏膜表面微結(jié)構(gòu)；波長450 nm的激光束則能更好地顯示黏膜深層血管形態(tài)。BLI系統(tǒng)最早于2011年在日本投入使用，目前其在消化道病變診斷中應用的研究尚處于初期階段。本文就BLI在上消化道早癌診斷中的應用進展作一綜述。

一、BLI在早期食管癌診斷中的應用

BLI無論是否放大觀察均有助于食管病變的診斷，在不放大的情況下即可使棕色食管鱗癌區(qū)域與周圍組織產(chǎn)生強烈色彩對比[5]。正常上皮乳頭內(nèi)毛細血管袢(intraepithelial papillary capillary loop, IPCL)通過BLI觀察時呈棕褐色小圓點或小圓圈，管徑細，排列規(guī)則，形態(tài)一致。BLI在棕色病變區(qū)域可清晰顯示IPCL，效果與NBI相似[7]。Inoue根據(jù)IPCL破壞程度提出了早期食管癌診斷的IPCL分型，將之分為五型[8-9]。研究[10]表明早期食管癌的IPCL分型與病理診斷之間有一定相關(guān)性，IPCL Ⅲ型食管病變約95%病理結(jié)果為黏膜低級別瘤變，IPCL Ⅳ型約50%為黏膜高級別瘤變及以上病理類型。Arima等[11]根據(jù)微血管形態(tài)提出另一種表淺食管病變分型方法——食管微血管分型，將微血管形態(tài)分為4型，同時提出無血管區(qū)(avascular areas)的概念。食管微血管分型3型和4型是判斷重度異型增生和食管癌的可靠指標，準確性在90%左右。4型微血管包繞無血管區(qū)，無血管區(qū)大小與腫瘤浸潤深度密切相關(guān)，其直徑越大，腫瘤浸潤越深。BLI通過放大觀察易于顯示各種直徑的無血管區(qū)黏膜[7]，從而有助于早期食管癌浸潤深度的判斷。2012年日本食管學會(JES)結(jié)合上述兩種分型方法提出了更為簡潔的新分型：A型，無IPCL變化或輕微變化；B型，有明顯微血管形態(tài)變化。B型可進一步分為B1、B2、B3三個亞型，有助于腫瘤浸潤深度的判斷，初步驗證顯示其評估表淺食管鱗癌浸潤深度的準確性平均為90%[12]。Tomie等[13]的研究納入25例表淺食管鱗癌患者，無論是由內(nèi)鏡醫(yī)師對病變圖像進行評分的主觀評價，還是計算病變與周圍組織色彩對比度的客觀評價，BLI-bright模式對表淺食管鱗癌的識別均優(yōu)于NBI和白光模式。

表1 BLI系統(tǒng)4種觀察模式及其特點

二、BLI在早期胃癌診斷中的應用

大多數(shù)胃癌黏膜表面凹凸不平，內(nèi)鏡下放大觀察時難以保持良好的聚焦，而BLI可從欠光整的黏膜表面清晰觀察不規(guī)則的微血管形態(tài)[7]。聚焦良好的高分辨率圖像有助于觀察腫瘤表面微結(jié)構(gòu)，提高早期診斷率。Yao等[14]基于微血管形態(tài)和表面微結(jié)構(gòu)的雙重改變提出了“VS”分型，不規(guī)則的微血管形態(tài)(V)和(或)不規(guī)則的表面微結(jié)構(gòu)(S)且存在分界線可診斷早期胃癌。一項單中心前瞻性研究[15]采用上述診斷標準，以放大內(nèi)鏡結(jié)合BLI(ME-BLI)診斷早期胃癌，結(jié)果顯示其準確性、敏感性和特異性分別為92.1%、93.8%和 91.6%，均明顯高于普通白光內(nèi)鏡(71.7%、46.9%和80.0%)，該結(jié)果提示ME-BLI對早期胃癌的診斷性能與放大內(nèi)鏡結(jié)合NBI(ME-NBI)類似。Yagi等[16]的研究納入85例早期胃癌患者，亦發(fā)現(xiàn)ME-BLI與ME-NBI采用VS標準診斷早期胃癌的準確性相當，分別為95.3%和94.1%；ME-BLI可從75%由ME-NBI觀察到的表面微結(jié)構(gòu)缺失病灶中觀察到不規(guī)則的表面微結(jié)構(gòu)，表明ME-BLI對黏膜微細結(jié)構(gòu)的觀察較ME-NBI更為細致。

Yao等[17-18]發(fā)現(xiàn)表淺隆起型胃腫瘤病灶表面常出現(xiàn)一些白色不透光物質(zhì)，從而影響微血管形態(tài)的觀察，并將其命名為白色不透明物質(zhì)(white opaque substance, WOS)，其形成可能是由于病灶表面上皮內(nèi)脂滴沉積。BLI不僅可清晰顯示微血管形態(tài)和表面微結(jié)構(gòu)，還可發(fā)現(xiàn)病灶表面的WOS[5]。WOS的分布與胃腫瘤良惡性有關(guān)，規(guī)則分布的WOS一般見于胃腺瘤，不規(guī)則分布者則常見于胃癌。此外，相對于胃癌，WOS更常出現(xiàn)于胃腺瘤病灶表面。因此，如病灶表面存在WOS，觀察WOS形態(tài)可替代觀察微血管形態(tài)以鑒別良惡性胃腫瘤。研究[17]表明，對于表淺隆起型胃腫瘤，觀察到規(guī)則分布的WOS或微血管形態(tài)規(guī)則中的任一種，區(qū)分 胃腺瘤與胃癌的敏感性和特異性分別為94%和96%。Doyama 等[19]在觀察早期胃癌病灶時發(fā)現(xiàn)腫瘤性胃上皮下方存在小球形白色病變(直徑<1 mm)，并將之命名為白球征(white globe appearance, WGA)，其實質(zhì)為胃腺體內(nèi)壞死物碎片。該研究納入111個胃病變標本，發(fā)現(xiàn)WGA在早期胃癌中的檢出率顯著高于低級別腺瘤(21.5%對0%)，其鑒別早期胃癌與低級別腺瘤的特異性高達100%，可作為早期胃癌的內(nèi)鏡標記。一項前瞻性研究[20]評估了WGA用于鑒別胃癌與非癌病變的價值，結(jié)果顯示胃癌WGA檢出率顯著高于非癌組織(21.4%對 2.5%)，WGA診斷早期胃癌的準確性、敏感性、特異性分別為69.1%、21.4%和 97.5%。然而目前關(guān)于WOS、WGA對早期胃癌診斷價值的研究采用的內(nèi)鏡技術(shù)主要是ME-NBI，使用BLI的研究尚不充分，有待進一步開展。

早期胃癌在組織學上可分為分化型和未分化型，較之未分化型胃癌，分化型胃癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況和預后相對較好[21]，因而準確區(qū)分兩者具有重要臨床意義。BLI觀察時分化型早期胃癌的微血管形態(tài)可為精細網(wǎng)格型(fine-net-work pattern，F(xiàn)NP)或小葉內(nèi)環(huán)型(intra-lobular loop, ILL)，F(xiàn)NP型表現(xiàn)為表面腺管消失，微血管呈不規(guī)則網(wǎng)格狀，ILL型表現(xiàn)為表面腺管呈不規(guī)則乳頭狀，其內(nèi)包含環(huán)型微血管，形成白環(huán)征(白環(huán)為邊緣隱窩上皮)；未分化型胃癌的不規(guī)則微血管為卷曲、螺旋型(corkscrew pattern, CSP)[5，22-23]。表面微結(jié)構(gòu)缺失亦為未分化型早期胃癌的特征之一[24]。有學者指出，較之管狀腺癌，含有乳頭狀腺癌結(jié)構(gòu)(無論是否為其主要組織學類型)的分化型胃癌惡性程度更高[25]。在觀察乳頭狀腺癌的形態(tài)學特征時，可發(fā)現(xiàn)受侵犯的血管被環(huán)形隱窩上皮邊際圍繞，該特征稱為上皮環(huán)內(nèi)血管征(vessels within epithelial circle, VEC)，被認為是內(nèi)鏡診斷乳頭狀腺癌的標志性特征。Kanemitsu等[26]的病例對照研究證實早期胃癌患者VEC征陽性病灶中94%含有乳頭狀結(jié)構(gòu)，顯著高于VEC征陰性病灶的9%；VEC征陽性病灶中未分化型癌和腫瘤黏膜下浸潤的檢出率亦顯著高于VEC征陰性者。對于早期胃癌微血管形態(tài)的觀察，BLI與FICE和NBI效果相似，可通過高倍放大觀察區(qū)分分化型與未分化型病變[5]。

BLI還可通過觀察胃黏膜腸上皮化生的外觀特征輔助診斷早期胃癌[5]?；疑Y(jié)節(jié)樣隆起是腸上皮化生在白光內(nèi)鏡下的特異性表現(xiàn)，但敏感性不高，而BLI可使腸上皮化生呈現(xiàn)為綠色區(qū)域，與棕色的胃癌區(qū)域形成強烈對比，通過觀察色差和表面微結(jié)構(gòu)的變化有助于在腸上皮化生區(qū)域內(nèi)發(fā)現(xiàn)早癌，其效果與NBI的亮藍脊(light blue crest, LBC)相似，且BLI可在較遠距離更明亮、強烈地顯示LBC[7]。

三、BLI與常用內(nèi)鏡技術(shù)觀察上消化道早癌特點比較

近年來，隨著內(nèi)鏡技術(shù)的進展，在白光內(nèi)鏡的基礎(chǔ)上出現(xiàn)了色素內(nèi)鏡、電子染色內(nèi)鏡、內(nèi)鏡超聲、共聚焦激光顯微內(nèi)鏡、自體熒光內(nèi)鏡、拉曼光譜技術(shù)等，大大提高了上消化道早癌的檢出率。

色素內(nèi)鏡是將化學染料噴灑于黏膜表面，使病灶與正常黏膜在顏色上形成鮮明對比，可在白光內(nèi)鏡發(fā)現(xiàn)可疑病灶的基礎(chǔ)上更清晰地顯示病灶范圍。根據(jù)病變?nèi)旧顪\、范圍大小、邊緣形態(tài)進行靶向活檢，可提高早癌和異型增生檢出率。但染色劑對黏膜有刺激作用，反復染色可能增加癌變風險。而電子染色內(nèi)鏡如NBI、FICE、BLI能更清晰地顯示病變范圍及其表面結(jié)構(gòu)，還可避免染色劑的不良反應，彌補染色耗時長等不足。

NBI技術(shù)系采用窄帶濾光器濾去紅光，留下綠光和藍光，光線主要集中在黏膜表層，降低了散射，減少了不必要的中間色，可凸顯血管走行，在顯示黏膜血管、準確指導活檢等方面具有明顯優(yōu)勢，可有效提高上消化道癌前病變和早癌的檢出率。多中心隨機對照試驗顯示，NBI在早期表淺食管鱗癌的檢出方面明顯優(yōu)于白光內(nèi)鏡[27]。然而NBI亮度低，圖像通常較白光內(nèi)鏡暗，特別是在大的管腔如胃內(nèi)，即使是貼近黏膜觀察清晰度亦有限，因此對于胃部疾病的診斷存在一定缺陷。

FICE系將白光分解成不同波段，可觀察黏膜層狀結(jié)構(gòu)和黏膜血管內(nèi)血流動力情況，使病變部位與正常黏膜的對比更加鮮明，側(cè)重于早癌的精查。但FICE在觀察距離較遠時可致病灶成像灰暗，對胃黏膜微細結(jié)構(gòu)成像效果不理想。

BLI系將窄譜藍激光與白光結(jié)合，有力彌補了NBI、FICE存在的不足。其在觀察早期胃癌時，中低放大倍數(shù)下觀察到的黏膜表面白點和白色區(qū)可對應邊緣隱窩上皮[7]，這意味著BLI觀察病灶的可視距離較遠，并可獲得觀察面廣、高聚焦的圖像，此種高分辨率聚焦圖像對未分化型胃癌黏膜表面微結(jié)構(gòu)缺失的顯示尤為清晰。Kaneko等[28]的前瞻性研究比較了BLI-bright、BLI-contrast與NBI模式發(fā)現(xiàn)消化道病灶時的觀察距離，結(jié)果顯示BLI-bright模式的觀察距離顯著遠于BLI-contrast和NBI模式(31.3 mm對24.7 mm和23.8 mm)；當觀察距離達到40 mm時，只有BLI-bright模式能維持足夠的亮度和對比度，適用于在大的空腔臟器如胃內(nèi)進行遠距離觀察。該研究[28]還發(fā)現(xiàn)，BLI-bright模式在觀察深層浸潤病灶如食管固有層癌和胃黏膜下層癌時較NBI更具優(yōu)勢。高杰等[29]的研究發(fā)現(xiàn)，通過ME-BLI觀察，高年資和低年資內(nèi)鏡醫(yī)師對上消化道早癌病灶邊界判斷的準確性較白光模式分別提高22%(74%至96%)和33%(57%至90%)，對病變性質(zhì)判斷的準確性分別提高15%(82%至97%)和18%(66%至84%)，有助于提高內(nèi)鏡醫(yī)師，尤其是低年資醫(yī)師對上消化道早癌的診斷水平。ME-BLI對上消化道早癌病變深度的判斷價值有待進一步研究。

內(nèi)鏡超聲系利用前端置有超聲探頭的內(nèi)鏡對可疑病變進行掃描，可辨別病變起源層次和浸潤深度，實現(xiàn)對病變的精查，但潰瘍瘢痕可能影響其對微小浸潤的判斷。

共聚焦激光顯微內(nèi)鏡可將組織放大1 000倍，從微觀上顯示黏膜層次。其可清晰觀察細胞和亞細胞結(jié)構(gòu)，無需活檢即可從組織學上更清晰地區(qū)分病變與非病變區(qū)域，是早癌內(nèi)鏡精查技術(shù)的一次飛躍，但尚存在掃描深度較淺等不足。

四、結(jié)語

BLI作為一種新型內(nèi)鏡技術(shù)，其成像具有明亮、清晰、層次感強等優(yōu)點，使深入檢查黏膜淺層微血管和表面微結(jié)構(gòu)成為可能，提高了上消化道早癌的可辨識度。雖然BLI與現(xiàn)有內(nèi)鏡技術(shù)相比有其獨特優(yōu)勢，但該技術(shù)起步時間短，尚需開展更多研究以證實其對上消化道早癌的診斷效果，廣泛應用于臨床還需時日。

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(2016-10-30收稿；2016-12-04修回)

Advances in Application of Blue Laser Imaging in Diagnosis of Early Upper Gastrointestinal Cancer

ZHUOYing1,KANGHaifeng1,QIANJunbo1,QIUJianwei1,LIUHongbin2.

1DepartmentofGastroenterology,2DepartmentofPathology,theSecondAffiliatedHospitalofNantongUniversity,Nantong,JiangsuProvince(226000)

Correspondence to: QIAN Junbo, Email: ntyyqjb@163.com

Blue laser imaging (BLI) is a new endoscopic system equipped with the laser beam emitting two different wavelengths. It produces bright and high resolution images for observation of microvascular and microsurface patterns of esophageal and gastric mucosa, helping the diagnosis of early upper gastrointestinal cancer. Compared with the existed endoscopic techniques, BLI shows its unique advantages. In this article, advances in application of BLI in diagnosis of early upper gastrointestinal cancer were reviewed.

Blue Laser Imaging; Upper Gastrointestinal Tract; Early Cancer; Microvessels; Microsurface; Early Diagnosis

10.3969/j.issn.1008-7125.2017.06.012

*Email: 623201724@qq.com

#本文通信作者，Email: ntyyqjb@163.com