盧俊會(huì) 陳 星 馬瑞軍

山西醫(yī)科大學(xué)1(030001) 山西醫(yī)科大學(xué)附屬人民醫(yī)院2

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·短篇論著·

布拉酵母菌對(duì)幽門螺桿菌感染補(bǔ)救治療的影響

盧俊會(huì)1陳 星2*馬瑞軍2

山西醫(yī)科大學(xué)1(030001) 山西醫(yī)科大學(xué)附屬人民醫(yī)院2

背景：近年來(lái)，由于菌株變異、耐藥、不同菌株交叉感染等諸多因素，標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法的幽門螺桿菌(Hp)根除率已降至80%以下。隨著初次根除失敗病例的增加，探索新的補(bǔ)救方案已成為臨床工作的重點(diǎn)。目的：探討布拉酵母菌聯(lián)合含莫西沙星三聯(lián)療法在Hp感染補(bǔ)救治療中的療效和安全性。方法：收集經(jīng)鉍劑四聯(lián)療法初次根除治療失敗的慢性胃炎患者400例，隨機(jī)分為兩組，對(duì)照組(n=200)接受埃索美拉唑+阿莫西林+莫西沙星三聯(lián)補(bǔ)救治療，試驗(yàn)組(n=200)在對(duì)照組的基礎(chǔ)上加用布拉酵母菌散，療程均為14 d。停藥4周后以13C/14C-尿素呼氣試驗(yàn)判斷Hp根除情況，治療期間隨訪不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果：對(duì)照組和試驗(yàn)組Hp根除率按方案(PP)分析分別為80.1%(121/151)和90.4%(142/157)，按意向治療(ITT)分析分別為60.5%(121/200)和71.0%(142/200)，試驗(yàn)組PP和 ITT根除率均顯著高于對(duì)照組(P<0.05)，不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于對(duì)照組(9.6%對(duì)17.9%,P<0.05)。結(jié)論：布拉酵母菌聯(lián)合含莫西沙星三聯(lián)補(bǔ)救療法可顯著提高Hp感染補(bǔ)救治療的根除率，降低不良反應(yīng)發(fā)生率。

幽門螺桿菌； 補(bǔ)救治療； 布拉酵母菌； 有益菌種； 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)

幽門螺桿菌(Helicobacterpylori, Hp)感染是人類最常見(jiàn)的慢性感染之一，感染后一般難以自發(fā)清除而導(dǎo)致終身感染[1]，除非進(jìn)行根除治療，或胃黏膜發(fā)生嚴(yán)重腸上皮化生時(shí)細(xì)菌難以定植，感染才會(huì)消失。近年來(lái)，由于菌株變異、繼發(fā)性耐藥、交叉耐藥、不同菌株交叉感染等諸多因素，標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法的Hp根除率已降至80%以下。隨著初次根除失敗病例的增加，探索新的補(bǔ)救方案已成為臨床工作的重點(diǎn)。一項(xiàng)meta分析顯示，含莫西沙星三聯(lián)療法作為根除失敗補(bǔ)救方案的療效略優(yōu)于傳統(tǒng)鉍劑四聯(lián)療法且不良反應(yīng)顯著減少[2]。國(guó)內(nèi)專家指出，某些益生菌可減輕或消除Hp根除治療導(dǎo)致的腸道微生態(tài)失衡，是否可提高Hp根除率有待進(jìn)一步研究證實(shí)[3]。本研究旨在觀察在Hp感染補(bǔ)救治療中，布拉酵母菌(Saccharomycesboulardii)聯(lián)合含莫西沙星三聯(lián)療法的療效和安全性。

對(duì)象與方法

一、研究對(duì)象

收集2014年1月—2016年7月在山西醫(yī)科大學(xué)附屬人民醫(yī)院和山西省腫瘤醫(yī)院門診就診或住院，經(jīng)鉍劑四聯(lián)療法(埃索美拉唑+阿莫西林+克拉霉素+枸櫞酸鉍鉀)初次根除治療失敗的慢性胃炎患者400例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①初次根除治療后4～6周復(fù)查13C/14C-尿素呼氣試驗(yàn)(UBT)陽(yáng)性；②患者簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①腸上皮化生、胃黏膜相關(guān)淋巴樣組織(MALT)淋巴瘤和胃癌；②肝腎功能損傷；③對(duì)治療方案中任何一種藥物過(guò)敏；④妊娠、哺乳期婦女。研究方案經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

二、方法

1. 分組和治療方案：入組患者隨機(jī)分為對(duì)照組和試驗(yàn)組。對(duì)照組：埃索美拉唑鎂腸溶片(商品名：耐信，阿斯利康制藥有限公司，20 mg/片) 20 mg+阿莫西林膠囊(先聲藥業(yè)有限公司，250 mg/片) 1 000 mg，2次/d；鹽酸莫西沙星片(商品名：拜復(fù)樂(lè)，拜耳先靈醫(yī)藥保健股份公司，400 mg/片) 400 mg，1次/d。試驗(yàn)組：埃索美拉唑20 mg+阿莫西林1 000 mg+布拉酵母菌散(商品名：億活，法國(guó)百科達(dá)制藥廠，250 mg/袋) 500 mg，2次/d；莫西沙星400 mg，1次/d。療程均為14 d。

2. 療效和安全性評(píng)估：停藥4周后復(fù)查13C/14C-UBT，陰性者視為Hp根除成功[4-5]。服藥期間通過(guò)電話或門診隨訪獲取治療相關(guān)不良反應(yīng)數(shù)據(jù)，出現(xiàn)腹痛加重、新出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹瀉等癥狀中的任意一種或多種為產(chǎn)生不良反應(yīng)。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

結(jié) 果

一、一般情況

400例入組患者中對(duì)照組200例，男性114例，女性86例，平均年齡(45.81±9.44)歲；試驗(yàn)組200例，男性108例，女性92例，平均年齡(49.08±10.82)歲。兩組在性別、年齡、病程等方面差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

二、Hp根除情況

對(duì)照組200例患者中因病情好轉(zhuǎn)而中斷治療者12例，失訪37例，151例患者完成治療和療效評(píng)估，其中121例復(fù)查13C/14C-UBT結(jié)果陰性，PP根除率為80.1%，ITT根除率為60.5%。

試驗(yàn)組200例患者中中斷治療者15例，失訪28例，157例患者完成治療和療效評(píng)估，其中142例復(fù)查13C/14C-UBT結(jié)果陰性，PP根除率為90.4%，ITT根除率為71.0%。

試驗(yàn)組PP和ITT根除率均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=6.56,P=0.008; χ2=4.90,P=0.017)。

三、安全性

分析PP人群不良反應(yīng)發(fā)生情況。對(duì)照組腹痛加重17例，惡心、嘔吐6例，腹瀉4例，不良反應(yīng)發(fā)生率為17.9%(27/151)。試驗(yàn)組腹痛加重11例，惡心、嘔吐3例，腹瀉1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為9.6%(15/157)。試驗(yàn)組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.53,P=0.024)。

討 論

Hp是一種定植于人類胃黏膜的革蘭陰性微需氧菌，與慢性胃炎、消化性潰瘍、胃MALT淋巴瘤和胃癌關(guān)系密切，已被世界衛(wèi)生組織歸為Ⅰ類致癌因子。此外，Hp感染與不明原因缺鐵性貧血、特發(fā)性血小板減少性紫癜、冠心病、蕁麻疹等胃腸道外疾病亦有一定相關(guān)性[6]。根除Hp可促進(jìn)Hp相關(guān)疾病的恢復(fù)，防止復(fù)發(fā)并改善預(yù)后[7]。近年來(lái)，由于Hp對(duì)抗菌藥物耐藥性增加以及菌株變異、混合型菌株感染、患者依從性差、治療不規(guī)范等因素，初次和多次Hp根除失敗的病例越來(lái)越多見(jiàn)。對(duì)抗菌藥物耐藥被認(rèn)為是導(dǎo)致Hp根除失敗的主要原因，而反復(fù)應(yīng)用抗菌藥物易使Hp發(fā)生球形變，進(jìn)一步降低其對(duì)抗菌藥物的敏感性。Hp根除率逐漸下降，治療相關(guān)不良反應(yīng)如上腹部不適、腹痛、惡心、嘔吐、腹瀉、味覺(jué)異常等的發(fā)生率則呈增高趨勢(shì)，因此探索Hp感染根除治療失敗后的補(bǔ)救方案成為當(dāng)前熱點(diǎn)課題。

研究[8]顯示含第二代氟喹諾酮類抗菌藥物莫西沙星的三聯(lián)方案療程10 d的ITT根除率為87.1%，略高于14 d標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法(84.2%)和10 d序貫療法(84.9%)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而在Hp根除的補(bǔ)救治療中，含第二代氟喹諾酮三聯(lián)方案的療效略優(yōu)于鉍劑四聯(lián)方案，且不良反應(yīng)發(fā)生率低。Li等[2]的meta分析顯示，質(zhì)子泵抑制劑(PPI)+左氧氟沙星/莫西沙星+克拉霉素方案作為二線方案時(shí)，10 d含左氧氟沙星方案根除率顯著高于7 d鉍劑四聯(lián)方案，含莫西沙星方案根除率盡管略優(yōu)于鉍劑四聯(lián)方案，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，患者對(duì)含第二代氟喹諾酮三聯(lián)方案的耐受性優(yōu)于鉍劑四聯(lián)方案，不良反應(yīng)以及因不良反應(yīng)終止治療發(fā)生率均較低，提示該方案可作為Hp根除治療失敗后補(bǔ)救治療的選擇。

近年國(guó)內(nèi)外一些學(xué)者提出可應(yīng)用益生菌達(dá)到“以菌制菌”的目的，為Hp根除治療提供了新思路[9-13]。益生菌制劑種類繁多，目前研究最多的用于Hp根除治療輔助用藥的益生菌是乳酸桿菌、雙歧桿菌和布拉酵母菌[13-15]。有研究將布拉酵母菌與Hp共培養(yǎng)，電鏡下觀察發(fā)現(xiàn)Hp結(jié)構(gòu)發(fā)生極大的改變，尤其是靠近布拉酵母菌的部分Hp發(fā)生整體萎縮，菌體內(nèi)出現(xiàn)空泡，并有部分空囊泡和鞭毛碎片，提示布拉酵母菌有抑制Hp生長(zhǎng)的作用[16-17]。此外，研究還發(fā)現(xiàn)布拉酵母菌具有神經(jīng)氨酸酶活性，可抑制Hp對(duì)宿主上皮細(xì)胞的黏附，并具有抗細(xì)菌毒素、抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用。與其他益生菌相比，布拉酵母菌對(duì)抗菌藥物天然耐受，因此可與抗菌藥物合用；此外，其可在pH 3.0的環(huán)境中生存而不被胃酸、胃蛋白酶和膽酸破壞，多次給藥后3 d可在體內(nèi)達(dá)到穩(wěn)態(tài)，停藥 5 d 后徹底排出體外。上述特點(diǎn)均支持布拉酵母菌是一種適合作為Hp根除治療方案輔助用藥的益生菌。

本研究根據(jù)“以菌制菌”的思路，將含莫西沙星三聯(lián)療法與布拉酵母菌聯(lián)合使用，用于初次根除治療失敗慢性胃炎患者的補(bǔ)救治療，以達(dá)到抑菌、殺菌的雙重功效。結(jié)果顯示含莫西沙星三聯(lián)補(bǔ)救療法的PP和ITT根除率分別為 80.1% 和60.5%，而聯(lián)合布拉酵母菌可使PP和ITT根除率分別提高至90.4%和71.0%，均顯著高于單用三聯(lián)補(bǔ)救療法，且治療相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率顯著降低(9.6%對(duì)17.9%)。上述發(fā)現(xiàn)提示布拉酵母菌聯(lián)合含莫西沙星三聯(lián)補(bǔ)救療法可顯著提高Hp感染補(bǔ)救治療的根除率，降低不良反應(yīng)發(fā)生率，可作為Hp感染初次根除失敗補(bǔ)救治療的選擇?！耙跃凭被?qū)⒊蔀槲磥?lái)Hp感染補(bǔ)救治療的新途徑，但在菌種選擇、使用劑量和療程等方面仍有諸多問(wèn)題有待更多臨床研究加以證實(shí)和解決。

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3 中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)幽門螺桿菌學(xué)組/全國(guó)幽門螺桿菌研究協(xié)作組；劉文忠，謝勇，成虹，等. 第四次全國(guó)幽門螺桿菌感染處理共識(shí)報(bào)告[J]. 胃腸病學(xué), 2012, 17 (10): 618-625.

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(2016-11-06收稿；2017-01-10修回)

Effect ofSaccharomycesboulardiion Rescue Therapy ofHelicobacterpyloriInfection

LUJunhui1,CHENXing2,MARuijun2.

1ShanxiMedicalUniversity,Taiyuan(030001);2theAffiliatedPeople’sHospitalofShanxiMedicalUniversity,Taiyuan

Correspondence to: CHEN Xing, Email: chenxing8181@163.com

Background: In recent years, the eradication rate of standard triple therapy forHelicobacterpylori(Hp) infection has been reduced to less than 80% because of many factors, such as strain variation, drug resistance and cross infection of different strains. As more and more cases with failure of initial eradication therapy, the focus of clinical practice is to explore new alternative rescue therapies. Aims: To assess the efficacy and safety ofSaccharomycesboulardiicombined with moxifloxacin-based triple regimen for rescue therapy of Hp infection. Methods: A total of 400 patients with chronic gastritis who had failed initial bismuth quadruple therapy were enrolled and randomly assigned into two groups: 200 cases of control group and 200 cases of test group. Patients in control group received a rescue triple therapy (esomeprazole, amoxicillin and moxifloxacin) for 14 days and those in test group with the further addition ofSaccharomycesboulardiisachets. Hp eradication was assessed by13C/14C-urea breath test four weeks after treatment, and the adverse events during treatment course were observed. Results: The Hp eradication rates in control group and test group were 80.1% (121/151) and 90.4% (142/157) by per-protocol (PP) analysis, respectively, and 60.5% (121/200) and 71.0% (142/200) by intention-to-treat (ITT) analysis, respectively. The eradication rate in test group was significantly higher than that in control group by both PP and ITT analyses (P<0.05). The incidence rate of adverse events was significantly lower in test group than in control group (9.6%vs. 17.9%,P<0.05). Conclusions:Saccharomycesboulardiiadded to moxifloxacin-based rescue triple therapy could increase the eradication rate of Hp infection with less adverse events.

Helicobacterpylori; Rescue Therapy;Saccharomycesboulardii; Probiotics; Randomized Controlled Trial

10.3969/j.issn.1008-7125.2017.06.007

*本文通信作者，Email: chenxing8181@163.com