于冬雯 楊 瑛 鄭 煒 邱立丹 孫 瑩 練詩梅*

（大連市中心醫(yī)院血液內(nèi)科，遼寧 大連 1160330）

29例中、重型血友病患兒診治情況的臨床觀察

于冬雯 楊 瑛 鄭 煒 邱立丹 孫 瑩 練詩梅*

（大連市中心醫(yī)院血液內(nèi)科，遼寧 大連 1160330）

目的對中、重型血友病患兒的診治情況進行臨床觀察。方法以就診于我院的29例中、重型血友病患兒作為觀察對象，對其臨床資料進行回顧性分析。結果中、重型血友病患兒首發(fā)出血癥狀以自發(fā)性出血最為常見，其次為外傷、醫(yī)源性出血。首次出血中位年齡為1.5歲（0.25～2歲），首次確診中位年齡為3.5歲（0.3～13歲），二者之間差異有顯著統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。預防治療者比例偏低，均采用短期小劑量次級預防治療，預防治療者年關節(jié)出血次數(shù)明顯低于按需治療者，差異有顯著統(tǒng)計學意義（P＜0.01），靶關節(jié)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義。結論中、重型血友病患兒臨床癥狀偏重，但診斷延遲，治療不充分。短期小劑量次級預防治療在減少出血次數(shù)上有明顯優(yōu)勢，在一定程度上可延緩關節(jié)病變的進展。

血友?。话嘘P節(jié)；按需治療；預防治療

1 資料與方法

1.1 一般資料：選取2013年10月至2015年10月于我院登記注冊的29例中、重型血友病患兒，均為男性，中位年齡6歲（0.6～14歲）；血友病A共23例，其中重型14例，中型9例；血友病B共6例，重型2例，中型4例。所有患兒均有完整的臨床診治資料。按世界血友病聯(lián)盟分型建議[1]，根據(jù)Ⅷ因子或Ⅸ因子水平，＜1%為重型、1%～5%為中型。

1.2 方法：根據(jù)病例資料進行回顧分析。

1.3 統(tǒng)計學方法：采用SPSS13.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學分析。計量資料采用兩獨立樣本均數(shù)的t檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 首發(fā)出血表現(xiàn)：29例患兒中自發(fā)性出血15例（51.7%），包括關節(jié)肌肉出血、皮膚黏膜瘀斑、顱內(nèi)出血、局部假腫瘤形成；磕碰、外傷出血10例（34.5%）；醫(yī)源性出血4例（13.8%），包括肌內(nèi)注射、靜脈穿刺、頭皮針、手術。其中有家族史者13例（44.83%）。

2.2 首次出血和確診年齡：患兒首次出現(xiàn)出血癥狀的中位年齡為1.5歲（0.25～2歲），首次確診的中位年齡為3.5歲（0.3～13歲），二者之間差異具有顯著統(tǒng)計學意義（P＜0.01），見表1。

表1 中重型血友病患兒首次出血和首次診斷年齡的比較（±s）

表1 中重型血友病患兒首次出血和首次診斷年齡的比較（±s）

年齡(歲)t值P值首次出血年齡2.12±1.843.49＜0.01首次診斷年齡4.07±2.38

2.3 治療情況：29例患兒均曾替代治療，曾接受冷沉淀或血漿治療者9例（31.0%），人源性凝血因子者12例（41.4%），重組人凝血因子23例（79.3%）。其中，確診前已出現(xiàn)關節(jié)畸形者6例（20.7%）。

2.4 療效與安全性：29例患兒中選擇按需治療者19例（65.5%），預防治療者10例（34.5%），兩組年齡、體質量及病情比較差異無統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。表2所示，預防治療組年關節(jié)出血次數(shù)明顯低于按需治療組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01），靶關節(jié)發(fā)生率按需治療組21.05%，預防治療組30.00%，差異無統(tǒng)計學意義。按需治療組感染丙型肝炎者1例，產(chǎn)生Ⅷ抗體者1例。預防治療組無感染丙型肝炎及抑制物產(chǎn)生者。

表2 中重型血友病患兒按需治與預防治療年出血次數(shù)的比較

3 討 論

血友病為X連鎖隱性遺傳性疾病，由于凝血因子Ⅷ或Ⅸ缺陷，導致患者終生出血傾向。中重型血友病患兒出血更為明顯，尤其是關節(jié)出血，常伴慢性疼痛，久而久之出現(xiàn)關節(jié)畸形，嚴重影響患兒的生活質量、教育，甚至導致心理異常，早期診治，可減少上述不良后果。

本研究顯示，中、重型血友病患兒首發(fā)出血癥狀以自發(fā)性出血為主，其次為外傷、醫(yī)源性出血。首次診斷年齡明顯晚于首次出血年齡，有確切家族史者達44.83%，但均在出現(xiàn)出血癥狀后就診，無1例產(chǎn)前基因診斷者。這一結果考慮與患兒家長及醫(yī)師對血友病認識不足有關，故對于有自發(fā)出血傾向或有血友病家族史的患兒應盡早行凝血常規(guī)、凝血因子活性的檢測，以免延誤診治時機。對于有血友病家族史者，應增強其產(chǎn)前基因診斷意識，而發(fā)達國家早已將產(chǎn)前基因診斷提上日程[2-3]。

血友病治療方面，分按需治療和預防治療。按需治療為出血時暫時給予的替代性治療，目的在于止血。而預防治療為目前公認的血友病治療的最佳選擇。研究表明某一關節(jié)一旦發(fā)生第一次出血，便容易進入出血-滑膜增生-再出血的惡性循環(huán)，逐漸發(fā)展為慢性滑膜炎。慢性滑膜炎持續(xù)6個月以上就可引起關節(jié)的退行性變，最終致畸、致殘，造成嚴重的家庭、社會負擔[4]。足量的按需治療不能阻止關節(jié)病變的進展[5]，隨著年齡增大，關節(jié)畸形的發(fā)生率會逐漸增高。而預防治療的主要目的之一就在于防止或延遲關節(jié)病變的發(fā)生、發(fā)展，保護關節(jié)正常功能以保證患兒健康成長，其優(yōu)勢還表現(xiàn)在：①可明顯減少出血次數(shù)，避免出現(xiàn)威脅生命的出血事件；②減緩關節(jié)損害的程度和進度；③改善生活質量[6-7]。故預防治療作為首選治療方式。在發(fā)達國家，中高劑量已成為預防治療的標準方案[8-9]。而對于發(fā)展中國家，個體化預防治療是適合中國國情、勢在必行的選擇。本研究觀察到即使是小劑量短期次級預防治療，也能明顯減少出血次數(shù)，也就一定程度的延緩了關節(jié)病變的進展，改善了患兒的生活質量。我國北京血友病工作小組也曾報道了一項小劑量、次級預防治療回顧性臨床研究。結果顯示，在中度到重度血友病患兒中運用小劑量次級預防治療（血友病A患兒每周2次，每次10 IU/kg；血友病B患兒每周1次，每次20 IU/kg）可顯著降低關節(jié)出血的頻率，適度改善關節(jié)功能，提高生活質量[10]。但在靶關節(jié)發(fā)生率上，本研究并未顯示小劑量短期次級預防治療的優(yōu)勢，可能與預防治療組患者病情偏重也有一定關系，有待大樣本系統(tǒng)研究。

本研究中，預防治療組有1例反復輸注血漿來源制品感染丙肝者，而預防治療組應用重組人凝血因子，無血液傳播疾病發(fā)生，安全可靠。1例患者短期內(nèi)反復血尿，輸注大量冷沉淀、人源性凝血因子后產(chǎn)生Ⅷ抗體。

目前發(fā)展中國家85%的患者尚未得到或僅得到了未達標準的按需治療，患者的生存現(xiàn)狀極差[11]。在我國，多數(shù)患兒因經(jīng)濟條件、藥品短缺、醫(yī)保政策、依從性等各種原因，仍不能獲得最佳的治療，因而導致致殘率和假腫瘤等并發(fā)癥明顯高于西方發(fā)達國家[12-14]。因此，在我國經(jīng)濟水平、治療條件現(xiàn)狀下，標準初級預防治療難以達到，短期小劑量次級預防治療是退而求其次的、比較容易實現(xiàn)的治療方式，在一定程度上，保護了關節(jié)的功能、延緩關節(jié)病變進展；且對于凝血因子的花費甚至不超過按需治療的費用，故可能為比較理想的選擇。但其遠期能否阻止關節(jié)病變的發(fā)生、進展，仍有待進一步研究。

綜上所述，中、重型血友病患兒臨床癥狀偏重，診治情況不理想。故應加大力宣傳力度，普及血友病知識，增強產(chǎn)前基因診斷意識，早期診斷、早期預防。標準劑量預防治療雖有明確優(yōu)勢，但發(fā)展中國家難以承受?；诔杀拘?，短期小劑量次級預防治療可減少出血次數(shù)，無明顯不良反應及抑制物的產(chǎn)生，減輕了家庭、社會負擔。

[1] 王鴻利,王學鋒.血友病診斷和治療的專家共識[J].內(nèi)科理論與實踐,2009,4(3):236-244.

[2] Belvini D,Salviato R,Acquila M.Prenatal diagnosis of haemophilia B: the Italian experience[J].Haemophilia,2013,19(6): 898.

[3] Chalmers E,Williams M,Brennand J,et al.On behalf of the Paediatric Working Party of the United Kingdom Haemophilia Doctors'Organization.Guideline on the management of haemophilia in the fetus and neonate[J].Br J Haematol,2011,154(2): 208-215.

[4] 楊仁池,王鴻利.血友病[M].上海:科學出版社,2007:36-39.

[5] Carcao MD,Aledort L.Prophylactic faetor replacement in hemophilia[J].Blood Rev,2004,18(1):l01-113.

[6] Steen Carlsson K,Hojgard S,Glomstein A,et a1.On demand vs.prophylactic treatment for evere hemophilia in Norway and Sweden: Dif-ferens in treatment characteristic s and outcome[J].Haemophilia, 2003,9(5):555-566.

[7] Carcaom D,Aledortl M.Prophylaxis in the hemophilia population optimizing therapy[J].Haemophilia,2007,13(3):227-232.

[8] Manco-Johnson MJ,Abshire TC,Shapiro AD,et a1.Prophylaxis versus episodic treatment to prevent joint disease in boys with severe hemophilia[J].N Engl J Med,2007,357(6):535-544.

[9] Van Den Berg HM,Fishcher K,Van Der Bom JG.Comparing outcomes of different treament regimens fo r severe haemophilia[J]. Haemophilia,2003,9(Suppl s1):27-31.

[10] Wu R,Luke KH,Poon MC,et a1.Low dose secondary prophylaxis reduces joint bleeding in severe and moderate haemophilic children:a pilot sludy in China[J].Haemophilia,2011,17(1):70-74.

[11] Wu RH,W u XY,Zhang NN,et a1.Evaluation clinical data and current condition of children hemophilic patients in China[J].Chin J Thromb Haemost,2008,14(1):116,120.

[12] Poon MC,Luke KH.Haemophilia care in China:achievements of a decade of World Federation of Hemophilia treatment centre twinning activities[J].Haemophilia,2008,14(5):879-888.

[13] Zhang L,Li H,Zhao H,et a1.Retrospective analysis of 1312 patients with haemophilia and related disorders in a single Chinese in-stitute[J].Haemophilia,2003,9(4):696-702.

[14] Feng Xue,Chaoxia Sun,Tao Sui,et a1.Hemophilia pseudotumor in Chinese patients:a retrospective single-centered analysis of 14 eases [J].Clin Appl Thromb Hemost,2011,17(3):279-282.

R554+<.1 文獻標識碼：B class="emphasis_bold">.1 文獻標識碼：B 文章編號：1671-8194（2017）15-0144-02.1 文獻標識碼：B

1671-8194（2017）15-0144-02

B 文章編號：1671-8194（2017）15-0144-02血友?。╤emophilia）是一組因遺傳性凝血活酶生成障礙引起的出血性疾病，包括血友病A和血友病B。該病表現(xiàn)為自發(fā)出血傾向，比較常見的出血部位有關節(jié)、肌肉等。反復出血將引起血友病關節(jié)病變?yōu)橹鞯牟l(fā)癥的惡性循環(huán)，不僅降低了患者的生存質量，而且致畸、致殘，對家庭、社會造成嚴重的負擔。在嬰幼兒時期盡早診斷，并及時適當?shù)闹委熆墒够純航】党砷L。發(fā)展中國家由于國情等諸多因素限制，血友病診治情況有其特殊性。本文基于此種原因，對我院就診的中、重型血友病患兒的診治資料進行了回顧性分析，目的在于總結其特點、分析其原因，更好地指導臨床工作。

*通訊作者：E-mail:lian_shi_mei@dl.cn

注：*為t值，預防治療組均采用短期（至少12周）小劑量次級預防治療，5～15 IU/kg