萬盟++朱余兵+++邱潤澤+++田星+++朱慶貴

[摘要] 目的 探究香菇多糖聯(lián)用化療藥物對(duì)中晚期結(jié)腸癌患者免疫功能及外周血中炎癥因子水平的影響。 方法 選取2014年1月～2016年8月南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京醫(yī)院收治的68例中晚期結(jié)腸癌患者作為研究對(duì)象，將其隨機(jī)分為對(duì)照組（34例）和治療組（34例）。對(duì)照組單用FOLFIRI化療方案，治療組給予FOLFIRI化療方案聯(lián)用香菇多糖。治療后收集患者外周血漿，采用酶聯(lián)免疫吸附測定（ELISA）法檢測轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）、白細(xì)胞介素-17（IL-17）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）與腫瘤壞死因子-α（TNF-α）的水平，同時(shí)采用流式細(xì)胞技術(shù)檢測外周血中CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平，并評(píng)價(jià)兩組不良反應(yīng)。 結(jié)果 化療后，治療組TNF-α、TGF-β、IL-17和IL-6水平均較化療前顯著下降（P < 0.05），且治療組化療后TNF-α、TGF-β、IL-17和IL-6水平均顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）?；熀螅委熃MCD3+、CD4+水平較化療前顯著上升（P < 0.05），且治療組化療后外周血中CD3+、CD4+、CD4+/CD8+比值均顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。治療組總的不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組，且在白細(xì)胞降低、血紅蛋白降低、惡心嘔吐、腹瀉、便秘等方面的不良反應(yīng)發(fā)生例數(shù)均少于對(duì)照組，但差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。 結(jié)論 香菇多糖與化療藥物聯(lián)用有降低中晚期結(jié)腸癌患者外周血中細(xì)胞因子IL-17、TGF-β、IL-6與TNF-α水平的作用，能夠在一定程度上抑制腫瘤浸潤，阻止腫瘤惡化和轉(zhuǎn)移，減少化療不良反應(yīng)的發(fā)生率，同時(shí)提高結(jié)腸癌患者機(jī)體的免疫功能，對(duì)中晚期結(jié)腸癌患者的化療輔助治療有積極的臨床意義。

[關(guān)鍵詞] 香菇多糖；結(jié)腸癌；FOLFIRI；免疫功能

[中圖分類號(hào)] R735.35 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2017）04（c）-0159-04

[Abstract] Objective To investigate the influence of lentinan combined with chemotherapeutics on the immune function and the levels of inflammatory factors in peripheral blood of patients with middle and advanced stage of colon cancer. Methods Sixty-eight cases of patients with middle and advanced stage of colon cancer admitted to Nanjing Hospital Affiliated to Nanjing Medical University from January 2014 to August 2016 were selected as research objects， and they were randomly divided into control group （34 cases） and treatment group （34 cases）. The control group was only given FOLFIRI chemotherapy regimens， the treatment group was given lentinan combined with FOLFIRI chemotherapy regimens. After treatment， the peripheral plasma of patients was collected. The enzyme-linked immunosorbent assay （ELISA） was used to detect the levels of transforming growth factor-β （TGF-β）， interleukin-17 （IL-17）， interleukin-6 （IL-6） and tumor necrosis factor-α （TNF-α）， and the flow cytometry was used to detect the levels of CD3+， CD4+， CD8+， CD4+/CD8+ in peripheral blood， the adverse reactions of the two groups were evaluated. Results After chemotherapy， the levels of TNF-α， TGF-β， IL-17 and IL-6 in the treatment group were significantly lower than those before chemotherapy （P < 0.05）， and the levels of TNF-α， TGF-β， IL-17 and IL-6 in the treatment group after chemotherapy were all lower than those of control group， the differences were all statistically significant （P < 0.05）. After chemotherapy， the levels of CD3+， CD4+ in the treatment group were all significantly higher than those before chemotherapy （P < 0.05）， and the levels of CD3+， CD4+， CD4+/CD8+ in peripheral blood in the treatment group after chemotherapy were all higher than those of control group， the differences were all statistically significant （P < 0.05）. The total incidence of adverse reactions in the treatment group was lower than that of control group， and the cases of adverse reactions in the aspects of decrease of leukocyte， decrease of hemoglobin， nausea and vomiting， diarrhea， constipation were all lower than those of control group， but there were no statistically significant differences （P > 0.05）. Conclusion Combined application of lentinan with chemotherapeutics has the function of decreasing the levels of IL-17， TGF-β， IL-6 and TNF-α in peripheral blood of patients with middle and advanced stage of colon cancer， which can inhibit tumor infiltration to a certain degree， stop the deterioration and transfer of tumour， reduce the incidence of adverse reactions of chemotherapy， and improve the immune function of patients with colon cancer at the time， it has positive clinical significance for the adjuvant chemotherapy of patients with middle and advanced stage of colon cancer.

[Key words] Lentinan； Colon cancer； FOLFIRI； Immune function

結(jié)腸癌的發(fā)病率日益上升，是全球癌癥中導(dǎo)致死亡的最主要因素之一，其病死率非常高，侵襲和轉(zhuǎn)移是其生物學(xué)特征。目前對(duì)于中晚期患者多采用化療方案治療，但單用化療藥物對(duì)患者的免疫系統(tǒng)造成極大負(fù)擔(dān)，且復(fù)發(fā)率高，為治療帶來了很大困難。香菇多糖（lentinan，LNT）是從人工培養(yǎng)的傘形科真菌香菇子實(shí)體中提取的葡聚糖，為一種臨床常用的惡性腫瘤輔助用藥[1]。越來越多的研究表明，LNT作為宿主免疫增強(qiáng)劑（host defense potentiator，HDP）能夠刺激機(jī)體多種免疫細(xì)胞、因子生長，對(duì)于改善癌癥預(yù)后、延緩患者生存時(shí)間有著重大意義[2]。本研究采用FOLFIRI化療方案聯(lián)合LNT治療結(jié)腸癌患者，觀察聯(lián)用后對(duì)患者外周血中轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）、白細(xì)胞介素-17（IL-17）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平、機(jī)體免疫功能以及化療不良反應(yīng)的影響，闡明LNT對(duì)采用FOLFIRI化療方案治療結(jié)腸癌的積極意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京醫(yī)院2014年1月～2016年8月腫瘤內(nèi)科中晚期結(jié)腸癌住院患者共68例（符合《中國常見惡性腫瘤診治規(guī)范》病理診斷為Ⅲ、Ⅳ期結(jié)腸癌患者）。入組標(biāo)準(zhǔn)：①入組患者均有影像學(xué)（CT或MRI）可評(píng)估客觀療效的腫瘤病灶，CT檢查病灶≥1 cm；②1個(gè)月內(nèi)未經(jīng)放療或化療治療的患者；③功能狀況評(píng)分（KPS）均≥70分；④預(yù)計(jì)生存期≥3個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：①妊娠或哺乳期女性，過敏體質(zhì)；②治療期間患者依從性差，臨床資料不完全者；③嚴(yán)重慢性胃腸道疾病者，腸梗阻或不完全性腸梗阻者；④藥物或其他物品濫用者；⑤急性心、腦血管疾病者或合并嚴(yán)重感染者。入組的患者隨機(jī)分為對(duì)照組和治療組，各34例。兩組性別、年齡、病情等方面差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性，見表1。所有患者均已簽署知情同意。

1.2 藥物及試劑

注射用香菇多糖（南京綠葉思科藥業(yè)有限公司，批號(hào)16060308）；鹽酸伊替立康（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，批號(hào)16072615）；亞葉酸鈣注射液（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，批號(hào)16082235）；氟尿嘧啶針（天津金耀氨基酸有限公司，批號(hào)1606271）。人IL-17酶聯(lián)免疫吸附測定（ELISA）檢測試劑盒（由上海朗頓生物技術(shù)有限公司提供，規(guī)格：96T，貨號(hào)：BPE10082）；人TGF-β ELISA檢測試劑盒（由上海朗頓生物技術(shù)有限公司提供，規(guī)格：96T，貨號(hào)：BPE10113）；人IL-6 ELISA檢測試劑盒（由南京森貝伽生物科技有限公司提供，規(guī)格：96T，貨號(hào)：SBJ-H0465）；人TNF-α ELISA檢測試劑盒（由南京森貝伽生物科技有限公司提供，規(guī)格：96T，貨號(hào)：SBJ-R0040）。

1.3 主要儀器

流式細(xì)胞儀（Epics-XL，美國Beckman Couler公司）；酶標(biāo)儀（SpectraMaxRL，由上海美谷分子儀器有限公司提供）；離心機(jī)（H1850R臺(tái)式高速冷凍離心機(jī)，由湖南湘儀實(shí)驗(yàn)室儀器開發(fā)有限公司提供）；移液槍（由北京大龍興創(chuàng)實(shí)驗(yàn)儀器有限公司提供）；恒溫孵育箱（由上海五相儀器儀表有限公司提供）；立式超低溫保存箱（由青島海爾特種電器有限公司提供）；枸櫞酸鈉抗凝管（由上海運(yùn)勢佳醫(yī)療器械有限公司提供，規(guī)格：1.5～2.0 mL）。

1.4 方法

兩組患者均采用FOLFIRI化療方案：對(duì)照組第1天給予伊立替康180 mg/m2，持續(xù)靜脈滴注2 h；第1、2天給予四氫葉酸鈣400 mg/m2，靜脈滴注2 h；第1天靜脈推注氟尿嘧啶400 mg/m2；第2天給予氟尿嘧啶2400 mg/m2，經(jīng)化療泵持續(xù)滴注46 h。治療組患者于化療開始前先行靜脈滴注香菇多糖注射液，1次/d，連用5 d。每2周重復(fù)，2周為1個(gè)療程，3個(gè)療程后考查兩組的臨床療效，收集患者外周血樣，抗凝離心吸取血漿后用于檢測?；熎陂g發(fā)生不良反應(yīng)填寫不良反應(yīng)登記表。

1.4.1 患者血漿中TGF-β、IL-17、IL-6、TNF-α水平的檢測 血漿采用ELISA法測定TGF-β、IL-17、IL-6、TNF-α的水平，記錄吸光度值，并計(jì)算結(jié)果。

1.4.2 免疫功能的檢測 采集空腹靜脈血，枸櫞酸鈉抗凝，送流式細(xì)胞儀檢測CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 15.0統(tǒng)計(jì)學(xué)分析軟件分析檢測結(jié)果，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，行t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用頻率描述，行χ2檢驗(yàn)，以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 香菇多糖對(duì)結(jié)腸癌患者外周血中TNF-α、TGF-β、IL-17、IL-6水平的影響

化療后，治療組TNF-α、TGF-β、IL-17和IL-6水平均較化療前顯著下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05），對(duì)照組各因子也同樣出現(xiàn)下降，但僅有TGF-β水平化療前后差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。與對(duì)照組化療后比較，治療組TNF-α、TGF-β、IL-17和IL-6水平均顯著下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見表2。

2.2 香菇多糖對(duì)結(jié)腸癌患者外周血中T細(xì)胞亞群水平的影響

化療后，治療組CD3+、CD4+水平較化療前顯著上升，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05），對(duì)照組出現(xiàn)一定程度下降，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）?；熀?，治療組外周血中CD3+、CD4+、CD4+/CD8+比值均顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見表3。

2.3 香菇多糖對(duì)晚期結(jié)腸癌患者化療不良反應(yīng)的影響

治療組在白細(xì)胞降低、血紅蛋白降低、惡心嘔吐、腹瀉、便秘等方面的不良反應(yīng)發(fā)生例數(shù)均少于對(duì)照組，治療組總的不良反應(yīng)發(fā)生率也低于對(duì)照組，但是差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。見表4。

3 討論

惡性腫瘤是臨床常見病、多發(fā)病。對(duì)于中晚期結(jié)腸癌患者的治療，目前仍以化療為主進(jìn)行治療。對(duì)于結(jié)腸癌患者而言，絕大部分患者都需要接受化療來控制體內(nèi)的微小病灶[3]，是治療中晚期結(jié)直腸癌的重要手段之一[4]。FOLFIRI方案是中晚期結(jié)腸癌常用的一線治療方案。有研究報(bào)道[5]，F(xiàn)OLFIRI方案對(duì)中晚期結(jié)腸癌的治療有效率高達(dá)40%以上。但是有效果的同時(shí)，F(xiàn)OLFIRI方案也會(huì)引起一系列的不良反應(yīng)，諸如惡心嘔吐、骨髓抑制、遲發(fā)性腹瀉等，部分患者常因不能順利完成療程而影響療效。同時(shí)化療的不良反應(yīng)降低了患者的生存質(zhì)量，甚至嚴(yán)重地影響患者正常的免疫功能[6]。近年來，有研究表明，在腫瘤的治療過程中，殺傷腫瘤細(xì)胞和保護(hù)機(jī)體的免疫狀態(tài)具有同等重要的意義[7]。

LNT是一種能提高免疫功能的生物調(diào)節(jié)劑，在我國已被廣泛用于治療胃腸道腫瘤[8]。LNT是一種宿主防衛(wèi)增強(qiáng)劑，它能恢復(fù)或加強(qiáng)宿主對(duì)淋巴細(xì)胞、激素及其他生物活性因子的反應(yīng)，通過刺激免疫活性細(xì)胞的成熟、分化和繁殖，使機(jī)體的淋巴細(xì)胞大量增加，從而提高機(jī)體的免疫功能。LNT還可激活補(bǔ)體系統(tǒng)的經(jīng)典途徑或變更途徑，增加中性白細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的浸潤，促使宿主盡快恢復(fù)因癌癥及感染而引起的體內(nèi)平衡失調(diào)狀態(tài)[9]。臨床資料表明香菇多糖與化療并用可起到增效作用，可在一定程度上提高癌癥患者臨床療效[10]。以往研究發(fā)現(xiàn)[11]，結(jié)腸癌時(shí)機(jī)體的CD3+、CD4+普遍下降和CD8+上升導(dǎo)致免疫功能下降。本研究發(fā)現(xiàn)LNT作為一種胸腺依賴型T細(xì)胞導(dǎo)向免疫佐劑。它通過識(shí)別巨噬細(xì)胞，釋放T細(xì)胞輔助因子，增強(qiáng)巨噬細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的吞噬率。本研究顯示結(jié)腸癌患者在使用LNT后，CD8+百分率下降，CD4+/CD8+比值上升，從而增強(qiáng)患者機(jī)體免疫功能，調(diào)整化療藥物作用后異常的免疫系統(tǒng)狀態(tài)，對(duì)提高化療方案的效率具有積極的臨床意義。

炎癥因子的水平與腫瘤的發(fā)展也密切相關(guān)，炎癥因子有多種可以致癌的機(jī)制，這包括誘導(dǎo)基因突變、促進(jìn)血管生成、改變基因狀態(tài)和促進(jìn)細(xì)胞增殖等方面[12]。IL-17通過與受體特異性結(jié)合，發(fā)揮促進(jìn)炎癥發(fā)展、免疫應(yīng)答等作用，是一種促炎細(xì)胞因子[13]，其在機(jī)體免疫防御方面起著重要作用。它能誘導(dǎo)IL-6、IL-1β、TNF-α等炎癥因子產(chǎn)生[14]，并激活免疫防御、補(bǔ)體系統(tǒng)。有研究發(fā)現(xiàn)[15]，腸、肺等黏膜表面富集了能產(chǎn)生IL-17的細(xì)胞，因此IL-17對(duì)黏膜的免疫防御作用尤為明顯。IL-17能將淋巴細(xì)胞、DC及其他趨化蛋白靶向至黏膜表面，也能招募單核細(xì)胞來殺傷入侵病原體。而在腫瘤環(huán)境下，IL-17雖可通過增強(qiáng)免疫殺傷細(xì)胞產(chǎn)生抗腫瘤作用，但它對(duì)IL-6的誘導(dǎo)作用會(huì)活化Stat3途徑，促進(jìn)腫瘤血管生長，加重腫瘤病情的進(jìn)展[16-17]。由于TGF-β在環(huán)境刺激下對(duì)IL-17有著強(qiáng)大的促分泌作用，它在免疫防御與腫瘤生長方面也有著顯著的臨床意義。TGF-β對(duì)腫瘤的影響有雙向性[18]，一方面在腫瘤早期，它通過信號(hào)通路核心組件的缺失或突變對(duì)腫瘤組織有抑制作用；另一方面，腫瘤細(xì)胞對(duì)TGF-β誘導(dǎo)的抑制信號(hào)失活會(huì)刺激腫瘤血管的生成。TNF-α在體外是誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的重要因子，但在體內(nèi)的主要作用并不是殺傷腫瘤，而是作為炎性因子促進(jìn)腫瘤的發(fā)展[19]。結(jié)腸癌患者體內(nèi)TNF-α水平的高表達(dá)，其原因可能是癌癥刺激機(jī)體免疫系統(tǒng)，引起患者淋巴細(xì)胞產(chǎn)生TNF-α水平升高，這些說明了TNF-α與結(jié)腸癌具有高度相關(guān)性[20]。IL-6可在早期促進(jìn)癌變細(xì)胞的增殖以及腫瘤細(xì)胞的生長，刺激結(jié)腸癌細(xì)胞的增殖，同時(shí)與TNF-α、IL-17共同作用，活化Stat3與核轉(zhuǎn)錄因子NF-κB的途徑[21]，促進(jìn)結(jié)腸癌細(xì)胞的存活，抵抗外界誘導(dǎo)的凋亡。

王夢(mèng)潔等[22]對(duì)30例正常人、59例接受手術(shù)治療且無轉(zhuǎn)移的結(jié)直腸癌患者和44例術(shù)后轉(zhuǎn)移患者研究。外周血測定結(jié)果顯示：術(shù)后轉(zhuǎn)移患者組IL-17與TGF-β水平顯著高于無轉(zhuǎn)移和對(duì)照組患者，手術(shù)無轉(zhuǎn)移組的患者IL-17水平顯著高于正常人，而TGF-β水平無顯著差異。房慧等[23]將110例接受手術(shù)治療的結(jié)直腸癌患者按是否發(fā)生轉(zhuǎn)移分為兩組，另選了健康對(duì)照組50例，測定3組外周血中IL-17與TGF-β水平，其中未轉(zhuǎn)移組術(shù)前術(shù)后也各測1次。結(jié)果與王夢(mèng)潔等[23]的實(shí)驗(yàn)一致。以上證據(jù)表明，在結(jié)直腸癌患者外周血中，IL-17表達(dá)水平的測定可以作為腫瘤的浸潤及惡性程度指標(biāo)，而TGF-β可能與轉(zhuǎn)移趨勢相關(guān)。臨床研究顯示，結(jié)腸癌患者外周血IL-6的水平顯著高于正常人，并且腫瘤惡性程度與細(xì)胞因子水平呈現(xiàn)相關(guān)性[24]。本研究中采用FOLFIRI化療方案合用LNT后，可以觀察到LNT降低外周血中IL-17與TGF-β的水平，進(jìn)而降低結(jié)腸癌患者腫瘤細(xì)胞的惡性程度以及轉(zhuǎn)移程度。同時(shí)，在LNT的干預(yù)下，與腫瘤增殖相關(guān)的TNF-α與IL-6水平，在外周血中表達(dá)也明顯降低，改善結(jié)腸癌患者體內(nèi)異常的細(xì)胞因子水平。在化療同時(shí)，由于LNT的干預(yù)，白細(xì)胞降低、血紅蛋白降低、惡心嘔吐、腹瀉、便秘等不良反應(yīng)的發(fā)生也在減少。

綜上所述，對(duì)中晚期結(jié)腸癌患者，尤其是免疫功能低下的人群，應(yīng)用FOLFIRI化療方案同時(shí)給予香菇多糖，可以調(diào)節(jié)機(jī)體炎癥因子水平，改善免疫功能，減少化療不良反應(yīng)，提高患者的化療耐受性和生活質(zhì)量，值得臨床推廣應(yīng)用，但其改善腫瘤患者的遠(yuǎn)期生存的效果尚待進(jìn)一步研究。

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（收稿日期：2016-11-09 本文編輯：張瑜杰）