劉烜凱 綜述，張 偉 審校

臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療燒傷的研究進(jìn)展

劉烜凱 綜述，張 偉 審校

（濰坊醫(yī)學(xué)院整形外科研究所 山東 濰坊 261041）

人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞（hUCMSCs）是指存在于新生兒臍帶中的一種多功能干細(xì)胞，具有自我更新及多向分化潛能。與其他組織來源的干細(xì)胞相比，hUCMSCs具有來源廣泛、增值速度快、易于分離、低免疫原性、高安全性和不違背倫理道德等優(yōu)點(diǎn)，被認(rèn)為是再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中一種具有廣泛臨床應(yīng)用前景的細(xì)胞。近年來對其基本生物學(xué)特性、體外誘導(dǎo)分化能力、體內(nèi)移植促進(jìn)皮膚創(chuàng)面修復(fù)等的研究，為燒傷患者的臨床治療提供新方向。本文就近年來hUCMSCs治療燒傷的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞；燒傷；修復(fù)

燒傷是臨床外科常見的意外傷害之一，嚴(yán)重威脅著人類的健康。據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）發(fā)布的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，在2004年全球約1100萬人因燒傷而需要救治，每年約31萬人因燒傷死亡[1]。深度燒傷可使全身多個(gè)器官出現(xiàn)器質(zhì)性病變和功能下降，尤其是燒傷所引發(fā)的多器官功能障礙綜合征（Multiple organ dysfunction syndrome, MODS），占燒傷病人死亡原因的第一位[2]。到目前為止，雖然燒傷導(dǎo)致的內(nèi)環(huán)境紊亂、炎性因子表達(dá)、器官結(jié)構(gòu)功能改變等確切損害機(jī)制仍不完全明確，但諸多研究顯示，燒傷的愈合與損傷部位細(xì)胞的水腫壞死程度、炎性因子及氧自由基釋放、肉芽組織和新生血管生成、瘢痕修復(fù)重建等關(guān)系密切，特別是燒傷后機(jī)體因體液大量丟失導(dǎo)致的低血容量性休克更值得關(guān)注，有效血容量的急劇減少導(dǎo)致循環(huán)血量和心排量減少，組織灌注不足，細(xì)胞代謝及功能紊亂，組織修復(fù)更新能力下降，創(chuàng)面延遲愈合或不愈合[3]。目前已有研究表明在燒傷后應(yīng)用間充質(zhì)干細(xì)胞可以有效抑制炎性因子增生，促進(jìn)抗炎因子釋放，從而改善損傷局部微環(huán)境，加快燒傷創(chuàng)面的愈合[4-5]。

間充質(zhì)干細(xì)胞(Mesenchymal Stem Cells, MSCS)是一種具有強(qiáng)大的增殖能力和多向分化潛能的干細(xì)胞，來源非常廣泛，多存在于骨髓、臍血、臍靜脈內(nèi)皮下層、脂肪、外周血及肌肉等各種組織中。因其具有自我更新、自我繁殖、保存簡便、多向分化和強(qiáng)大的分泌功能等特點(diǎn)使之成為許多臨床疾病治療的種子細(xì)胞[6-7]。其中，人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞(Human umbilical cord mesenchymal stem cells, hUCMSCs)是從人臍帶華通膠中分離出來的一種基質(zhì)細(xì)胞，與其他來源的干細(xì)胞相比，其具有增殖率高、易于分離、便與檢測、不違背倫理道德和無免疫原性或低免疫原性，植入體內(nèi)有良好的組織相容性，無明顯排斥反應(yīng)，生物安全性高等優(yōu)點(diǎn)[8-9]。hUCMSCs取材可以在微創(chuàng)甚至無創(chuàng)條件下進(jìn)行，從而避免或減少對機(jī)體的損傷，在適宜的環(huán)境下，可以體外誘導(dǎo)分化、體內(nèi)進(jìn)行移植促進(jìn)皮膚創(chuàng)面修復(fù)，在燒傷治療方面具有廣闊的應(yīng)用前景，已成為目前國內(nèi)外研究的熱點(diǎn)，現(xiàn)就hUCMSCs的來源、生物學(xué)特性和在燒傷治療中的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 hUCMSCs的來源、分離及培養(yǎng)

1.1 hUCMSCs的來源：臍帶是連于胎盤間與胚胎臍部的索狀結(jié)構(gòu)，其內(nèi)有閉鎖的卵黃蒂和尿囊結(jié)構(gòu)，還有一條臍靜脈和兩條臍動(dòng)脈組成，臍血管的一端與胎盤絨毛血管相連，另一端與胚胎血管續(xù)連。臍血管間填充著蛋白多糖及各種膠原蛋白組成的凝膠狀結(jié)締組織，即華通膠或沃頓膠（Wharton′s jelly, WJ)，外層再被羊膜所包裹[10]。足月產(chǎn)胎兒的臍帶是臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞的主要來源，羊膜、華通膠、臍血和臍血管內(nèi)膜均可分離得到干細(xì)胞，而臍帶華通膠中富含的基質(zhì)細(xì)胞即hUCMSCs[11]。

1.2 hUCMSCs的分離和培養(yǎng)：臍帶是富含膠原和葡萄糖胺聚糖（主要為透明質(zhì)酸）的組織，故多采用酶消化法分離細(xì)胞，此外還使用組織塊貼壁法或兩者相結(jié)合的方法分離培養(yǎng)[12]。1991年，McElreavey等[13]成功從人臍帶WJ組織中分離培養(yǎng)出一種具有高分化潛能和多向分化能力的成纖維樣細(xì)胞。Romanov等[14]研究人臍帶血管周圍細(xì)胞，在培養(yǎng)后有較高的成纖維樣集落形成能力。上述研究說明臍帶可以成功分離培養(yǎng)出hUCMSCs。

2 hUCMSCs的生物學(xué)特性

2.1 hUCMSCs的生長特性：hUCMSCs在顯微鏡下呈現(xiàn)出成纖維細(xì)胞樣結(jié)構(gòu)，胞質(zhì)豐富，具有貼壁生長的特性，可穩(wěn)定傳代，且傳代后細(xì)胞具有很高的增殖率，生長迅速。徐燕等[15]采用組織塊貼壁法分離培養(yǎng)人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞，細(xì)胞第4天進(jìn)入對數(shù)生長期，維持至第8天，進(jìn)入平臺(tái)增殖期，倍增時(shí)間為45h，且保持穩(wěn)定生長。

2.2 hUCMSCs表面標(biāo)志物：和其他來源的MSCs一樣，流式細(xì)胞儀分析顯示hUCMSCs表面表達(dá)CD73、CD90、CD105、CD166、CD10、CD13、CD29、CD44、CD49、CD58及 HLAABC，不表達(dá)CD14、CD34、CD45、CD31、CD33、CD38、CD80、CD86、CD40、CD144、CD56及HLA-DR等[11-12]。特別是人間充質(zhì)干細(xì)胞標(biāo)記的黏附分子受體CD44、CD90和間質(zhì)細(xì)胞受體CD73(SH-3)、CD105(SH-2)均呈現(xiàn)高表達(dá)狀態(tài)。

2.3 hUCMSCs的分泌功能：相關(guān)研究表明，hUCMSCs能夠分泌胰島素樣生長因子1（IGFs-1)、肝細(xì)胞生長因子（HGF）、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、成纖維細(xì)胞生長因子（FGF）和血小板生長因子（PDGF）等[16]。卓華麗等[17]體外分離培養(yǎng)人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞，將第3代細(xì)胞消化后以1×105/孔接種于24孔培養(yǎng)板，用添加12%胎牛血清（FBS）的DMEM培養(yǎng)基培養(yǎng)3d，收集細(xì)胞和培養(yǎng)上清用RT-PCR和 ELISA分析表皮生長因子（EGF）、干細(xì)胞因子（SCF）、集落刺激因子1（CSF1）和白血病抑制因子（LIF）的表達(dá)情況。RT-PCR結(jié)果顯示，hUCMSCs轉(zhuǎn)錄表達(dá)基因SCF、LIF、CSF1和EGF的mRNA；ELISA結(jié)果顯示，胞漿提取物和上清均檢測到SCF和CSF1，EGF在培養(yǎng)上清液中能檢測。此研究充分說明了hUCMSCs的分泌功能。

2.4 hUCMSCs的多向分化能力：hUCMSCs在不同的誘導(dǎo)條件下不僅可以分化為骨細(xì)胞、軟骨細(xì)胞和脂肪細(xì)胞，還可分化為心肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞和生殖細(xì)胞等，具有強(qiáng)大的分化增殖潛能。趙貴芳[18]在研究中，運(yùn)用成脂誘導(dǎo)液誘導(dǎo)分化后，油紅O染色，顯示2代細(xì)胞及3代細(xì)胞均有被油紅O著色的脂滴形成；運(yùn)用成骨誘導(dǎo)液誘導(dǎo)分化后，茜素紅染色，顯示2代細(xì)胞及3代細(xì)胞均有被茜素紅染色的鈣鹽形成。此研究證明了hUCMSCs的多向分化能力。

2.5 hUCMSCs的優(yōu)勢比較：hUCMSCs具有很強(qiáng)的分化、再生、修復(fù)能力，與其他來源的MSCs相比，具有明顯的優(yōu)勢[19]，如表1所示。

表1 不同來源間充質(zhì)干細(xì)胞特點(diǎn)比較

3 hUCMSC在燒傷修復(fù)與愈合過程中的意義

燒傷的愈合過程是一個(gè)復(fù)雜而有條不紊的生物學(xué)過程，涉及機(jī)體內(nèi)多種細(xì)胞、炎性因子、膠原蛋白、促血管生成因子等物質(zhì)變化，概括起來可分為傷口清理、炎癥反應(yīng)、肉芽組織增生、創(chuàng)面上皮化、瘢痕形成及創(chuàng)面愈合等基本過程。在燒傷創(chuàng)面的愈合過程中，以上過程都呈現(xiàn)出特有的連續(xù)性、整體性和一致性，任何一個(gè)環(huán)節(jié)的修復(fù)不完善或者不徹底均可引起燒傷創(chuàng)面愈合不良[20-21]。hUCMSCs作為一種具有多向分化潛能和強(qiáng)大旁分泌效應(yīng)的干細(xì)胞，既可以直接提供修復(fù)細(xì)胞促使損傷創(chuàng)面愈合，加快修復(fù)細(xì)胞增殖速率，還可以分泌各種抗炎因子、改善細(xì)胞因子間的失衡狀態(tài)來修補(bǔ)損傷創(chuàng)面[22]。總之，hUCMSCs參與了燒傷局部的炎癥調(diào)節(jié)、血管新生、組織修復(fù)、結(jié)構(gòu)重塑等各個(gè)階段，從不同方面調(diào)控改善燒傷創(chuàng)面局部微環(huán)境，促進(jìn)創(chuàng)面修復(fù)愈合，改善機(jī)體狀況[5,23]。

3.1 炎癥反應(yīng)期：嚴(yán)重?zé)齻颊邫C(jī)體內(nèi)單核-巨噬細(xì)胞過度活化，不僅能夠產(chǎn)生大量炎性介質(zhì)，導(dǎo)致機(jī)體免疫功能紊亂，還能產(chǎn)生大量抗炎介質(zhì)，抑制機(jī)體免疫功能，且極易進(jìn)一步發(fā)展為膿毒癥、MODS，甚至死亡，使燒傷的病死率呈現(xiàn)直線上升。hUCMSCs在各種炎性因子的影響下開始被刺激活化，分泌多種抗炎介質(zhì)，抵抗炎癥反應(yīng)；同時(shí)，hUCMSCs還能夠?qū)p傷部位的多種免疫細(xì)胞發(fā)揮直接促進(jìn)作用，調(diào)控這些免疫細(xì)胞的表達(dá)效應(yīng)并改變其細(xì)胞因子分泌譜，起到抗炎促愈合的作用[24]。hUCMSCs可以表達(dá)、合成、分泌生物活性因子，調(diào)節(jié)代謝、免疫、遷移等組織器官功能。李娜[25]在研究中發(fā)現(xiàn)，hUCMSCs可促進(jìn)M1型促炎巨噬細(xì)胞向M2型抗炎巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化，提高M(jìn)2型抗炎巨噬細(xì)胞表面標(biāo)記物CD206的表達(dá)，使促炎因子生成減少，抗炎因子生成增多；hUCMSCs還可通過PGE2、JNK、NF-кB等信號(hào)通路調(diào)控巨噬細(xì)胞的功能，降低炎癥反應(yīng)[26]。此外，Li等[27]的研究表明hUCMSCs可以調(diào)控MiR-181c下調(diào)TLR4通路從而降低燒傷引起的過度炎癥化。由此可見，hUCMSCs在皮膚燒傷愈合過程中可抑制過度炎性反應(yīng)，減輕炎癥反應(yīng)對組織細(xì)胞的損害，減輕燒傷部位皮膚組織的炎性水腫。

3.2 細(xì)胞增生期：燒傷發(fā)生后24h內(nèi)，基底細(xì)胞便在傷口周圍開始聚集、增生、遷移，最終分化成為鱗狀上皮，覆蓋于肉芽組織表面，保護(hù)燒傷創(chuàng)面。同時(shí)，新生成的毛細(xì)血管穿插于形成的組織中間，為組織修復(fù)提供能量、氧氣，帶走細(xì)胞代謝產(chǎn)生的廢物，多種免疫細(xì)胞也通過新生血管到達(dá)炎癥部位，促進(jìn)損傷修復(fù)[23,28]。因此，此期涉及鱗狀上皮細(xì)胞、毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞、免疫細(xì)胞、基底細(xì)胞等多種細(xì)胞的增殖、分化、修復(fù)過程，而hUCMSCs一方面通過分化成內(nèi)皮細(xì)胞及旁分泌多種血管生成因子，如VEGF和血管生成素1（Ang-1)等促進(jìn)血管新生；另一方面分泌多種調(diào)節(jié)蛋白和生長因子嚴(yán)密調(diào)控這些細(xì)胞的增生，加快燒傷部位皮膚的修復(fù)重建，促進(jìn)燒傷愈合。孫寧[29]等把第4代hUCMSCs細(xì)胞懸液經(jīng)尾靜脈注射到裸鼠體內(nèi)，術(shù)后觀察其皮膚組織學(xué)變化，HE染色顯示：炎性因子減少，缺損部位皮膚組織有新生趨勢，并有新生腺體產(chǎn)生，表皮細(xì)胞表現(xiàn)出多層堆積現(xiàn)象，形成瘢痕組織。

3.3 瘢痕形成及結(jié)構(gòu)重塑期：燒傷后第6天起，瘢痕組織開始生成，其中以網(wǎng)狀纖維和膠原纖維為主，還含有少量的纖維細(xì)胞結(jié)構(gòu)，使得創(chuàng)緣比較牢固地結(jié)合在一起。hUCMSCs既能夠促進(jìn)膠原的沉積而加速創(chuàng)面修復(fù)，還可以抑制瘢痕組織的過度生成，避免發(fā)生瘢痕疙瘩[30]。Cabrera C等[23]研究表明，hUCMSCs對于生物活性肽的產(chǎn)生、傳遞、調(diào)控具有重要作用，以此來促進(jìn)創(chuàng)傷面組織修復(fù)愈合。另外，hUCMSCs還具有間質(zhì)細(xì)胞特性，間質(zhì)-上皮間相互影響可不斷調(diào)節(jié)皮膚的穩(wěn)態(tài)和完整性，使燒傷創(chuàng)面的修復(fù)與重塑更加安全可靠，更加趨向于正常皮膚組織結(jié)構(gòu)。

4 hUCMSCs在燒傷治療中的應(yīng)用

Krause等[31]首次運(yùn)用雄性小鼠MSCs干預(yù)治療免疫缺陷性小鼠，并取得理想的治療效果，結(jié)果證實(shí)MSCs參與了皮膚形成過程及其穩(wěn)態(tài)的維持，為后續(xù)臨床研究開創(chuàng)先例。同時(shí)研究發(fā)現(xiàn)，hUCMSCs可在嚴(yán)重?zé)齻笫髣?chuàng)面微環(huán)境中存活、增殖并發(fā)揮創(chuàng)面修復(fù)、促進(jìn)愈合的作用。嚴(yán)重?zé)齻颊哐逯械膲A性成纖維細(xì)胞生長因子和血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子可以激活Notch信號(hào)通路，從而促進(jìn) hUCMSCs的存活、增殖及燒傷創(chuàng)面的愈合[32-33]。胡克蘇等[34]的研究還發(fā)現(xiàn)，hUCMSCs能通過抑制MCP-1及CCX-2的表達(dá)而抑制炎性細(xì)胞的浸潤，減輕炎癥反應(yīng)，降低機(jī)體內(nèi)TNF-α及IL-1的分泌，從而發(fā)揮抑制炎癥、促進(jìn)毛細(xì)血管新生及燒燙傷創(chuàng)面修復(fù)的作用。

程文廣等[35]以4周齡SCID小鼠作為實(shí)驗(yàn)對象，在小鼠背部中線兩側(cè)分別制造Ⅲ度燒傷模型。然后，消化收集第9代hUCMSCs，加入PBS制備細(xì)胞懸液，并均勻涂抹到左側(cè)創(chuàng)面(治療組)，右側(cè)只涂抹PBS(對照組)，最后用油紗覆蓋雙側(cè)燒傷區(qū)域。于處理后7d、14d、28d取小鼠新愈合皮膚組織進(jìn)行活檢，HE染色可發(fā)現(xiàn)：hUCMSCs治療組表皮層明顯增厚，表皮嵴數(shù)目顯著增多，有較多新生細(xì)胞、新生血管生成，并且有少許皮膚附屬器(如毛囊)形成，效果優(yōu)于對照組。此研究深入的證明了hUCMSCs對燒傷皮膚的強(qiáng)大修復(fù)能力，為臨床燒傷的治療提供新的參考方向。

Liu等[5]以6周齡大鼠為研究對象，采用綠色熒光蛋白標(biāo)記hUCMSCs，HE染色觀察炎性細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、單核-巨噬細(xì)胞、膠原纖維、血管等細(xì)胞與組織，結(jié)果表明，hUCMSCs治療組可明顯降低炎性細(xì)胞浸潤及IL-1、IL-6、TNF-α的分泌，并有較多新生血管生成；ELISA法檢測結(jié)果表明hUCMSCs治療組的抗炎因子、VEGF、I型膠原和III型膠原的比值含量比對照組顯著增高，提示hUCMSCs在皮膚出現(xiàn)燒燙傷損害時(shí)可以分化成新的修復(fù)細(xì)胞，抑制炎性因子分泌，促進(jìn)抗炎介質(zhì)釋放，促進(jìn)新生血管生成，加快皮膚的修復(fù)重建，改善燒傷損害狀況[36]。

5 總結(jié)和展望

綜上所述，臨床上燒傷常常并發(fā)感染、休克、膿毒血癥、MODS等嚴(yán)重并發(fā)癥，具有很高的病死率。但是，目前臨床上常用的清創(chuàng)換藥、抗感染、補(bǔ)液、生長因子促進(jìn)愈合、自身或者異體移植等治療方法也不能取得完全理想可靠的效果，不能滿足患者的需求。而隨著組織工程及臨床移植醫(yī)學(xué)的興起和發(fā)展，種子細(xì)胞的研究也越來越被重視，并取得顯著的療效，hUCMSCs同其他來源的間充質(zhì)干細(xì)胞相比所具有的優(yōu)點(diǎn)，使之成為研究的新方向、開發(fā)的新領(lǐng)域[37]。但hUCMSCs移植的廣泛推廣運(yùn)用仍存在許多亟需解決的問題，如在機(jī)體內(nèi)環(huán)境的長期作用下，hUCMSCs是否會(huì)向腫瘤組織分化，仍有待長期追蹤觀察、隨訪研究。相信隨著對干細(xì)胞深入的研究，分離、純化、冷藏、擴(kuò)增分化、表達(dá)檢測等手段的日益完善，干細(xì)胞治療將會(huì)為臨床疾病的治療提供越來越多的幫助，使更多疾病得到治療甚至治愈，為人類健康帶來福利。

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Advances in Human Umbilical Cord Mesenchymal Stem Cells Therapy for Burns

LIU Xuan-kai,ZAHNG Wei
(Institute of Plastic Surgery,Weifang Medical University,Weifang 261041,Shandong,China)

Human umbilical cord mesenchymal stem cells(hUCMSCs) are a type of newborn umbilical cord cells with significant self-renewal ability and multilineage differentiation capacity. Compared to other original MSCs, the advantages of hUCMSCs are short amplification time, high proliferation rate, lower immunogenicity, higher safety, fewer bioethics issues, abundance, and convenience. It has been reported that hUCMSCs promote the functional recovery of burn patients. Therefore, hUCMSCs are considered as a significant promise for regenerative medicine. In recent years, previous studies have demonstrated that hUCMSCs might create a favorable environment for the treatment of burns, based on the study of basic biological characteristics and its capacity of differentiation. In this review, we summarize the important studies that have investigated the use of hUCMSCs as a therapeutic agent for burns therapy.

umbilical cord mesenchymal stem cells;burns;wound healing

R644

A

1008-6455（2017）05-0134-04

2017-01-18

2017-05-05

編輯/張惠娟

國家自然科學(xué)基金(81301647)；山東省自然科學(xué)基金（ZR2013HQ025）；山東省高等學(xué)校科技計(jì)劃（J14LL08）；濰坊市科學(xué)技術(shù)發(fā)展計(jì)劃（201302121）

張偉，女，濰坊醫(yī)學(xué)院整形外科研究所，博士，副教授，碩士生導(dǎo)師；研究方向：基因工程與組織工程；E-mail:zhangwei@wfmc.edu.cn

劉烜凱，男，濰坊醫(yī)學(xué)院整形外科研究所，濰坊醫(yī)學(xué)院在讀研究生；研究方向：整形外科；E-mail:1213264178@qq.com