沈穎，鄭亞虹，陳明衛(wèi)，許慕蓉，萬麗娟，張群慧

(安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，合肥 230022)

·論著·

2型糖尿病并發(fā)周圍神經(jīng)病變患者外周血白細(xì)胞介素6的改變及其臨床意義

沈穎，鄭亞虹，陳明衛(wèi)，許慕蓉，萬麗娟，張群慧

(安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，合肥 230022)

目的 探討2型糖尿病周圍神經(jīng)病變(DPN)患者外周血白細(xì)胞介素6(IL-6)的改變及其臨床意義。方法 選取100例2型糖尿病患者，分為糖尿病周圍神經(jīng)病變組(DPN組)50例和無糖尿病周圍神經(jīng)病變組(NDPN組)50例，另選擇50例健康人群作為對(duì)照組(NC組)。測(cè)定外周血IL-6含量，比較三組間IL-6水平差異；應(yīng)用Pearson相關(guān)分析，探討影響血清IL-6濃度的相關(guān)影響因素；應(yīng)用Logistic回歸分析，了解DPN發(fā)病的獨(dú)立影響因素。結(jié)果 (1)T2DM組IL-6水平顯著高于NC組，DPN組IL-6水平顯著高于T2DM組(均P<0.01)；(2)Pearson相關(guān)分析顯示，血清IL-6水平與運(yùn)動(dòng)及感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度均呈負(fù)相關(guān)(r值分別為-0.488，-0.389，均P<0.05)，與胰島功能指數(shù)呈負(fù)相關(guān)(r=-0.384，P<0.01)。Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)體質(zhì)量指數(shù)、收縮壓、IL-6為DPN發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。結(jié)論 2型糖尿病并發(fā)周圍神經(jīng)病變患者外周血IL-6水平明顯增加，與DPN發(fā)病密切相關(guān)。

糖尿病神經(jīng)病變；白細(xì)胞介素6；生物學(xué)標(biāo)記；危險(xiǎn)因素

糖尿病周圍神經(jīng)病變(DPN)系2型糖尿病(T2DM)最常見、最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，起病隱匿，早期不易察覺，后期可表現(xiàn)為感覺減退，消失，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，其發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，目前尚未明了。近年來，免疫炎性反應(yīng)在DPN的發(fā)生及發(fā)展中的作用受到越來越多的重視[1]。白細(xì)胞介素6(IL-6)是一種可由巨噬細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、脂肪細(xì)胞等分泌的促炎因子，在炎性反應(yīng)中起核心調(diào)節(jié)作用。大量研究表明，IL-6在糖尿病腎病、糖尿病大血管病變的發(fā)生機(jī)制上起重要作用[2-4]，但有關(guān)IL-6與DPN 相關(guān)的研究較少。本文通過檢測(cè)T2DM合并DPN患者血清IL-6水平改變，分析IL-6與DPN發(fā)病之間的相關(guān)性，以期為DPN的臨床防治提供指導(dǎo)。

1 對(duì)象和方法

1.1 研究對(duì)象 選取2016年3—9月安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科收治的100例T2DM患者，均符合1999年世界衛(wèi)生組織制定的T2DM的診斷標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)2013年中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)內(nèi)分泌代謝科醫(yī)師分會(huì)制定的糖尿病周圍神經(jīng)病變?cè)\斷規(guī)范[5]，分為伴DPN的T2DM組(DPN組，50例，其中男性28例) 和無DPN病變的T2DM組(NDPN組，50例，其中男性26例)。另選擇50例健康人群作為對(duì)照組 (NC組，50例，其中男性24例)，均來自于同一時(shí)間來我院進(jìn)行健康體檢人群。排除標(biāo)準(zhǔn)：1型糖尿病，頸椎病，糖尿病急性并發(fā)癥，肝、腎衰竭以及其他神經(jīng)病變。本研究經(jīng)安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，并獲取受試者知情同意。

1.2 研究方法

1.2.1 體格檢查 測(cè)量血壓、身高、體質(zhì)量，計(jì)算體質(zhì)量指數(shù)(BMI)=體質(zhì)量(kg)/身高(m)2。

1.2.2 生化指標(biāo) 所有受試者均取空腹8 h以上的晨起外周靜脈血，行血膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、血肌酐(SCr)、尿素氮(BUN)、尿酸(UA)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、胰島素、C肽檢測(cè)，另收集血清標(biāo)本凍存于-20 ℃冰箱中，用于測(cè)定血清IL-6水平。

1.2.3 胰島素抵抗和胰島功能指數(shù)的計(jì)算[6]用C肽代替穩(wěn)態(tài)模型(HOMA)公式中的胰島素，來評(píng)價(jià)胰島素抵抗及胰島功能。

1.2.4 踝肱指數(shù)(ABI)的測(cè)量 由?？谱o(hù)士測(cè)量?；颊咂脚P，將袖帶分別綁扎于踝上及上臂，用探頭測(cè)量足背及肱動(dòng)脈收縮壓值，得出的比值即ABI。

1.2.5 神經(jīng)傳導(dǎo)速度檢查 應(yīng)用日本光電公司生產(chǎn)的肌電誘發(fā)電位儀(MEB-9200K)檢測(cè)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度(MNCV)和感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度(SNCV)。神經(jīng)傳導(dǎo)速度標(biāo)準(zhǔn)[7]：MNCV<45 m/s,SNCV<40 m/s為異常。

1.2.6 血清IL-6的測(cè)定 采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)，試劑盒購(gòu)自上海源葉生物科技公司，批內(nèi)、批間變異系數(shù)均<15%。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件處理數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料多組間比較用單因素方差分析，三組間兩兩比較使用SNK-q方法，兩組間相互比較使用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，相關(guān)性分析用Pearson相關(guān)分析，采用多元逐步Logistic回歸分析方法評(píng)價(jià)DPN發(fā)病的危險(xiǎn)因素。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組間一般臨床資料與血清IL-6水平的比較

三組間性別、年齡、TC、TG、LDL-C、HDL-C、UA、SCr比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；NDPN組與DPN組間在病程、C肽、HbA1c、ABI方面比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。與NC組相比較，NDPN組、DPN組的舒張壓(DBP)、IL-6濃度均顯著升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。此外，DPN組中BMI、收縮壓(SBP)也均顯著高于NC組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而NDPN組中BMI、SBP與NC組則差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；與NDPN組相比較，DPN組中BMI、SBP、IL-6濃度、HOMA-IR均顯著增高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而MNCV、SNCV、HOMA-islet則顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 三組間一般情況及生化指標(biāo)的比較±s)

注：與NC組比較，aP<0.05；與NDPN組比較，bP<0.05

2.2 IL-6與其他因素的相關(guān)分析 Pearson相關(guān)分析顯示，IL-6與MNCV、SNCV、胰島功能指數(shù)HOMA-islet均呈負(fù)相關(guān)，r值分別為-0.488，-0.389，-0.384，P值分別為0.005,0.031，0.000。

2.3 DPN的Logistic回歸分析 在2型糖尿病患者中(包括DPN組及NDPN組)，在單因素分析基礎(chǔ)上，以有無糖尿病周圍神經(jīng)病變?yōu)橐蜃兞?，單因素分析P<0.1的變量為候選變量(包括年齡、病程、收縮壓、C肽、IL-6、HOMA-IR、HOMA-islet)，進(jìn)行Logistic回歸分析，發(fā)現(xiàn)BMI、收縮壓、IL-6為DPN發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。見表2。

表2 DPN危險(xiǎn)因素的Logistic回歸分析

3 討論

T2DM是一種慢性代謝性疾病，其主要病理生理改變是胰島素分泌缺陷及胰島素抵抗[8-9]。在T2DM患者體內(nèi)，長(zhǎng)期的高血糖狀態(tài)可導(dǎo)致IL-6產(chǎn)生增多，而IL-6水平的增高又可進(jìn)一步加重胰島素抵抗。黃秀清等[10]通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及體外實(shí)驗(yàn)均發(fā)現(xiàn)IL-6可通過激活或上調(diào)肝組織中蛋白磷酸酶4的高表達(dá)，從而激活蛋白激酶JNK[11]，增加胰島素抵抗，同時(shí)JNK的激活又可誘導(dǎo)胰島(細(xì)胞凋亡，損害胰島B細(xì)胞功能。Monroy等[12]研究發(fā)現(xiàn)IL-6可增加腫瘤壞死因子α(TNF-α)轉(zhuǎn)換酶的活性，導(dǎo)致更多的有生物活性的TNF-α的生成，最終誘導(dǎo)胰島素抵抗的發(fā)生。在本組資料中，T2DM組與NC組相比較，IL-6水平顯著升高，相關(guān)分析顯示，IL-6的水平與胰島功能指數(shù)呈負(fù)相關(guān)關(guān)系，提示作為炎性因子之一的IL-6可能參與糖尿病發(fā)病過程。

導(dǎo)致DPN發(fā)生的危險(xiǎn)因素眾多，目前公認(rèn)的危險(xiǎn)因素主要包括血糖、血壓、吸煙、糖尿病病程、脂代謝紊亂等。在本組資料中可發(fā)現(xiàn)，BMI、收縮壓是影響DPN的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與文獻(xiàn)報(bào)道[13-14]結(jié)果一致。此外，本研究還發(fā)現(xiàn)DPN組中胰島素抵抗程度更重，胰島B細(xì)胞功能更差。有學(xué)者認(rèn)為胰島素抵抗可損害胰島素介導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞舒張功能，導(dǎo)致周圍神經(jīng)的缺血、壞死。而低胰島素和C肽水平(提示胰島B細(xì)胞功能更差)與DPN的發(fā)病關(guān)系也有較多的研究證據(jù)。

本組資料還顯示，DPN組IL-6水平明顯高于T2DM組，相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)IL-6水平與運(yùn)動(dòng)神經(jīng)與感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度呈負(fù)相關(guān)，Logistic回歸分析表明IL-6是影響DPN的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可使DPN的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加1.24倍，提示T2DM患者中，IL-6與DPN的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，與有關(guān)研究[15-16]結(jié)論一致。

臨床中常用神經(jīng)肌電圖的檢查來判斷糖尿病患者有無神經(jīng)病變及神經(jīng)病變的嚴(yán)重程度[17]，但神經(jīng)傳導(dǎo)測(cè)量?jī)H能選擇性檢查大的有髓纖維，具有一定的局限性，且其測(cè)量受操作人員技術(shù)的影響及不同醫(yī)院條件的限制。目前國(guó)內(nèi)外學(xué)者在積極探討應(yīng)用血清標(biāo)志物用于DPN的早期診斷和防治實(shí)踐中。在本研究中發(fā)現(xiàn)NC組、NDPN組、DPN組IL-6水平漸進(jìn)顯著增加，IL-6與DPN的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。

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The changes of serum interleukin 6 levels in patients with type 2 diabetes peripheral neuropathy and its clinical significance

ShenYing,ZhenYahong,ChenMingwei,XuMurong,WanLijuan,ZhangQunhui

(DepartmentofEndocrinology,theFirstAffiliatedHospitalofAnhuiMedicalUniversity,Hefei230022,China)

Correspondingauthor:ChenMingwei，Email:chmw1@163.com

Objective To explore the changes of serum interleukin 6(IL-6)levels in patients with type 2 diabetes peripheral neuropathy (DPN) and its clinical significance.Methods A total of 100 patients with type 2 diabetes were divided into diabetic peripheral neuropathy (DPN)group(50 cases)and non-diabetic peripheral neuropathy(NDPN)group(50 cases).In addition,50 cases of healthy people were selected as control group (NC group).The serum level of IL-6 were detected and compared among three groups.Pearson correlation analysis was used to explore which factors influence on the serum level of IL-6.Logistic regression analysis were carried out to evaluate the independent influencing factors of DPN.Results (1) Serum level of IL-6 was higher in NDPN group than that in NC group ,Serum level of IL-6 was higher in DPN group than in NDPN group (P<0.01).(2) Pearson correlation analysis showed that the serum level of IL-6 was negatively correlated with both motor and sensory nerve conduction velocity (r=-0.488,r=-0.389,respectively,P<0.05),and also negatively correlated with islet function index (r=-0.384,P<0.01).Logistic analysis showed that body mass index,systolic blood pressure and IL-6 were independent risk factors for DPN.Conclusion The levels of IL-6 are increased significantly in patients with type 2 diabetes peripheral neuropathy and closely related to the development of DPN.

Diabetic neuropathies；Interleukin-6；Biological markers；Risk factors

安徽省衛(wèi)生廳臨床重點(diǎn)項(xiàng)目(2010A008)

沈穎，碩士在讀，Email:15556987638@163.com

陳明衛(wèi)，主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師，Email:chmw1@163.com

R587.2

A

10.3969/J.issn.1672-6790.2017.04.011

2017-03-18)