戴恒

[摘要] 2016年9月12日葫蘆島市中心醫(yī)院龍灣院區(qū)接到1例接種吸附無細胞百白破聯(lián)合疫苗后引起腎病綜合征的疑似預防接種異常反應的報告。隨即龍港區(qū)疾控中心即刻展開了流行病學診斷與研究，并邀請葫蘆島市異常反應診斷專家組進行系統(tǒng)的討論與調(diào)查。2016年12月26日葫蘆島市預防接種異常反應調(diào)查診斷專家組對患兒疑似預防接種異常反應進行了會診診斷。最終確診：原發(fā)性腎病綜合征，與預防接種吸附無細胞百白破聯(lián)合疫苗無關聯(lián)。

[關鍵詞] 吸附無細胞百白破聯(lián)合疫苗；原發(fā)腎病綜合征；異常反應；報告

[中圖分類號] R186 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673-9701（2017）14-0138-03

[Abstract] On September 12， 2016， there was a report on the suspected vaccination abnormal reaction of nephrotic syndrome caused by inoculating diphtheria，tetanus and acellular pertussis combined vaccine in Longwan Hospital District， Huludao City Central Hospital. Then Longgang District CDC immediately launched epidemiological diagnosis and research. And Huludao City investigation and diagnosis expert group of abnormal reaction to vaccination was invited to conduct systematic discussion and investigation. On December 26， 2016， the investigation and diagnosis expert group of abnormal reaction to vaccination in Huludao City conducted a consultation diagnosis for suspected abnormal reaction to vaccination. The final diagnosis was primary nephrotic syndrome， and it was not associated with inoculating diphtheria，tetanus and acellular pertussis combined vaccine.

[Key words] Diphtheria，tetanus and acellular pertussis combined vaccine； Primary nephrotic syndrome； Abnormal reaction； Report

臨床中吸附無細胞百白破聯(lián)合疫苗主要用于預防破傷風、白喉及百日咳[1]。絕大多數(shù)人群注射吸附無細胞百白破聯(lián)合疫苗不出現(xiàn)顯著的不良反應，有些患者在疫苗接種位置有輕度紅腫現(xiàn)象，與此同時出現(xiàn)癢感并伴有低熱現(xiàn)象，不需要做特殊的治療，不良反應一般可自行消退[2]。龍港區(qū)疾控中心于2016年9月12日接到葫蘆島市中心醫(yī)院龍灣院區(qū)關于1例接種吸附無細胞百白破聯(lián)合疫苗后引起腎病綜合征的疑似預防接種異常反應的報告。龍港區(qū)疾控中心即刻展開了流行病學調(diào)查和診斷。因不能明確病例產(chǎn)生的腎病綜合征與吸附無細胞百白破聯(lián)合疫苗接種的相關性，申請葫蘆島市異常反應診斷專家組對該病例做進一步診斷與調(diào)查。現(xiàn)補充相關調(diào)查材料，現(xiàn)報道如下。

1 病例資料

1.1 病例基本狀況

性別：男，出生日期：2014年5月23日，原出生地：吉林省四平市第四人民醫(yī)院，順產(chǎn)且足月出生，出生體重：2.5 kg，出生后喂養(yǎng)方式：母乳喂養(yǎng)，無腎病綜合征家族遺傳史，無相關藥物及食物過敏史，無搶救史，無外傷手術史和傳染病史?；純撼錾鷿M兩個月后遷入葫蘆島市，在葫蘆島市中心醫(yī)院龍灣院區(qū)預防保健科建卡、建證進行兒童預防接種（出生醫(yī)院接種卡介苗、乙肝第一針、第二針）。

1.2 發(fā)病就診狀況

患兒于2016年8月29日右上臂三角肌接種第四劑吸附無細胞百白破聯(lián)合疫苗。體檢正常，符合接種。注射劑量0.5 mL，1人份/每支，注射部位右側上臂三角肌，肌肉注射。接種疫苗當晚右側上臂發(fā)癢，發(fā)熱38℃，尿量變少，30日早晨右側上臂紅腫，于30日下午到市中心醫(yī)院龍灣院區(qū)預防保健科詢問，被告知回家熱敷，30日晚上家長發(fā)現(xiàn)患兒尿中泡沫增多。經(jīng)多次熱敷后，9月4日家長發(fā)現(xiàn)上臂紅腫消失，同日發(fā)現(xiàn)患兒下肢有浮腫。9月6日早家長發(fā)現(xiàn)患兒眼瞼浮腫，隨后立即帶患兒到市中心醫(yī)院龍灣院區(qū)預防保健科、兒科門診就診，驗尿常規(guī)顯示，尿蛋白陽性3+，沒有做相應的治療。

9月7日于北京首都醫(yī)科大學附屬北京兒童醫(yī)院就診，入院檢查： T：36.5℃ P：114次/min R：20次/min BP：96/65mmHg，神志清晰，發(fā)育正常，全身皮膚無黃染、皮疹及出血點，淺表淋巴結無腫大，雙眼瞼及面部輕度浮腫，咽略充血，扁桃體無腫大，雙肺呼吸音粗，未聞及干濕啰音，雙下肢有浮腫。尿常規(guī)：顏色淺黃，透明度清晰，比重1.034，蛋白4+，潛血1+，離心鏡檢紅細胞0～1個/HPF，離心鏡檢白細胞未見個/HPF，離心鏡檢透明管型1～2個/LPF。輔助檢查提示白蛋白降低，膽固醇升高。血常規(guī)大致正常，胸片提示兩肺紋理增多、模糊。確診為1.原發(fā)性腎病綜合征；2.上呼吸道感染。治療方法：槐杞黃顆粒、阿魏酸哌嗪片、雙密達莫口服保腎抗凝，予清解合劑口服對癥治療，入院3 d后建議激素口服治療原發(fā)病，家長表示拒絕，9日出院。

9月14日第二次到首都醫(yī)科大學附屬北京兒童醫(yī)院就診并入院治療，確診為1.原發(fā)性腎病綜合征；2.支氣管炎。治療方式：頭孢孟多靜點抗感染，口服阿魏酸哌嗪片、槐杞黃顆粒保腎抗凝，能量合劑靜點保護重要臟器。住院4 d，患兒無發(fā)熱，無咳嗽，血常規(guī)未見異常，肝功正常，24 h尿蛋白定量提示大量，建議用潑尼松治療原發(fā)病，家長簽字拒絕，18日出院。

9月27日第三次到首都醫(yī)科大學附屬北京兒童醫(yī)院就診并入院治療，確診為原發(fā)性腎病綜合征入院治療。輔助檢查：9月21日葫蘆島市中心醫(yī)院檢測結果，24 h尿蛋白定量：0.85 g/24 h，尿量850 mL。9月23日尿常規(guī)：尿蛋白1+，白細胞0.4/HPF，紅細胞0.4/HPF。治療方式：能量合劑靜點保護重要臟器，口服阿魏酸哌嗪片、槐杞黃顆粒保腎抗凝，加入醋酸潑尼松治療。入院3 d，體溫處于正常狀態(tài)，復查血常規(guī)指標、血生化指標大致呈正常狀態(tài)，準予帶藥出院。29日出院。

出院后，一直在家中服藥治療，定期到醫(yī)院復診。根據(jù)家長提供的檢驗報告單， 患者于11月8日、11月30日和12月10日尿標本檢查，尿蛋白呈陰性，血常規(guī)、血清大生化檢查，基本正常。12月22日隨訪患者，患兒在家繼續(xù)口服藥物，身體基本恢復正常。

1.3 疫苗及接種門診情況

1.3.1 疫苗情況 該患者本次接種的吸附無細胞百白破聯(lián)合疫苗是屬于國家擴大免疫規(guī)劃一類疫苗，按照《疫苗流通與預防接種管理條例》要求，由遼寧省政府統(tǒng)一采購，疾病預防控制中心逐級發(fā)放[3]。本次接種疫苗生產(chǎn)企業(yè)：武漢生物制品研究所有限責任公司，疫苗批號：20151138-2，有效日期2017年11月20日，有國家食品藥品監(jiān)督管理局頒發(fā)的生物制品批簽發(fā)合格證。疫苗放置于龍港區(qū)疾病預防控制中心的冷庫里，溫度為6℃，接種前疫苗放在葫蘆島市中心醫(yī)院龍灣院區(qū)預防保健科冰箱儲存，冰箱冷藏室溫度是5℃，冰箱還放置其他疫苗，接種的是吸附無細胞百白破聯(lián)合疫苗。疫苗采購、運輸、儲存、發(fā)放過程完全符合《疫苗流通與預防接種管理條例》、《疫苗儲存和運輸管理規(guī)范》要求[3，4]。

1.3.2 接種門診情況 本次為患者接種疫苗的單位葫蘆島市中心醫(yī)院龍灣院區(qū)是龍港區(qū)衛(wèi)計局指定的預防接種機構，負責龍港區(qū)龍灣街道和濱海街道適齡兒童的預防接種工作。負責疫苗接種的人員具備國家規(guī)定的醫(yī)務人員資質(zhì)，且經(jīng)過龍港區(qū)衛(wèi)計局免疫規(guī)劃業(yè)務知識培訓，獲得預防接種合格證。

1.3.3 注射器情況 注射器情況：一次性使用無菌注射器，是由龍港區(qū)衛(wèi)計局統(tǒng)一采購，下發(fā)到各接種單位。批號：201503002，有效期：2018年3月，生產(chǎn)廠家：無錫市宇壽醫(yī)療器械股份有限公司，有自毀型一次性使用注射器檢驗報告單。

1.3.4 接種同批次疫苗其他人員的反應情況 葫蘆島市中心醫(yī)院龍灣院區(qū)預防接種門診接種該批次疫苗共計接種100人，其余99人無類似癥狀及不良反應發(fā)生。全市截止到2016年12月20日，無其他接種同批次的人員不良反應報告。

2 預防接種異常反應調(diào)查分析

2.1 調(diào)查診斷過程

2.1.1 調(diào)查取證過程 接到市衛(wèi)計局指派為龍港區(qū)患兒做異常反應診斷的任務后，市疾控中心指派相關專業(yè)人員，對患兒進一步補充流行病學調(diào)查，對龍港區(qū)疾控中心和葫蘆島市中心醫(yī)院龍灣院區(qū)進行調(diào)查取證。

2.1.2 調(diào)查診斷專家構成與人數(shù) 流行病專業(yè)醫(yī)師2人，臨床兒科專業(yè)醫(yī)師1人，臨床腎內(nèi)科專業(yè)醫(yī)師1人，藥學專業(yè)醫(yī)師1人，共計5名專家組成本次診斷專家組。專家組成員認真審閱有關資料，依照有關規(guī)定、技術標準和專業(yè)知識，獨立做出診斷。診斷結論應當按半數(shù)以上專家組成員的一致意見形成，專家組成員在診斷結論上簽名。

2.1.3 調(diào)查診斷過程 2016年12月26日葫蘆島市預防接種異常反應調(diào)查診斷專家組對患兒疑似預防接種異常反應進行了會診診斷。預防接種異?？煞譃椴涣挤磻?、疫苗質(zhì)量事故、接種事故、偶合癥、心因性反應5類[5]。

根據(jù)首都醫(yī)科大學附屬北京兒童醫(yī)院三份臨床住院病志和血、尿檢驗報告單以及葫蘆島市中心醫(yī)院尿檢報告單，與會專家排除患者心因性反應的可能性。

根據(jù)接種單位即葫蘆島市中心醫(yī)院龍灣院區(qū)預防接種門診提供的相關資質(zhì)證明、疫苗接種知情同意書、接種吸附無細胞百白破聯(lián)合疫苗過程說明等材料，以及患兒家屬提供的兒童預防接種證，證明患兒本次疫苗接種過程完全符合《預防接種工作規(guī)范》相關要求，接種過程無差錯，排除疫苗接種事故。

根據(jù)生產(chǎn)企業(yè)提供的生物制品批簽發(fā)合格證， 接種單位葫蘆島市中心醫(yī)院龍灣院區(qū)提供的疫苗儲存、運輸記錄、溫度監(jiān)測記錄、疫苗出入庫登記表等材料，證明疫苗質(zhì)量符合要求，排除疫苗質(zhì)量事故。

最后經(jīng)診斷專家組討論，確定診斷：患兒疑似預防接種異常反應屬于偶合癥。

2.2 疾病原因的判斷與依據(jù)

患兒臨床診斷為：原發(fā)性腎病綜合征，與預防接種吸附無細胞百白破聯(lián)合疫苗無關聯(lián)。診斷依據(jù)如下：①根據(jù)首都醫(yī)科大學附屬北京兒童醫(yī)院三次住院病志，明確診斷為原發(fā)性腎病綜合征；②主要臨床表現(xiàn)以患兒浮腫、蛋白尿為主。③尿常規(guī)顯示蛋白4+，輔助檢查提示大量蛋白尿，白蛋白降低，膽固醇升高。

3 討論

根據(jù)生產(chǎn)企業(yè)提供的生物制品批簽發(fā)合格證， 接種單位葫蘆島市中心醫(yī)院龍灣院區(qū)提供的疫苗儲存、運輸記錄、溫度監(jiān)測記錄、疫苗出入庫登記表等材料，以及接種同批次疫苗其他人員的反應情況，即全市截止到2016年12月20日，無其他接種同批次的人員不良反應報告，可排除不良反應、疫苗質(zhì)量事故。依據(jù)接種單位即葫蘆島市中心醫(yī)院龍灣院區(qū)預防接種門診提供的相關資質(zhì)證明、疫苗接種知情同意書、接種接種吸附無細胞百白破聯(lián)合疫苗過程說明等材料，以及患兒家屬提供的兒童預防接種證，證明患兒本次疫苗接種過程完全符合《預防接種工作規(guī)范》相關要求，接種過程無差錯，排除疫苗接種事故。會診專家通過分析該患兒的病歷資料，排除心因性反應。經(jīng)多位專家會診討論最終將該例患兒確診為原發(fā)性腎病綜合征，與預防接種吸附無細胞百白破聯(lián)合疫苗無關聯(lián)。龍港區(qū)疾控中心通過協(xié)條專家組及相關部門的工作，成功妥善的處理此次不良反應事件。

原發(fā)性腎病綜合征是不明病因的腎病綜合征，臨床表現(xiàn)為高度水腫、大量蛋白尿、高脂血癥和低蛋白血癥[6-8]。排除由感染、中毒、藥物、過敏、全身性疾病、重金屬中毒、疫苗等多因素引起的繼發(fā)性腎病綜合征，才能診斷為原發(fā)性腎病綜合征[9]。接種吸附無細胞百白破聯(lián)合疫苗會調(diào)控體內(nèi)的體液免疫，腎病綜合癥屬細胞免疫范疇，故從免疫學方面分析二者也不相符[10，11]。受種者接種吸附無細胞百白破聯(lián)合疫苗后所患疾病的臨床診斷為原發(fā)性腎病綜合征，患病與接種疫苗不存在關聯(lián)，不屬于預防接種異常反應，屬于偶合癥。患兒在接受疫苗早期出現(xiàn)了咽略充血情況，提示可能存在感染[12，13]。接種疫苗后患兒表現(xiàn)為顯著的尿蛋白丟失現(xiàn)象，說明該疫苗可能會導致腎功能的損害[14]。

吸附無細胞百白破聯(lián)合疫苗的不良反應通常較為輕微，表現(xiàn)為低熱、癢感、紅腫等現(xiàn)象，出現(xiàn)偶合原發(fā)腎病綜合征現(xiàn)象的病例十分罕見[15]。在今后的工作中，應該加強衛(wèi)生服務人員對于疫苗接種不良反應的相關陪訓，增加疫苗接種人員對疫苗的禁忌證不良反應的認知。疫苗接種前應向被接種人員及其家屬詢問相關的過敏史、疾病史、遺傳史，確保接種安全性。疫苗接種前要得到患兒家長的同意，并簽屬知情同意書后才可接種。接種后留患兒在觀察室半小時以上，向患兒家長介紹接種疫苗后的相關注意事項，以免出現(xiàn)類似本例的偶合病例現(xiàn)象。相關監(jiān)管部門要加強對接種疫苗不良反應的監(jiān)管，出現(xiàn)特殊病例要及時發(fā)現(xiàn)、反饋。積極參與患兒及其家長的健康宣教，盡量減少不良反應事件的產(chǎn)生。

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（收稿日期：2017-03-20）