高玉娟, 潘鵬克, 韋瑞含, 韋曉陽

(廣西壯族自治區(qū)河池市人民醫(yī)院, 1. 神經(jīng)內(nèi)科; 2. 兒內(nèi)科, 廣西 河池, 547000)

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左乙拉西坦聯(lián)合托吡酯對難治性癲癇患兒的免疫功能以及認(rèn)知功能的影響

高玉娟1, 潘鵬克1, 韋瑞含2, 韋曉陽1

(廣西壯族自治區(qū)河池市人民醫(yī)院, 1. 神經(jīng)內(nèi)科; 2. 兒內(nèi)科, 廣西 河池, 547000)

目的 探討左乙拉西坦聯(lián)合托吡酯對難治性癲癇患兒免疫功能以及認(rèn)知功能的影響。方法 選取54例難治性癲癇患兒，隨機分成對照組與聯(lián)合組。均予原抗癲癇藥物治療方案，并積極預(yù)防并發(fā)癥。對照組再予左乙拉西坦治療，聯(lián)合組在上述基礎(chǔ)上再予托吡酯治療，均治療3個月。檢測外周血T細(xì)胞亞群及免疫球蛋白水平。行腦電圖分析，并評定認(rèn)知功能，比較治療效果。結(jié)果 與治療前比較，2組患兒CD3+、CD4+及CD4+/CD8+顯著升高(P<0.05), CD8+顯著降低(P<0.05), 血清IgA、IgG顯著升高(P<0.05), IgM無顯著變化(P>0.05), δ、α、β頻段相對功率無顯著變化(P>0.05), θ頻段相對功率顯著降低(P<0.05), 視空間與執(zhí)行能力、注意與集中、記憶力、計算與定向力及總分顯著升高(P<0.05), 命名、語言、抽象思維評分無顯著變化(P>0.05)。與對照組比較，聯(lián)合組患兒CD3+、CD4+及CD4+/CD8+較高(P<0.05), CD8+較低(P<0.05), IgA、IgG較高(P<0.05), θ頻段相對功率降低(P<0.05), 視空間與執(zhí)行能力、注意與集中、記憶力、計算與定向力及總分較高(P<0.05), 總有效率較高(P<0.05)。結(jié)論 左乙拉西坦聯(lián)合托吡酯對少兒難治性癲癇療效確切，可有效提高患兒免疫功能及認(rèn)知功能。

難治性癲癇; 左乙拉西坦; 托吡酯; 免疫功能; 認(rèn)知功能

癲癇是神經(jīng)元異常放電造成短暫性大腦功能失常的疾病[1], 也是神經(jīng)系統(tǒng)常見慢性綜合征。難治性癲癇則是經(jīng)系統(tǒng)正規(guī)藥物治療，發(fā)作仍未能控制的癲癇，其中小兒難治性癲癇(IE)占癲癇20%～30%[2], 其發(fā)作頻繁，藥物控制不理想，可造成小兒發(fā)育遲緩、智力低下及神經(jīng)衰退[3], 患兒病死率較普通人群高[4]。小兒處于生長發(fā)育關(guān)鍵階段，加上難治性癲癇發(fā)病機制較復(fù)雜，極大地影響了患兒生活、生長發(fā)育。目前，IE往往需要2種、3種甚至4種以上的藥物治療，故IE藥物治療關(guān)鍵在于如何合理聯(lián)合用藥[5]。研究[6]表明，左乙拉西坦聯(lián)合托吡酯治療小兒難治性癲癇效果較好。本文探討左乙拉西坦聯(lián)合托吡酯治療IE的作用機制，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2013年10月—2016年1月在本院神經(jīng)內(nèi)科及兒內(nèi)科住院收治的54例難治性癲癇患兒，隨機分成對照組和聯(lián)合組各27例。對照組男14例，女13例，年齡4～11歲，平均(8.12±1.03)歲; 病程1～4年，平均(2.34±0.28)年; 發(fā)作類型：強直-陣攣性發(fā)作14例，局限性運動性發(fā)作5例，失神發(fā)作4例，復(fù)雜部位性發(fā)作4例。聯(lián)合組男12例，女15例，年齡4～12歲，平均(8.36±1.12)歲; 病程1～5年，平均(2.51±0.32)年; 發(fā)作類型：強直-陣攣性發(fā)作12例，局限性運動性發(fā)作4例，失神發(fā)作6例，復(fù)雜部位性發(fā)作5例。2組患兒臨床資料比較無顯著差異(P>0.05), 有可比性。診斷標(biāo)準(zhǔn)：兒童難治性癲癇診斷標(biāo)準(zhǔn)參照目前國內(nèi)普遍承認(rèn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7], 即已正確診斷的癲癇患兒，應(yīng)用正規(guī)AEDs(2種以上)合理治療6個月至1年，發(fā)作仍未能減少50%者。納入標(biāo)準(zhǔn): ① 均符合臨床兒童難治性癲癇診斷標(biāo)準(zhǔn); ② 年齡4～12周歲; ③ 經(jīng)頭顱CT或MRI檢查證實無腫瘤及其他神經(jīng)變性疾病; ④ 近1個月內(nèi)未服用其他治療癲癇藥物; ⑤ 本院醫(yī)學(xué)倫理會批準(zhǔn)，患兒監(jiān)護人簽署知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn): ① 伴嚴(yán)重心、肝、腎等重要器官功能障礙或先天性、遺傳性疾病者; ② 伴免疫缺陷、哮喘、腎病綜合征等影響免疫系統(tǒng)疾病，或近期感染或免疫藥物服用史; ③ 顱內(nèi)占位或腦血管病等其他疾病導(dǎo)致發(fā)作; ④ 存在左乙拉西坦及托吡酯用藥禁忌證; ⑤ 患兒依從性差，不能配合研究，影響結(jié)果判定。

1.2 治療方法

入院后完善相關(guān)檢查，二級護理，避免情緒波動，注意休息，積極預(yù)防治療期間其他并發(fā)癥的發(fā)生。均予原抗癲癇藥物治療方案，體質(zhì)量明顯改變或藥物濃度變化較大者，適當(dāng)調(diào)整原有藥物劑量。對照組予左乙拉西坦(開浦蘭, UCB Pharma S.A., 批號: 0000059923, 規(guī)格500 mg/片)，起始劑量以10 mg/(kg·d), 分2次口服，以同等劑量每1～2周增加1次，增至不發(fā)作或終劑量60 mg/(kg·d)。聯(lián)合組在上述基礎(chǔ)上再予托吡酯(妥泰，西安楊森制藥有限公司，批號: 99BQ065, 規(guī)格25 mg/片)，起始劑量0.50～1.00 mg/(kg·d), 每周增加0.50～1.00 mg/(kg·d), 若遞增過程中療效明顯則停止，并以此劑量為維持劑量，目標(biāo)劑量4.00～9.00 mg/(kg·d), 以期最小劑量達(dá)到最佳效果，達(dá)到個體化用藥。均連服3個月。

1.3 觀察指標(biāo)

① 外周T細(xì)胞亞群：應(yīng)用Beckman CytoFLEX FCM貝克曼流式細(xì)胞儀檢測患兒外周血T淋巴細(xì)胞亞群: CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+。② 血清免疫球蛋白：應(yīng)用免疫比濁法檢測血清免疫球蛋白：免疫球蛋白A(IgA)、免疫球蛋白G(IgG)、免疫球蛋白M(IgM), 試劑盒均購自上海鈺博生物科技有限公司。③ 腦電圖(EEG)：應(yīng)用Nicoletone腦電圖儀，按照國際10/20系統(tǒng)安置圓盤電極，濾波30 Hz, 時間常數(shù)0.3 s, 靈敏度10 uV/mm。在患兒安靜、清醒、閉目、臥位情況下描記20 min, 記錄δ(0.8～3.8 Hz)、θ(4.0～7.8 Hz)、α(8～12.8 Hz)、β(13～30 Hz)4個頻段相對功率，并計算20 min內(nèi)癲癇放電次數(shù)。④ 認(rèn)知功能：根據(jù)蒙特利爾認(rèn)知評估量表(MoCA)[8]評定認(rèn)知功能，包含視空間與執(zhí)行能力、注意與集中、命名、語言、抽象思維、記憶力、計算與定向力等多方面，總分30分。校正：受教育年限≤12年，則增加1分?？偡?26分則存在認(rèn)知功能障礙。⑤ 療效評價標(biāo)準(zhǔn)：臨床療效評價標(biāo)準(zhǔn)參照《中國癲癇臨床診療指南》[9]。臨床控制：癲癇完全控制，未見任何形式發(fā)作; 顯效：癲癇發(fā)作頻率減少≥75%; 有效：癲癇發(fā)作頻率減少≥50%～<75%; 無效，癲癇發(fā)作頻率減少<50%, 或增加<25%; 加重：癲癇發(fā)作頻率增加≥25%?？傆行?(臨床控制例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

使用SPSS 17.0軟包進行數(shù)據(jù)分析，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用t檢驗，等級資料以[n(%)]表示，采用秩和檢驗，均以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 外周T細(xì)胞亞群

與治療前比較, 2組患兒外周血CD3+、CD4+及CD4+/CD8+水平均顯著升高(P<0.05), CD8+水平顯著降低(P<0.05); 與對照組比較，聯(lián)合組患兒CD3+、CD4+及CD4+/CD8+水平均顯著較高(P<0.05), CD8+水平顯著較低(P<0.05), 見表1。

表1 2組患兒外周T細(xì)胞亞群比較 %

與治療前比較, *P<0.05; 與對照組比較, #P<0.05。

2.2 免疫球蛋白

與治療前比較, 2組患兒血清IgA、IgG水平均顯著升高(P<0.05), IgM水平無顯著變化(P>0.05); 與對照組比較，聯(lián)合組患兒IgA、IgG水平均顯著較高(P<0.05), IgM水平無顯著差異(P>0.05), 見表2。

表2 2組患兒血清免疫球蛋白比較 g/L

與治療前比較, *P<0.05; 與對照組比較, #P<0.05。

2.3 EEG各頻段

與治療前比較, 2組患兒δ、α、β頻段相對功率均無顯著變化(P>0.05), θ頻段相對功率顯著降低(P<0.05); 與對照組比較，聯(lián)合組患兒δ、α、β頻段相對功率均無顯著差異(P>0.05), θ頻段相對功率顯著較低(P<0.05), 見表3。

2.4 認(rèn)知功能

與治療前比較, 2組患兒視空間與執(zhí)行能力、注意與集中、記憶力、計算與定向力及總分均顯著升高(P<0.05), 命名、語言、抽象思維評分無顯著變化(P>0.05); 與對照組比較，聯(lián)合組患兒視空間與執(zhí)行能力、注意與集中、記憶力、計算與定向力及總分均顯著較高(P<0.05), 命名、語言、抽象思維評分無顯著差異(P>0.05), 見表4。

2.5 臨床療效

經(jīng)3個月治療后，對照組總有效率為77.78%(21/27), 低于聯(lián)合組總有效率88.89%(24/27), 差異有統(tǒng)計學(xué)意義(Z=-2.019,P=0.043), 見表5。

表3 2組患兒EEG各頻段相對功率比較 %

與治療前比較, *P<0.05; 與對照組比較, #P<0.05。

表4 2組患兒MoCA評分比較 分

與治療前比較, *P<0.05; 與對照組比較, #P<0.05。

表5 2組患兒臨床療效比較[n(%)]

與對照組比較, *P<0.05。

3 討 論

IE已是一個世界性的醫(yī)學(xué)難題，表現(xiàn)為癲癇長期反復(fù)發(fā)作，不能被抗癲癇藥物(AEDs)有效控制，其中小兒難治性癲癇較常見[10]。在IE中，皮質(zhì)發(fā)育不良是一個重要病理改變[11], 可能與大腦皮質(zhì)解剖學(xué)結(jié)構(gòu)的不完整和異位神經(jīng)元中各種受體的表達(dá)差異有關(guān)。頻繁的癲癇發(fā)作不僅給患兒的身心健康和家庭幸福造成嚴(yán)重的負(fù)面影響，還增加了社會負(fù)擔(dān)。目前治療IE方案眾多，包括手術(shù)、物理、藥物等，但如何正確評估患兒機體狀況及病情嚴(yán)重程度，從而選擇療效佳并不良反應(yīng)小的最佳方案，是臨床亟待解決的問題。

左乙拉西坦(LEV)作為新型AEDs, 自21世紀(jì)初于美國上市以來，一直是美國癲癇治療中心首選藥物之一[12]。LEV屬吡咯烷酮衍生物，其作用機制獨特，通過與中樞神經(jīng)的突觸囊泡蛋白2A(SV2A)結(jié)合[13], 從而調(diào)控突觸囊泡內(nèi)的神經(jīng)遞質(zhì)釋放，阻斷神經(jīng)元異常放電的傳導(dǎo)而達(dá)到抗癲癇作用。與此同時, LEV經(jīng)患兒口服后吸收度達(dá)95%以上，并有極高生物利用度，可在較短時間(0.6～1.3 h)達(dá)到血藥濃度峰值，具有理想藥動力學(xué)特征。LEV主要經(jīng)腎臟排出，只有小部分以非活性代謝產(chǎn)物形式排出，故耐受性和安全性好，與卡馬西平等非線性代謝抗癲癇藥物相比有明顯優(yōu)勢[14]。托吡酯(TPM)最初用于IE，近年來可作為添加或單藥治療各型癲癇，并均有較好療效[15]。TPM為天然單糖基右旋果糖硫化物，具有多重抗癲癇機制，可通過阻滯Na+通道抑制重復(fù)持續(xù)放電，還可增加GABA活性，增強氨基丁酸介導(dǎo)的神經(jīng)抑制作用，另外可阻斷AMPA亞型谷氨酸受體介導(dǎo)的神經(jīng)興奮[16]?？诜蟊谎杆傥眨_(dá)峰時間2～4 h, 代謝物從尿液中排出，故不會給腎臟帶來較大負(fù)擔(dān)，并不良反應(yīng)較少，已被廣泛用于臨床。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合組總有效率顯著高于對照組(P<0.05), 表明LEV聯(lián)合TPM治療少兒難治性癲癇效果理想。

癲癇是一種免疫相關(guān)性疾病，而癲癇患兒免疫系統(tǒng)處于活化狀態(tài)[17], 這與自身疾病及長期服用AEDs等有關(guān)。張念陪[18]報道，癲癇患兒存在部分免疫功能低下和免疫功能紊亂。癲癇發(fā)作時神經(jīng)元異常放電造成神經(jīng)內(nèi)分泌紊亂，從而影響免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)，導(dǎo)致免疫功能異常，加上IE頻繁發(fā)作使機體處于應(yīng)激狀態(tài)，進而影響免疫功能[19]。T細(xì)胞亞群中, CD3+為成熟T淋巴細(xì)胞, CD4+為輔助或誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞, CD8+具有殺傷細(xì)胞毒作用, CD4+/CD8+比值降低提示機體處于免疫抑制狀態(tài)。因此，通過T輔助細(xì)胞和T抑制細(xì)胞比值，可判斷機體免疫異常特征。免疫球蛋白是人體免疫系統(tǒng)重要組成部分，通過排除外來抗原以及特異性抗原結(jié)合發(fā)揮免疫作用, IgA、IgG、IgM均為典型的免疫球蛋白，可準(zhǔn)確反映機體免疫功能。本研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合組外周血T細(xì)胞亞群及免疫球蛋白均顯著優(yōu)于對照組(P<0.05), 提示難治性癲癇患兒服用LEV和TPM后免疫功能得到明顯改善，通過神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)的互相調(diào)控，從而糾正免疫功能紊亂，加強抵御外援微生物侵入能力[20], 減輕癲癇發(fā)作時痛苦。

大腦異常放電是癲癇特征型改變，故腦電活動的異常是評價癲癇是否好轉(zhuǎn)的常用指標(biāo)之一[21], EEG則在各型IE診斷、治療策略、療效評估及預(yù)后判斷方面均具有重要作用。本研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合組θ頻段相對功率顯著低于對照組(P<0.05), 表明LEV聯(lián)合TPM可有效控制難治性癲癇患兒大腦異常放電，因此代表癲癇發(fā)作的θ頻段相對功率隨之下降[22]。研究[23]表明，癲癇患兒存在認(rèn)知功能損害，并可能在癲癇發(fā)作前就存在，這與患兒年齡較小、腦組組顯微結(jié)構(gòu)異常以及信號傳導(dǎo)通路異常等有關(guān)。同時IE長時間得不到有效控制，可導(dǎo)致認(rèn)知功能下降。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合組認(rèn)知功能評分優(yōu)于對照組(P<0.05), 證實LEV聯(lián)合TPM可有效改善難治性癲癇患兒認(rèn)知功能。雖然大多數(shù)AEDs對癲癇患者認(rèn)知功能具有一定損傷作用，但本研究MoCA評分未降低，極可能與藥物用量有關(guān)。

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Effects of levetiracetam combined with topiramate on immune function and cognitive function in children with refractory epilepsy

GAO Yujuan1, PAN Pengke1, WEI Ruihan2, WEI Xiaoyang1

(1.DepartmentofNeurology; 2.DepartmentofPediatricMedicine,HechiPeople′sHospital,Hechi,Guangxi, 547000)

Objective To investigate the effects of levetiracetam combined with topiramate on immune function and cognitive function in children with intractable epilepsy. Methods A total of 54 hospitalized children with intractable epilepsy were randomly divided into control group and combination group. All the children were treated with antiepileptic drugs, and the complications were prevented. The control group was treated with levetiracetam and the combination group was treated with topiramate. All the children were treated for 3 months. The levels of peripheral blood T lymphocyte subsets and immunoglobulin levels were detected by EEG analysis, and the cognitive function was evaluated. Results Compared with before treatment, levels of CD3+, CD4+and CD4+/CD8+increased significantly in both groups (P<0.05), CD8+decreased significantly (P<0.05), and levels of serum IgA and IgG increased significantly (P<0.05). There were no significant changes in IgM and relative power of δ, α and β bands (P<0.05), and the relative power of the θ band decreased (P<0.05). Visual space and executive ability, attention and concentration, memory, calculation and orientation, and total scores increased significant (P<0.05), and scores of naming, language, abstract thinking did not change (P< 0.05). Compared with the control group, levels of CD3+, CD4+and CD4+/CD8+in the combined group were significantly higher (P<0.05), CD8+was significantly lower(P<0.05), levels of IgA, IgG were significantly higher(P<0.05),relative power reduction of the θ band were significantly lower(P<0.05), and visual space and executive ability, attention and concentration, memory, calculation and orientation and total score were significantly higher (P<0.05), and the total effective rate was significantly higher (P<0.05). Conclusion Levetiracetam combined with topiramate is effective in the treatment of intractable epilepsy in children, which can effectively improve the immune function and cognitive function.

intractable epilepsy; levetiracetam; topiramate; immune function; cognitive function

2016-12-14

廣西壯族自治區(qū)河池市科學(xué)研究與技術(shù)開發(fā)計劃項目(河科推134905)

R 742.1

A

1672-2353(2017)09-073-05

10.7619/jcmp.201709019