宋新志

摘要：紅斑狼瘡（LE）是一種典型的自身免疫性結(jié)締組織病，發(fā)病緩慢、隱匿，主要或者唯一的臨床表現(xiàn)就是皮膚損害，常累及患者全身系統(tǒng)和器官。目前關(guān)于紅斑狼瘡皮疹具體的發(fā)病作用機(jī)制還未完全明了，但相關(guān)研究認(rèn)為其發(fā)病的影響因素包括環(huán)境因素、遺傳因素、自身免疫因素等因素，特別是與自身抗體介導(dǎo)的免疫性損傷有主要關(guān)系。

關(guān)鍵詞：紅斑狼瘡；皮疹；免疫；發(fā)病機(jī)制

紅斑狼瘡（LE）屬于一個(gè)病譜性疾病，是一種典型的自身免疫性結(jié)締組織病，發(fā)病緩慢、隱匿，皮膚損害是其主要的臨床表現(xiàn)，還有貧血、發(fā)熱、日光過(guò)敏、腎炎、血管炎等癥狀表現(xiàn)，常累及患者全身系統(tǒng)和器官。目前，紅斑狼瘡主要可分為系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）、盤(pán)狀紅斑狼瘡（DLE）、亞急性皮膚型紅斑狼瘡（SCLE）以及深在性紅斑狼瘡（LEP）、藥物性紅斑狼瘡（DIL）和新生兒紅斑狼瘡（NLE）等亞型。由于目前紅斑狼瘡的發(fā)病機(jī)制和影響因素還不是完全明確，也無(wú)法做到完全治愈患者，因此為了能夠?qū)υ摬〉南嚓P(guān)研究和治療做出一定的參考意義，本文綜述了紅斑狼瘡皮疹方面的研究進(jìn)展，現(xiàn)報(bào)道如下。

1流行病學(xué)

紅斑狼瘡的發(fā)病在地區(qū)、性別、年齡、種族等方面的差異很大，一般在臨床上，女性患者遠(yuǎn)遠(yuǎn)多于男性患者，呈現(xiàn)出9：1的發(fā)病比例[1]，并且在40歲以前的發(fā)病患者居多，有研究表明育齡期女性占發(fā)病患者總數(shù)的80%。在我國(guó)，SLE的患病率約為每10萬(wàn)人中就有70～100例的患者[2]。但全球的平均患病率大約在12～40/10萬(wàn)人。黑人中的發(fā)病率更高，達(dá)到100/10萬(wàn)人。隨著近年來(lái)對(duì)于該病的發(fā)病機(jī)制和治療的相關(guān)研究，SLE患者的生存率也在不斷的提高，達(dá)到5年/93%，10年/85%的生存幾率[3]。

2影響因素和發(fā)病機(jī)制

目前，關(guān)于本病的發(fā)病機(jī)制和影響因素還不是十分明確，但多數(shù)學(xué)者都認(rèn)為和患者所在的環(huán)境、遺傳、免疫和自身激素分泌等有關(guān)。特別是免疫學(xué)因素，在其中起著極其重大的作用，參與了患者病理發(fā)展的主要過(guò)程。

2.1環(huán)境因素 紫外線(xiàn)、病毒、細(xì)菌、化學(xué)藥物等都屬于引起紅斑狼瘡發(fā)病的外在環(huán)境因素，他們可能通過(guò)某些方式參與并介導(dǎo)了該病的發(fā)生發(fā)展過(guò)程。這些環(huán)境因素中，紫外線(xiàn)被認(rèn)為與紅斑狼瘡皮疹的發(fā)病存在著密切的關(guān)聯(lián)性。這是由于紫外線(xiàn)能夠引發(fā)DNA發(fā)生變化，并且脫離細(xì)胞核聚集到真皮基底膜中，引發(fā)機(jī)體T淋巴細(xì)胞的免疫反應(yīng)，而使得皮膚損害和炎癥的發(fā)生。同時(shí)，紫外線(xiàn)還可以凋亡和釋放皮膚細(xì)胞因子，刺激促炎因子釋放，如TNF1、IL-1、IL-6、Hsp70、HSP90等[4]。Furukawa F等[5]研究表明，紫外線(xiàn)還能夠影響吞噬細(xì)胞吞噬凋亡的角質(zhì)細(xì)胞，使得他們發(fā)生累積現(xiàn)象，進(jìn)而釋放出自身免疫抗體，增加炎性的皮膚損害的發(fā)生環(huán)境，并且紫外線(xiàn)也會(huì)刺激角質(zhì)細(xì)胞表達(dá)snRNP，進(jìn)而刺激B細(xì)胞產(chǎn)生促炎介質(zhì)；同時(shí)凋亡細(xì)胞還會(huì)表達(dá)出抗SSA/Ro和抗SSB/La，會(huì)刺激TNF的分泌增加，這些都與LE的皮膚損害密切相關(guān)。

感染也是觸發(fā)LE的一個(gè)重要因素，這在近年來(lái)的大量研究中都有表明。感染一般是由于病毒、細(xì)菌等入侵機(jī)體而引發(fā)的一種局部或者全身的一種炎性反應(yīng)，作為一個(gè)重要的外界刺激因素，可以是本病加重或者誘發(fā)，這其中EB病毒感染是最為常見(jiàn)的一種。EBV能夠模擬機(jī)體自身抗原Ro，引發(fā)交叉反應(yīng)而出現(xiàn)自身免疫，同時(shí)還會(huì)誘導(dǎo)抗體kaRo的產(chǎn)生，這會(huì)引發(fā)SLE。如已有研究表明，SLE患者常會(huì)伴有巨細(xì)胞病毒和細(xì)小病毒B19感染，而該病毒與抗磷脂抗體和抗心磷脂抗體有著直接的形成關(guān)系[6-7]。

2.2遺傳因素 已有的遺傳學(xué)研究表明，SLE的遺傳傾向很強(qiáng)。同卵雙胞胎的同病率是24%～65%，異卵雙胞胎的同病率僅為2%～9%，并且同胞胎的患病率20倍高于普通人群。這在近年來(lái)的遺傳基因研究中也有相關(guān)發(fā)現(xiàn)，與紅斑狼瘡皮疹發(fā)病存在密切關(guān)系的有HLA A1/B8/R3/DQ2/DRW52/C4null、STAT4、PD-1、PAI21、PT-PN22、FcrR 2A/3A以及雌激素受體基因和凋亡基因等。比如與DLE皮損存在密切關(guān)系的有A1、B8、B7、DR2、DR3；與患者環(huán)形紅斑皮損存在聯(lián)系的有HLA-B8 、HLA-DR3 和 SCLE；DRB、免疫球蛋白G的Fc段基因與紅斑狼瘡皮疹的發(fā)病有關(guān)； PD-1能夠誘導(dǎo)激活的骨髓細(xì)胞和成熟的淋巴T、B細(xì)胞表達(dá)以酪氨酸為基礎(chǔ)的具有免疫抑制作用的免疫受體基因啟動(dòng)序列ITSM，而這是紅斑狼瘡皮疹的易感基因。PT-PN22是細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)酪氨酸酶，具有編碼細(xì)胞質(zhì)中的磷酸酯酶、抑制淋巴T細(xì)胞的活性，也與紅斑狼瘡皮疹的發(fā)病有關(guān)[8]。

2.3免疫學(xué)因素 紅斑狼瘡皮疹的另一個(gè)重要發(fā)病因素就是免疫調(diào)節(jié)障礙。多項(xiàng)研究都表明，在紅斑狼瘡患者的體內(nèi)存在著多種多樣的、復(fù)雜的異常免疫調(diào)節(jié)機(jī)制，包括獲得性和固有性免疫調(diào)節(jié)異常、細(xì)胞和體液免疫調(diào)節(jié)異常等。如系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)、淋巴細(xì)胞和淋巴因子等等，關(guān)于免疫調(diào)節(jié)異常方面的研究還有待進(jìn)一步發(fā)展。

近年來(lái)的大量研究都發(fā)現(xiàn)，紅斑狼瘡皮疹患者的血清中存在著大量的自身抗體，而自身抗體的產(chǎn)生于淋巴T細(xì)胞和B細(xì)胞直接關(guān)聯(lián)，這就說(shuō)明了該病患者的B細(xì)胞和T細(xì)胞活性與功能存在異常。T細(xì)胞是具有調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能的作用，它的異常激活，可以促使毒性淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)表皮細(xì)胞基底膜帶細(xì)胞，誘導(dǎo)該細(xì)胞發(fā)生凋亡，引發(fā)該病的發(fā)生，這在關(guān)于CLE患者皮損部位采樣組織中發(fā)現(xiàn)高密度T細(xì)胞毒性細(xì)胞的研究可以證實(shí)。該類(lèi)CD4+T細(xì)胞能夠表達(dá)細(xì)胞因子受體CCR4和皮膚淋巴細(xì)胞抗原，同時(shí)和CD8+T細(xì)胞都可以引導(dǎo)趨化因子受體CXCR3，這會(huì)引起自身抗原免疫耐受缺失和免疫耐受打破以及細(xì)胞凋亡增加的發(fā)生。這都會(huì)導(dǎo)致抑制性和輔助性的T細(xì)胞的平衡受體破壞，引發(fā)該病的發(fā)生。而且，擴(kuò)散到真皮層的T淋巴細(xì)胞也會(huì)和細(xì)胞的DNA起到某種反應(yīng)，釋放出淋巴因子，這會(huì)直接導(dǎo)致皮損的發(fā)生。B細(xì)胞具有產(chǎn)生抗體作用抗原的直接免疫作用，受到T細(xì)胞的調(diào)節(jié)，主要是受到濾泡輔助性T細(xì)胞所產(chǎn)生的IL-21 和表達(dá)的CD40控制。B細(xì)胞的過(guò)度增殖和活化會(huì)造成自身抗體的大量產(chǎn)生，引發(fā)免疫異常。如白細(xì)胞介素10（IL-10）的介導(dǎo)調(diào)節(jié)功能異常，引起B(yǎng)細(xì)胞介導(dǎo)的免疫耐受，引發(fā)相關(guān)炎癥的發(fā)生；IL-6能夠促進(jìn)免疫球蛋白的合成，是一種B細(xì)胞的分化和生長(zhǎng)因子，這也與系統(tǒng)性紅斑皮疹的發(fā)病有關(guān)[9-11]。

在表皮免疫系統(tǒng)中還有一個(gè)主要的細(xì)胞是LC（朗格漢斯細(xì)胞），它的表面具有C3b、C3d、C4b 及 IgG Fc 受體和la抗原，具有抗原呈遞作用和特異性吞噬功能。研究發(fā)現(xiàn)該病患者表皮細(xì)胞中LC發(fā)生了明顯的形態(tài)學(xué)改變，樹(shù)狀突消失，密度減少，部分形態(tài)畸形。猜測(cè)可能的機(jī)制是由于LC受到毒性T細(xì)胞的作用而發(fā)生溶解，補(bǔ)體介導(dǎo)產(chǎn)生的毒性抗原抗體等，使得炎癥反應(yīng)過(guò)程延長(zhǎng)。還有pDCs（漿液性樹(shù)突細(xì)胞）會(huì)分泌IFNα，使得增強(qiáng)T效應(yīng)細(xì)胞功能增強(qiáng)的IFN產(chǎn)物（IRF5、IRF7、MxA、CXCL9、CXCL10）上調(diào)，抑制了Treg功能，自身免疫反應(yīng)被誘導(dǎo)發(fā)生。還有細(xì)胞因子如IFNα、IFN-γ、TNF-α等也與紅斑狼瘡皮疹發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)，其中以能夠分泌趨化因子（CXCL9、CXCL10等）的Th1為主，這些在紅斑狼瘡患者的皮損表皮和真皮中都重度存在。TNF-α產(chǎn)生的主要根源是角質(zhì)細(xì)胞皮膚炎癥過(guò)程，這也與該病的發(fā)生有著重要的聯(lián)系[12]。

另外，在紅斑狼瘡皮疹的發(fā)病機(jī)制中還有一個(gè)重要的因素是自身抗體的因素，這在相關(guān)的關(guān)于紅斑狼瘡患者血液的研究中都被提及，就是抗 SS-A/Ro 抗體、抗雙鏈 DNA 抗體 （dsDNA）、抗核抗體 （ANA）。Furukawa [7-9]的研究發(fā)現(xiàn)光敏性皮膚型LE與抗非組蛋白性核蛋白 SS-A/Ro、SS-B/La密切相關(guān)。同時(shí)在CLE患者的皮膚組織中發(fā)現(xiàn)許多Ro52陽(yáng)性細(xì)胞，這是SS-A/Ro的一種主要亞型，它能夠與多數(shù)促炎因子共存，是由角質(zhì)壞死細(xì)胞分泌，并被抗原提呈細(xì)胞識(shí)別，增加促炎反應(yīng)，影響T、B的功能和活性、破壞免疫反應(yīng)，導(dǎo)致自身免疫反應(yīng)的可能性增加，引發(fā)紅斑狼瘡的發(fā)生[13-14]。

2.4自身激素因素 紅斑狼瘡的發(fā)病人群中以女性患者為主，受到性別的影響很大，因此，與患者自身激素的分泌存在緊密的關(guān)系，但相關(guān)的研究機(jī)制還不是特別確定明確。由于女性患者體內(nèi)的雌激素分泌較多，因此，關(guān)于雌激素的研究也有較多的研究。相關(guān)研究認(rèn)為雌激素也是機(jī)體免疫調(diào)節(jié)功能中的一個(gè)重要因素，它能夠抑制細(xì)胞活性、降低患者自身的免疫耐受性、增加自身抗體得形成和活性。同時(shí)會(huì)對(duì)巨噬細(xì)胞吞噬凋亡細(xì)胞等能力產(chǎn)生弱化性的影響，加速細(xì)胞凋亡的發(fā)生和自身抗體得產(chǎn)生。有研究發(fā)現(xiàn)，隨著孕期延長(zhǎng)，懷孕的紅斑狼瘡患者的狼瘡活性反應(yīng)增加，患者血清水平會(huì)發(fā)生變化，血清中的雌二醇異常降低。有研究發(fā)現(xiàn)，雌二醇的前體物質(zhì)睪酮會(huì)對(duì)免疫反應(yīng)產(chǎn)生抑制作用，在相關(guān)研究中，對(duì)患者采取睪酮治療，使得患者的紅斑狼瘡癥狀得到緩解。同并且在某些攜帶有PpXx基岡型的患者研究中發(fā)現(xiàn)，該類(lèi)患者多伴有皮疹和關(guān)節(jié)炎，而這種基因型屬于雌激素受體ER的多態(tài)性的表現(xiàn)。同時(shí)還有研究發(fā)現(xiàn)，僅在女性活動(dòng)性 SLECD4+T 細(xì)胞中表達(dá)的CD40LG存在過(guò)度表達(dá)的現(xiàn)象，這會(huì)是刺激B細(xì)胞產(chǎn)生大量抗體，進(jìn)而誘導(dǎo)該病的發(fā)生。但關(guān)于雌激素的具體作用，還是不能特別肯定[15]。

3總結(jié)

關(guān)于紅斑狼瘡皮疹的發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，其發(fā)病作用機(jī)制也不是某種單一因素引起，而是一種系統(tǒng)性的、復(fù)雜的、有多種因素共同作用所造成的。其中環(huán)境因素、遺傳因素、免疫因素和自身激素因素等都是對(duì)該病發(fā)病產(chǎn)生作用的因素?？傊?，紅斑狼瘡的發(fā)病機(jī)制是多種因素多重作用共同構(gòu)成的，還需要繼續(xù)系統(tǒng)性的研究，才能對(duì)本病的發(fā)病機(jī)制和影響因素做出清楚的認(rèn)知，才能更好的治療和預(yù)防該病的發(fā)生。

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