白杰英

(1．軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院實驗動物中心，北京 100071; 2. 華盛頓大學(xué)物理學(xué)院，華盛頓特區(qū) 20052；3. 國立衛(wèi)生研究院，心、肺、血液研究所系統(tǒng)生物學(xué)中心, 貝賽斯達(dá), 馬里蘭州 20892)

海外漫步

美國國家靈長類研究中心的運營管理及啟示

白杰英1,2,3

(1．軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院實驗動物中心，北京 100071; 2. 華盛頓大學(xué)物理學(xué)院，華盛頓特區(qū) 20052；3. 國立衛(wèi)生研究院，心、肺、血液研究所系統(tǒng)生物學(xué)中心, 貝賽斯達(dá), 馬里蘭州 20892)

主要介紹美國國家靈長類研究中心的建立、發(fā)展、戰(zhàn)略布局和運行管理機(jī)制。從而探索美國在實驗靈長類動物的資源開發(fā)、生物學(xué)特性研究和服務(wù)于生命科學(xué)研究等方面所做的工作和取得的成績，以期為我國實驗靈長類動物資源挖掘、遺傳多樣性研究、表型分析、模型制備和藥物評價等方面的工作提供參考與借鑒，取長補(bǔ)短，促進(jìn)我國十三五期間實驗靈長類動物學(xué)科發(fā)展和服務(wù)能力的提升。

非人靈長類；美國；運營管理

非人靈長類動物在進(jìn)化上與人類親緣關(guān)系比較接近，它們與人類在生理學(xué)、行為學(xué)和遺傳學(xué)等方面有很多共同特征，因此被廣泛的用作人類疾病、行為和認(rèn)知研究的模型[1]。作為重要科技支撐條件，非人靈長類動物在引領(lǐng)和支撐生命科學(xué)研究、生物技術(shù)創(chuàng)新和生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展中發(fā)揮著不可或缺的重要作用，其戰(zhàn)略地位受到了世界各國的普遍重視[2]。2013年，美國實驗動物研究所(institute of laboratory animal research, ILAR)慶祝成立60周年之際，其旗下學(xué)術(shù)期刊ILAR Journal推出了“非人靈長類遺傳學(xué)與基因組學(xué)研究進(jìn)展”專輯(圖1)，系統(tǒng)回顧和論述了非人靈長類動物相關(guān)研究的進(jìn)展和取得的成績[1]。2016年，美國生物醫(yī)藥研究聯(lián)盟(foundation for biomedical research，F(xiàn)BR)聯(lián)合八家主要科學(xué)團(tuán)體共同發(fā)布了“非人靈長類在科學(xué)與生物醫(yī)藥研究中的重要作用(白皮書)”(圖2)，10位美國一線科學(xué)家從傳染性疾病模型、致病機(jī)理、飼養(yǎng)管理、藥理評價等方面論述了非人靈長類動物在科學(xué)研究和生物醫(yī)藥研究中至關(guān)重要的作用[3]。無疑，美國在非人靈長類的資源保存、飼養(yǎng)管理及科學(xué)研究等方面都走在了世界的前列，其非人靈長類實驗動物資源的開發(fā)利用和保存方面積累了豐富的經(jīng)驗，其中有很多有益的東西值得我們借鑒和學(xué)習(xí)。

圖1 ILAR 雜志2013年第54卷第2期封面Fig.1 Cover of the ILAR Journal, 2013, Vol 54, Issue 2

2015年10月到2016年10月，筆者作為國家公派訪問學(xué)者在美國喬治華盛頓大學(xué)物理學(xué)院(Department of Physics, George Washington University)和美國國家衛(wèi)生研究院國家心、肺、血液研究所系統(tǒng)生物學(xué)中心(Systems Biology Center, National Heart Lung and Blood Institute, National Institutes of Health)訪問學(xué)習(xí)，期間有幸走訪了幾個國家靈長類研究中心(national primate research centers, NPRC)，對其養(yǎng)研獨立的運營機(jī)制、精細(xì)豐富的資源保存模式、全面深入的科研布局印象深刻。在此，對美國的國家靈長類研究中心進(jìn)行簡要介紹，主要目的是介紹當(dāng)前美國在靈長類動物資源保存、運營管理、科學(xué)研究等方面的進(jìn)展和成功經(jīng)驗，以期拋磚引玉，望業(yè)內(nèi)同仁能從中汲取些許優(yōu)點，為十三五期間我國靈長類實驗動物產(chǎn)業(yè)發(fā)展和科學(xué)研究拓展新思路。

1 NPRC的成立與架構(gòu)

1959年，經(jīng)美國國會批準(zhǔn)成立了美國國家靈長類研究中心(NPRC)，自此以后，NPRC便成為了美國乃于全世界非人靈長類動物科學(xué)研究、飼養(yǎng)(實驗)設(shè)施以及專門科研設(shè)備的重大資源庫。成立之初，NPRC的目標(biāo)就是為改善人類健康和生物醫(yī)藥研究提供科學(xué)資源。其經(jīng)費來源于美國家衛(wèi)生研究院(national institutes of health, NIH)，直接受國家研究資源中心(the national center for research resources，NCRR)資助成立。NCRR是NIH的一個下屬機(jī)構(gòu)，專門為科學(xué)家提供轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)與臨床所需的資源與服務(wù)；同時，專門負(fù)責(zé)以重大項目的形式成立各種平臺，把全國的研究人員、病人以及各個社會團(tuán)體結(jié)合到一起。NPRC作為NCRR一個獨立的重大項目，獲得運營與維持經(jīng)費。

成立之初，NPRC由8個獨立的研究中心組成，他們沿美國周邊分布，形成一個巨大的網(wǎng)絡(luò)(圖3)。其目的是將資源均勻分布，一則有利于資源的保存，免受局部災(zāi)害等因素的影響；二是有利于全國各地更便利的開展靈長類相關(guān)的科學(xué)研究，就近取材，節(jié)約成本。2015年3月31日哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院新英格蘭靈長類研究中心正式停止運營，目前，只有7個國家靈長類研究中心開展科學(xué)研究和資源供應(yīng)工作。

2 NPRC的運營與管理

2.1 依托管理，獨立運營

每一個NPRC都掛靠當(dāng)?shù)乜蒲袡C(jī)構(gòu)，作為其下屬的一個部門獨立運營(表1)。主管單位為NPRC提供人力資源、后勤保障、技術(shù)支持等方面的管理與服務(wù)；而NPRC作為平臺項目，為主管單位提供實驗平臺、設(shè)施設(shè)備、動物資源等方面的保障。

2.2 養(yǎng)研并行，互補(bǔ)共進(jìn)

NPRC內(nèi)部實行主任負(fù)責(zé)制，每個NPRC的主任對于中心整體的運營管理、戰(zhàn)略籌劃、制度落實負(fù)主責(zé)。但是，每一個NPRC都設(shè)有一個專門的經(jīng)理人(Manager)，經(jīng)理人受中心主任領(lǐng)導(dǎo)，但其主要工作側(cè)重于動物資源的引進(jìn)、保存、繁育與供應(yīng)。而中心主任的工作重點除整體把關(guān)外，更傾向于推動靈長類動物相關(guān)的學(xué)術(shù)研究工作，其工作重心落到學(xué)科建設(shè)、人才培養(yǎng)、技術(shù)服務(wù)和學(xué)術(shù)交流上面。

注：圖片來源于http://nprcresearch.org/primate/species.php圖4 NPRC飼養(yǎng)的非人靈長類動物種類(不含亞種)Note. Image Source http://nprcresearch.org/primate/species.phpFig.4 Nonhuman Primate Species in NPRC(Subspecies are not included)

3 NPRC的資源與服務(wù)

3.1 資源保存

七個NPRC共保有非人靈長類動物約35000只(表2)，其中包括了非洲綠猴、狒狒、黑猩猩、狨猴、食蟹猴、恒河猴、灰狨猴、臀尾猴、白眉猴、松鼠猴等幾乎所有當(dāng)前在生物醫(yī)藥研究中用到的非人靈長類動物(圖4)。因此，NPRC是按照少而精的原則引進(jìn)和保存非人靈長類動物資源的。在作好資源保護(hù)的同時，NPRC的研究人員至力于資源的深度開發(fā)和使用。早在上世紀(jì)八十年代，美國的各NPRC專家便至力于無特定病原體(Specific Pathogen-Free, SPF)非人靈長類動物的培育[4]，到1994年，NIH下屬非人靈長類研究中心已經(jīng)獲得了2078只SPF恒河猴，其中24%為雌性成年猴，7%為雄性成年猴[5]。當(dāng)時的SPF主要限制病原體為4種：猴免疫缺陷病毒(simian immunodeficiency virus, SIV)、 猴逆轉(zhuǎn)錄病毒(simian retroviruses, SRV)、猴T淋巴細(xì)胞性病毒(simian T lymphotropic virus, STLV)和B病毒(herpes B)[5]。Wolf等人于1997年開始從ONPRC的狒狒種群中篩選和培育SPF動物，他們力圖建立無12種病毒(包括5種庖疹病毒, 4種反轉(zhuǎn)錄病毒, simian virus 40, 麻疹和猴痘)的SPF狒狒種群。經(jīng)過十多年的連續(xù)選育，他們從188只狒狒中獲得了17只新生SPF小狒狒，其中4只用于其它實驗，另外13只中有8只雄性、5只雌性繼續(xù)進(jìn)行后續(xù)研究[6]。

表2 各NPRC的動物保有量及其特色

3.2 技術(shù)服務(wù)

提供相應(yīng)的非人靈長類實驗動物是NPRC的基本職能，所有的NPRC都能提供動物飼養(yǎng)與供應(yīng)服務(wù)，同時可開展病原檢測、病理診斷、獸醫(yī)服務(wù)、動物行為學(xué)評估等技術(shù)服務(wù)(圖5)。所有的NPRC都有一個BSL-3實驗室，除WNPRC外，其它NPRC都有一個ABSL-3實驗室；SNPRC還有一個BSL-4實驗室和一個ABSL-4實驗室。除了共有的服務(wù)項目外，每個NPRC還有其重點或者專長服務(wù)項目，比如WaNPRC和YNPRC都有GLP實驗室，可開展藥物安全性評價；CNPRC和TNPRC可開展藥代動力學(xué)和藥理評價(圖5)。

4 NPRC的科研及成果

除了保存和供應(yīng)非人靈長類種質(zhì)資源外，NPRC引人矚目的還有其強(qiáng)大的科研能力。圖5列舉了各NPRC所開展的研究和服務(wù)范圍，可以看出，其研究領(lǐng)域幾乎涵蓋了所有與人類疾病及醫(yī)藥研究相關(guān)的內(nèi)容，包括遺傳學(xué)、免疫學(xué)、內(nèi)分泌學(xué)、再生生物學(xué)、干細(xì)胞生物學(xué)、生物影像學(xué)及神經(jīng)生物學(xué)等。每個NPRC都依據(jù)其學(xué)科特點設(shè)置了多個研究部門(表3)，每個研究部門聘請多個PI開展相應(yīng)的研究工作。PI們主要從NIH、地方科研管理機(jī)構(gòu)等政府部門獲得項目開展研究，美國國家還有很多官方資助外的企業(yè)資助、個人捐助等多種形式的項目助力科學(xué)家們開展相關(guān)研究。

NPRC的宗旨(mission)是“通過研究提高對靈長類生物學(xué)基礎(chǔ)知識的了解、增進(jìn)人類健康、改善人類生命質(zhì)量”(to increase our understanding of basic primate biology and to improve human health and quality of life through research)。筆者統(tǒng)計了2013年至2016年5月31日各NPRC所發(fā)表的研究論文數(shù)量(圖6)，2013～2015年平均發(fā)表研究論文最多的是YNPRC，年均142篇；最少的是WNPRC，年均發(fā)表57篇(圖7)，其中，只有14名PI的WaNPRC年均發(fā)表研究論文88篇。論文只是從一個方面所映了各NPRC科研工作所取得的成績，但也是最直接反映這些機(jī)構(gòu)科研實力的工具，其它的諸如專利、新藥、成果轉(zhuǎn)化等未在本文列出。

表3 NPRC的研究部門及人員組成

注：圖片來源于http://nprcresearch.org/primate/research.php圖5 NPRC開展的研究與服務(wù)類別Note. Image Source http://nprcresearch.org/primate/research.phpFig.5 Research Areas and Technological Support in NPRC

圖6 NPRC近年發(fā)表研究論文統(tǒng)計(2013～2016年)Fig.6 Recent Publication in NPRC(2013～2016)

圖7 2013～2015年NPRC年均發(fā)表研究論文數(shù)Fig.7 Average Publication of NPRC from 2013 to 2015

5 對我們的啟示

全世界現(xiàn)存的200余種非人靈長類動物中，我國擁有4個科7個屬的23個種，共39個亞種，約占世界靈長類物種的10%[2]。自“十一五”(2005年)以來，全國注冊非人靈長類動物養(yǎng)殖單位約40家，存欄量約為30萬只，年供應(yīng)動物約5萬只，其中有一半出口到歐美國家[2,7]，我國已成為非人靈長類動物資源保有的大國。但是，一直以來，我國的非人靈長類動物產(chǎn)業(yè)存在以養(yǎng)為主、品種稀少、科技附加值少等問題[8]。在此，筆者結(jié)合美國國家靈長類動物研究中心的成功經(jīng)驗，淺談一下我國非人靈長類動物開發(fā)利用的幾點啟示。

5.1 豐富種質(zhì)資源，調(diào)整產(chǎn)業(yè)布局，全面提升均衡發(fā)展

根據(jù)國家林業(yè)局野生動物保護(hù)司、中國實驗靈長類養(yǎng)殖開發(fā)協(xié)會等單位的統(tǒng)計，我國現(xiàn)有注冊的非要靈長類實驗動物養(yǎng)殖企事業(yè)單位主要分布在兩廣、云南和海南、四川等省[2,7]，而且這些地區(qū)的存欄量都很大，平均每個飼養(yǎng)場的存欄量均在萬只以上(四川宜賓橫豎生物科技有限公司約11000只)，有的達(dá)到三四萬只(廣州藍(lán)島生物技術(shù)有限公司約31000只、從化市華珍動物養(yǎng)殖場約30000只)。但是，國內(nèi)養(yǎng)殖企業(yè)的非要靈長類動物資源相對單一，以恒河猴和食蟹猴為主，其中食蟹猴約占80%。隨著生物醫(yī)藥科技的發(fā)展，對于非人靈長類動物的需求呈現(xiàn)多樣化趨勢。因此，需要擴(kuò)展種質(zhì)資源種類，引進(jìn)狒狒、棉猴、絨猴、非洲綠猴等品種，推廣樹鼩等成形的非人靈長類動物應(yīng)用[8]。在產(chǎn)業(yè)布局方面，結(jié)合國家重大科技發(fā)展戰(zhàn)略，充分利用已經(jīng)形成的產(chǎn)業(yè)區(qū)域，利用市場調(diào)節(jié)作用，圈定非人靈長類動物產(chǎn)業(yè)的四大重點區(qū)域：華南區(qū)(兩廣、海南)、華東區(qū)(上海、江蘇、福建)、西部區(qū)(四川、云南)和華北區(qū)(京津冀)。每個區(qū)域按照現(xiàn)有條件，依托就近的科研機(jī)構(gòu)支持，選擇一至兩個主要扶持對像，從政策和資源上著重支持，豐富品種、促進(jìn)改制、優(yōu)化發(fā)展。

5.2 促進(jìn)養(yǎng)研結(jié)合，注入科技含量，快速推進(jìn)產(chǎn)業(yè)升級

通過幾十年的發(fā)展，中國當(dāng)前的非人靈長類實驗動物產(chǎn)業(yè)已經(jīng)不再是單純的為國外科學(xué)家提供實驗動物，而越來越多的科學(xué)家更青睞中國豐富的非人靈長類動物資源、低廉的勞動力成本以及良好的實驗環(huán)境，而將中國作為非人靈長類醫(yī)藥模型研究的首選地[9]。在國內(nèi)眾多的非人靈長類繁育企業(yè)中，有的已經(jīng)啟動了養(yǎng)研結(jié)合，并且獲得了可喜的成果。比如中國科學(xué)院昆明動物研究所設(shè)立了“中國科學(xué)院昆明靈長類研究中心”，現(xiàn)有總規(guī)模達(dá)5000余頭的獼猴、食蟹猴、平頂猴、短尾猴、熊猴、滇金絲猴和樹鼩種群，依托動物所的技術(shù)支持，在靈長類動物特別是樹鼩的研究中取得了國際領(lǐng)先的成果。廣州藍(lán)島生物技術(shù)有限公司于2010年承擔(dān)了國家科技部“十二五”科技重大專項《人類重大疾病靈長類動物模型資源平臺》生物醫(yī)藥研發(fā)平臺項目；2014年承擔(dān)了國家科技部條件支撐項目計劃《靈長類動物人類重大疾病模型的研究與示范》，通過項目的實施，該公司現(xiàn)在成為國內(nèi)著名的生物醫(yī)藥外包服務(wù)基地，專職開發(fā)各種非人靈長類動物模型。四川宜賓橫豎生物科技有限公司雖然成立時間較短，但發(fā)展定位準(zhǔn)確，積極謀求科研院所的技術(shù)支持，剛剛建立了院士工作站，轉(zhuǎn)型到重大疾病靈長類動物模型創(chuàng)制與機(jī)理研究中來?；趪沂蹇萍及l(fā)展戰(zhàn)略的總體要求，順應(yīng)科技發(fā)展的具體需求，國內(nèi)各大型非人靈長類動物養(yǎng)殖企業(yè)應(yīng)苦修內(nèi)功，提升自身研發(fā)能力；就近聯(lián)姻，尋求所在區(qū)域科研機(jī)構(gòu)的智力支持，給企業(yè)注入科技含量，提高產(chǎn)品的高附加值，增強(qiáng)企業(yè)的競爭力和可持續(xù)發(fā)展動力。

5.3 建立國家中心，統(tǒng)籌資源使用，區(qū)域保障整體共進(jìn)

國家對非人靈長類實驗動物與新藥研發(fā)的支持力度逐年加大，對非人靈長類動物的產(chǎn)業(yè)布局和發(fā)展制定了方案，并投入實施。比如國家科技部先后在海南和蘇州設(shè)立了國家靈長類資源種質(zhì)分中心；國家檢驗檢疫總局在廣西籌建了“國家級靈長類實驗動物檢測重點實驗室”；中國科學(xué)院在云南成立了昆明靈長類研究中心；廣東省科技廳在廣州設(shè)立了廣東省靈長類實驗動物重點科研基地等[9]。但目前的問題是這些基地或者中心分屬于不同的機(jī)構(gòu)管理，而且各基地(中心)的側(cè)重點不同，各自的種質(zhì)資源還相對單調(diào)?？梢蕴剿鲗⑦@些已經(jīng)成形的基地(中心)一并歸口到國家某個部委所屬，依托現(xiàn)有單位管理，與該區(qū)域科研機(jī)構(gòu)深度融合；同時，在尚無國家級非人靈長類種質(zhì)資源中心的區(qū)域選擇優(yōu)勢企業(yè)設(shè)立國家級中心；調(diào)整各中心的種源比例，豐富種質(zhì)資源數(shù)量，減小種群保有量，與研究機(jī)構(gòu)聯(lián)合，開展種質(zhì)資源遺傳多樣性、疾病模型、致病機(jī)理等科學(xué)研究，從而達(dá)到整體提升，齊頭并進(jìn)的效果。

總之，基于當(dāng)前我國非人靈長類實驗動物種質(zhì)資源保護(hù)的迫切需要和資源分布不均、產(chǎn)業(yè)發(fā)展失衡的特點，受美國國家靈長類研究中心多年來成功運營的啟示，筆者以為，管理部門與從業(yè)者應(yīng)從資源保護(hù)、服務(wù)科研和產(chǎn)業(yè)合理發(fā)展的戰(zhàn)略高度出發(fā)，進(jìn)一步豐富種質(zhì)資源、調(diào)整產(chǎn)業(yè)布局，深化養(yǎng)研結(jié)合、提高科技含量，完善國家級中心建立、統(tǒng)籌資源的使用，以便更好的為生命科學(xué)和生物醫(yī)藥研究服務(wù)，大力促進(jìn)我國生命科學(xué)和生物醫(yī)藥研究的發(fā)展。

[1] John D. Harding. Progress in Genetics and Genomics of Nonhuman Primates[J].ILAR J,2013, 54(2)：77-81.[2] 馬廣鵬. 我國非人靈長類實驗動物產(chǎn)業(yè)發(fā)展的現(xiàn)狀、問題及對策[J].中國農(nóng)村科技,2013，(8)：74-75.

[3] The Critical Role of Nonhuman Primates (NHPs) in Scientific and Medical Research.2016，(https://fbresearch.org/wp-content/uploads/2016/08/NHP-White-Paper-Print-08-22-16.pdf)

[4] Morton WR, Agy MB, Capuano SV,etal.Specific Pathogen-Free Macaques: Definition, History, and Current Production[J].ILAR J,2008, 49(2):137-144.

[5] Buchl SJ, Keeling ME, Voss WR.Establishing Specific Pathogen-Free (SPF) Nonhuman Primate Colonies[J].ILAR J,1997, 38(1):22-27.

[6] Wolf RF, Eberle R, White GL. Generation of a Specific-Pathogen-Free Baboon Colony[J]. J Am Assoc Lab Anim Sci, 2010, 49(6):814-820.

[7] 趙群，魏博雄.中國靈長類動物的貿(mào)易現(xiàn)狀與AAALAC認(rèn)證[J].中國檢驗檢疫，2009，(5)：48-49.

[8] 張連峰.我國常用實驗動物資源的現(xiàn)狀及對未來發(fā)展的思考[J].中國比較醫(yī)學(xué)雜志，2011，21(10，11)：39-44.

[9] Xin Hao. Monkey Research in China: Developing a Natural Resource[J].Cell,2014, 129(6): 1033-1036.

Enlightements from work mechanism of the national primate research center in USA

BAI Jie-ying1,2,3

(1.Laboratory Animal Center, Academy of Military Medical Sciences, Beijing 100071, China; 2. Department of Physics, George Washington University, Washington, DC 20052, USA； 3. Systems Biology Center, National Heart Lung and Blood Institute, National Institutes of Health,Bethesda, MD 20892, USA)

In this paper, we mainly introduced the construction of the National Primate Research Center in USA, and the development of these research departments, include the distribution of these research centers in the mainland of USA and their work mechanism. We want to get their experiences in non-human primates breeding and research, and want to find the work flow in serving bio-medical research. All these findings are focus on the discovery of new non-human primate resources in China mainland, and on research of primate genetics, medical models, systemic biology analysis, et al. Which will help us to develop the study of this laboratory animal, non-human primates, in China, and will improve our serving ability of non-human primate animals supplement for bio-medical research in the 13thFive Year program in China.

Non-human primates; The United States of America; Work mechanism

國家自然科學(xué)基金面上項目(31272385)；北京市自然科學(xué)基金面上項目(5152023)；病原微生物生物安全國家重點實驗室開放課題(SKLPBS1435)。

白杰英(1977-)，男，理學(xué)博士,副研究員,碩士生導(dǎo)師，研究方向：人獸共患感染性疾病致病機(jī)理。 E-mail： baijieying@126.com

R-33

A

1671-7856(2017) 05-0103-08

10.3969.j.issn.1671-7856. 2017.05.022

2016-09-30