2017年4月，F(xiàn)DA批出5個(gè)新分子實(shí)體藥品和1個(gè)新生物制品（表1），為治療亨廷頓氏舞蹈癥藥品Austedo（氘代丁苯那嗪）、治療遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙藥品Ingrezza（valbenazine）、治療急性髓性白血病藥品Rydapt（midostaurin）、治療骨質(zhì)疏松癥藥品Tymlos（abaloparatide）、治療非小細(xì)胞肺癌藥品Alunbrig（brigatinib）和治療兒童Batten病藥物Brineura（cerliponase alfa）。

1 Austedo（氘代丁苯那嗪）

Austedo獲“孤兒藥”指定，被批準(zhǔn)用于治療與亨廷頓氏舞蹈癥相關(guān)的“舞蹈病癥狀”，亨廷頓氏舞蹈癥是一種罕見且致命的神經(jīng)退行性疾病，在美國(guó)范圍內(nèi)影響約3.5萬(wàn)人?！拔璧覆“Y狀”是亨廷頓氏舞蹈癥最顯見的癥狀，近90%的亨廷頓氏患者在患病時(shí)期都會(huì)出現(xiàn)包括上下肢、面部或軀體的抽搐和不自主運(yùn)動(dòng)。

Austedo是一類囊泡單胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（VMAT2）抑制劑。神經(jīng)遞質(zhì)（例如多巴胺、5-羥色胺、去甲腎上腺素和組胺）以囊泡的形式貯存在神經(jīng)元中，某些神經(jīng)遞質(zhì)的貯存則是由囊泡單胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（vesicular monoamine transporter， VMAT）所控制的，VMAT已作為各種神經(jīng)病理狀態(tài)藥物的治療靶點(diǎn)，以VMAT為靶點(diǎn)的藥物往往充當(dāng)抑制劑的作用。

Deutetrabenazine是丹麥靈北公司旗下已上市藥物 tetrabenazine（Xenazine）的氘代藥物，其中6個(gè)氫原子被氘原子代替，氘的參入會(huì)降低藥物代謝的速度，從而減少給藥的頻率。同樣是VMAT2抑制劑的tetrabenazine被用于治療亨廷頓疾病和其他運(yùn)動(dòng)障礙相關(guān)的運(yùn)動(dòng)功能障礙，但副作用嚴(yán)重，比如靜坐困難，表現(xiàn)為患者不自主地來(lái)回踱步、焦慮、帕金森癥以及抑郁癥。

Austedo化學(xué)結(jié)構(gòu)的改良使得藥物安全性和有效性都得到了顯著改觀，Austedo的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的多中心3期臨床試驗(yàn)在90例明顯與亨廷頓氏舞蹈癥相關(guān)的“舞蹈病癥狀”的患者中進(jìn)行，治療組的評(píng)分指標(biāo)提高約4.4個(gè)單位，而安慰劑組僅為約1.9個(gè)單位，顯示2.5單位的治療效果具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.000 1）。

Austedo的劑型為口服片劑，其推薦開始劑量是6 mg，1次/d，依據(jù)治療需要和耐受性，劑量可每2周增加1次，每次每天增加劑量6 mg，增加至每天最大推薦劑量48 mg，每次24 mg，2次/d。在用餐前后和水整體吞服，吞咽前不應(yīng)掰開、壓碎或咀嚼。

Austedo附帶一個(gè)黑框警告，服用Austedo患者可能增加抑郁和自殺傾向的風(fēng)險(xiǎn)，患者及其護(hù)理人員和家庭應(yīng)被告知抑郁和自殺傾向的風(fēng)險(xiǎn)，并應(yīng)將關(guān)注的行為及時(shí)報(bào)告至主治醫(yī)生，應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)視患者這方面的行為，如果有抑郁或自殺傾向未解決，應(yīng)該終止Austedo治療。

2 Ingrezza（valbenazine）

Ingrezza獲 “突破性治療藥物”指定和“優(yōu)先審評(píng)”地位，通過(guò)快速審批程序被批準(zhǔn)用于治療遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙（tardivedyskinesia， TD）的成人患者，也是FDA批準(zhǔn)的首個(gè)用于治療TD的藥物。美國(guó)有約50萬(wàn)TD病人，其中28萬(wàn)是中重度患者。

TD是精神分裂藥物常見的副作用，15%～30%使用精神類藥物患者會(huì)有這個(gè)副作用，也有少數(shù)人有原發(fā)TD。TD是一種神經(jīng)學(xué)疾病特征表現(xiàn)為重復(fù)性的不自主運(yùn)動(dòng)，通常在下顎、唇和舌部位，例如扮鬼臉、伸出舌頭和舔嘴唇，一些受影響的患者也會(huì)遇到四肢無(wú)意識(shí)的運(yùn)動(dòng)或呼吸困難。

Ingrezza是一種VMAT2抑制劑，該藥的選擇性較高，與囊泡單胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1、多巴胺受體、5-羥色胺受體的親和力較低，可降低相關(guān)副作用，也可與抗精神病藥或抗抑郁藥聯(lián)用。

Ingrezza 的安全性和有效性基于445名受試者參與的3項(xiàng)安慰劑對(duì)照研究臨床試驗(yàn)，該試驗(yàn)對(duì) Ingrezza與安慰劑進(jìn)行了對(duì)比，服藥6 周后，Ingrezza組比安慰劑組降低3.2點(diǎn)AIMS（非自主運(yùn)動(dòng)指數(shù)），40%的Ingrezza組改善至少50% AIMS，而安慰劑組只有為8.7%。

Ingrezza的劑型為口服膠囊，其初始劑量是40 mg，1次/d，1周后增加劑量至推薦劑量的80 mg，1次/d，有無(wú)食物均可。

Ingrezza可能會(huì)引起嚴(yán)重的副作用，包括嗜睡和心律問(wèn)題（QT延長(zhǎng)），有先天性長(zhǎng)QT綜合征或有心律失常伴隨延長(zhǎng)QT間期患者應(yīng)避免使用。

3 Rydapt（midostaurin）

Rydapt獲“孤兒藥”、“突破性治療藥物”指定和“優(yōu)先審評(píng)”地位，通過(guò)快速審批程序被批準(zhǔn)用于與化療聯(lián)合使用一線治療FLT3陽(yáng)性的新確診急性髓性白血病（acute myelogenous leukemia， AML）成人患者，為25年來(lái)首個(gè)治療AML藥物。FDA同時(shí)批準(zhǔn)了Invivoscribe Technologies公司的診斷試劑盒LeukoStrat CDx FLT3。

AML是一種快速進(jìn)展的血液和骨髓腫瘤，發(fā)病率隨年齡的增大而明顯升高，中位發(fā)病年齡為66歲。在美國(guó)AML患者中，適合接受骨髓移植的患者不足10%，而且大多數(shù)患者對(duì)化療無(wú)響應(yīng)并且會(huì)進(jìn)展成復(fù)發(fā)或難治性AML，5年生存率約20%～25%。根據(jù)美國(guó)癌癥研究所的估計(jì)，2016年美國(guó)約有19 930例新確診AML患者，10 430例死亡AML患者。FLT3突變是AML患者中一種常見的基因突變，與患者預(yù)后較差相關(guān)。

Rydapt是一種激酶抑制劑，能抑制FLT3與KIT等在細(xì)胞生長(zhǎng)過(guò)程中的多種關(guān)鍵酶，干擾癌細(xì)胞生長(zhǎng)與增殖，尤其是在特定血細(xì)胞的增殖中起關(guān)鍵性作用的FLT3受體，是首個(gè)用于治療AML的靶向藥物。Rydapt的批準(zhǔn)基于一項(xiàng)臨床研究，研究入組了717例初治AML患者，結(jié)果顯示，與僅接受化療的患者相比，Rydapt聯(lián)合化療可顯著延長(zhǎng)患者的生存期（74.7 vs 25.6個(gè)月）。FDA還批準(zhǔn)Rydapt用于治療3種罕見血液疾?。呵忠u性系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增生癥（ASM）、系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增生癥伴血液系統(tǒng)腫瘤（SM-AHN）和肥大細(xì)胞白血?。∕CL）。

Rydapt的劑型為口服膠囊，其推薦劑量為：治療AML，2次/d，50 mg/次，用餐前后服用；治療SMAHN、SM-AHN和MCL，2次/d，100 mg/次，用餐前后服用。

4 Tymlos（abaloparatide）

Tymlos被批準(zhǔn)用于絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥女性患者的治療，是近15年來(lái)美國(guó)上市的針對(duì)這部分人群的首款成骨類合成代謝藥物。骨質(zhì)疏松是一種表面看來(lái)缺乏癥狀的疾病?；颊咄钡焦钦郯l(fā)生時(shí)，才會(huì)意識(shí)到自己患了這種疾病。因此，大部分骨質(zhì)疏松癥的患者并未得到診斷與治療。據(jù)美國(guó)骨質(zhì)疏松癥基金會(huì)（National Osteoporosis Foundation， NOF）估計(jì)，全美大約有800萬(wàn)女性正受到骨質(zhì)疏松癥的困擾，并有另外4 400萬(wàn)女性有低骨骼質(zhì)量的現(xiàn)象，據(jù)估計(jì)每年約有200萬(wàn)起因?yàn)楣琴|(zhì)疏松癥引起的骨折事件。

abaloparatide是一種新型合成肽，是一種甲狀旁腺激素相關(guān)蛋白（PTHrP）的類似物，能與甲狀旁腺受體1結(jié)合，從而起到調(diào)節(jié)代謝、促進(jìn)骨骼形成的作用。3期臨床試驗(yàn)在2 463例絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥女性患者中開展以評(píng)估Tymlos降低椎體和非椎體骨折風(fēng)險(xiǎn)的療效和安全性，連續(xù)治療18個(gè)月時(shí)，與安慰劑相比，Tymlos能降低新發(fā)椎體骨折的風(fēng)險(xiǎn)達(dá)86%，非椎體骨折的風(fēng)險(xiǎn)也能降低43%。此外，新發(fā)椎體骨折與非椎體骨折的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)也分別降低了3.6%與2.0%。

Tymlos的劑型為注射液，其推薦劑量為1次/d，80μg皮下注射。

5 Alunbrig（brigatinib）

Alunbrig獲“孤兒藥”、“突破性治療藥物”指定和“優(yōu)先審評(píng)”地位，通過(guò)快速審批程序被批準(zhǔn)用于經(jīng)克唑替尼治療后病情進(jìn)展的或?qū)诉蛱婺岵荒苣褪艿拈g變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase， ALK）陽(yáng)性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌。

肺癌是全球最主要的癌癥死因之一，根據(jù)美國(guó)癌癥學(xué)會(huì)（American Cancer Society， ACS）發(fā)布的《2017癌癥統(tǒng)計(jì)》報(bào)告死于肺癌的列首位。在肺癌中，約85%的病例是非小細(xì)胞肺癌。其中，根據(jù)腫瘤組織學(xué)與分子生物學(xué)的組成的不同，約3%～5%的非小細(xì)胞肺癌呈現(xiàn)ALK陽(yáng)性。在這些腫瘤中，患者的ALK基因往往會(huì)與其他基因產(chǎn)生融合，生成ALK融合蛋白。這一突變會(huì)導(dǎo)致腫瘤生長(zhǎng)。

Alunbrig作為一款A(yù)LK的強(qiáng)效抑制劑，它能抑制ALK以及ALK融合蛋白，從而抑制腫瘤的生長(zhǎng)。Alunbrig的批準(zhǔn)是基于臨床試驗(yàn)的有效結(jié)果，患有ALK陽(yáng)性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌的患者，他們?cè)邮芸诉蛱婺嶂委熀蟛∏槌霈F(xiàn)了進(jìn)展，被隨機(jī)分配為兩組，一組每日口服 90 mg brigatinib，另一組則在每日口服 90 mg brigatinib 達(dá)1周后，劑量上升至每日 180 mg。結(jié)果顯示，brigatinib 90 mg的總體有效率為48%，180 mg的總體有效率為53%，兩種劑量的平均有效時(shí)間都為13.8個(gè)月。brigatinib 90 mg對(duì)腦部轉(zhuǎn)移的有效率為42%，180 mg的有效率為67%。在對(duì)腦部轉(zhuǎn)移有效的患者中，78%的經(jīng)90 mg治療的患者和68%的經(jīng)180 mg治療的患者有效時(shí)間至少在4個(gè)月以上。

Alunbrig的劑型為口服片劑，其推薦劑量為90 mg/d，服用1周后如果耐受，每天的劑量可以增加到180 mg，有無(wú)食物均可。

6 Brineura（cerliponase alfa）

Brineura獲“孤兒藥”、“突破性治療藥物”指定和“優(yōu)先審評(píng)”地位以及罕見兒童疾病優(yōu)先審評(píng)憑證，被批準(zhǔn)針對(duì)晚發(fā)嬰兒型神經(jīng)元蠟樣脂褐質(zhì)沉積癥（ceroid lipofuscinosis， CLN2），以緩解3歲及以上呈現(xiàn)癥狀兒童患者行走能力的喪失。

Brineura是首個(gè)治療CLN2藥物。CLN2也被稱為三肽基肽酶-1（TPP1）缺乏癥。CLN2疾病是一類蠟樣脂褐質(zhì)沉積癥（NCLs），NCLs被統(tǒng)稱為Batten病。CLN2疾病是一種罕見的遺傳性疾病，主要影響神經(jīng)系統(tǒng)。在這種疾病的晚期嬰兒形式中，體征和癥狀通常在2～4歲之間開始。最初的癥狀通常包括語(yǔ)言延遲、復(fù)發(fā)性癲癇發(fā)作和協(xié)調(diào)運(yùn)動(dòng)困難，受影響的兒童也會(huì)發(fā)展出肌肉抽搐和視力喪失等病情。CLN2疾病影響基本運(yùn)動(dòng)技能，如坐立和行走。具有這種情況的患者通常需要在童年時(shí)期使用輪椅，并且通?；畈贿^(guò)青春期。Batten病比較罕見，在美國(guó)每10萬(wàn)名活產(chǎn)新生兒中估計(jì)有2～4名。

Brineura是一種酶替代療法，其活性成分（cerliponase alfa）是人類TPP1的重組形式，而CLN2病患者恰恰缺乏這一重要的酶蛋白。Brineura的安全性和有效性是在22例有CLN2疾病的癥狀性兒童患者的非隨機(jī)、單臂劑量遞增臨床研究中證實(shí)，與自然病史隊(duì)列中的未治療患者相比，Brineura治療的患者的行走能力下降較少。在3歲以下的患者中尚未建立Brineura的安全性和有效性。

Brineura的劑型為注射液，3歲以上兒童患者的Brineura推薦劑量是300 mg，每隔1周輸注1次，由醫(yī)護(hù)人員通過(guò)特殊手術(shù)植入的儲(chǔ)存器和導(dǎo)管將Brineura輸注至腦室內(nèi)的腦脊髓液，然后輸注電解質(zhì)。完整的Brineura輸液，包括所需的腦室內(nèi)電解質(zhì)輸注，持續(xù)約4.5 h。建議在開始輸液前30～60 min，預(yù)先用抗組胺藥物或皮質(zhì)類固醇藥物治療。Brineura必須在無(wú)菌條件下進(jìn)行治療，以減少感染的風(fēng)險(xiǎn)。FDA要求Brineura制造商進(jìn)一步評(píng)估在2歲以下CLN2患者中Brineura的安全性，包括器械相關(guān)的不良事件和常規(guī)使用的并發(fā)癥，以及評(píng)估Brineura治療的CLN2患者至少10年的長(zhǎng)期安全性。