孫耀冉，郭中梁，卿瑩瑩，王世勇，白曉軍

（石家莊學(xué)院化工學(xué)院，河北石家莊050035）

卡巴克絡(luò)中間體氯乙酰兒茶酚的合成工藝研究

孫耀冉，郭中梁，卿瑩瑩，王世勇，白曉軍

（石家莊學(xué)院化工學(xué)院，河北石家莊050035）

卡巴克絡(luò)是一種常用的止血藥，對(duì)毛細(xì)血管損傷流血有極為有效的止血效果.此藥物的使用歷史悠久，但原本的生產(chǎn)工藝中氯乙酰兒茶酚的合成使用劇毒物質(zhì)一氯乙酸和氧氯化磷為反應(yīng)原料，存在潛在危害，且氧氯化磷為酸性腐蝕品，對(duì)生產(chǎn)裝置的要求高.因此通過對(duì)中間體氯乙酰兒茶酚合成工藝的研究，改用氯乙酰氯取代劇毒物質(zhì)一氯乙酸和氧氯化磷，減少了反應(yīng)潛在危害.經(jīng)多次實(shí)驗(yàn)結(jié)果分析得出，原料（鄰苯二酚∶氯乙酰氯）配比（摩爾比）、反應(yīng)溫度和反應(yīng)時(shí)間3種因素對(duì)合成反應(yīng)影響較大.并經(jīng)過大量實(shí)驗(yàn)，得出結(jié)論：當(dāng)原料配比為1∶1，反應(yīng)時(shí)間為4 h，反應(yīng)溫度40℃為最佳合成工藝.最佳合成工藝條件穩(wěn)定，產(chǎn)率較高.

卡巴克絡(luò)；鄰苯二酚；氯乙酰氯；?；缓铣?/p>

0 引言

卡巴克絡(luò)又名安絡(luò)血、腎上腺色素縮氨脲水楊酸鈉，主要適用于毛細(xì)血管通透性增加所致的出血[1]，它在使用機(jī)理上同腎上腺素類似，通過直接作用于血管位置，增強(qiáng)毛細(xì)血管對(duì)損傷的抵抗力，使斷裂的毛細(xì)血管收縮，降低毛細(xì)管的通透性和脆性而達(dá)到止血目的[2].卡巴克絡(luò)獨(dú)特的藥用機(jī)理和高效的止血效果，使得醫(yī)院對(duì)此藥物的使用以及需求量較大，使用歷史悠久.但是傳統(tǒng)的生產(chǎn)工藝過程中酰基化階段使用劇毒物質(zhì)一氯乙酸和氧氯化磷為反應(yīng)原料[3]，合成過程安全性低，存在潛在危害，且氧氯化磷為酸性腐蝕品，對(duì)生產(chǎn)裝置的要求高.

為了避免使用劇毒物質(zhì)，減少反應(yīng)潛在危害，降低反應(yīng)設(shè)備成本，本研究對(duì)卡巴克絡(luò)合成工藝流程中的酰基化合成氯乙酰兒茶酚階段進(jìn)行改進(jìn).采用氯乙酰氯取代劇毒物質(zhì)一氯乙酸和氧氯化磷進(jìn)行酰基化反應(yīng)，然后通過對(duì)反應(yīng)條件進(jìn)行研究和優(yōu)化，改進(jìn)氯乙酰兒茶酚的合成工藝，得到了穩(wěn)定高效的最佳合成工藝，并且對(duì)產(chǎn)物進(jìn)行了必要的表征.本研究為卡巴克絡(luò)生產(chǎn)工藝中降低設(shè)備和生產(chǎn)成本、減少生產(chǎn)過程中的能量與資源浪費(fèi)以及提高反應(yīng)產(chǎn)率提供理論支持.

1 材料與方法

1.1 試劑及儀器

1，2-二氯乙烷、氯乙酰氯、三氯化鋁和鄰苯二酚均為市售分析純.

KDM型調(diào)溫電熱套；循環(huán)水式真空泵；電熱鼓風(fēng)干燥箱；分析天平；ZD-90W永磁直流電動(dòng)機(jī)；DW-2型多功能電動(dòng)攪拌器.

1.2 氯乙酰兒茶酚的合成

1.2.1 氯乙酰兒茶酚的合成原理

原工藝生產(chǎn)使用一氯乙酸和氧氯化磷為輔助原料生產(chǎn)氯乙酰兒茶酚，這兩種反應(yīng)物是公安部門強(qiáng)制管制的毒性物質(zhì)，且氧氯化磷極易分解為磷酸和氯化氫，對(duì)工作環(huán)境要求較高.氯化氫為酸性氣體對(duì)設(shè)備的腐蝕性強(qiáng)，易造成設(shè)備損壞.本研究對(duì)實(shí)驗(yàn)原料進(jìn)行優(yōu)化，通過查閱文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，酰鹵化合物中的氯乙酰氯活性高易與芳烴結(jié)合，且其分子結(jié)構(gòu)符合后續(xù)反應(yīng)要求，故使用氯乙酰氯作為一氯乙酸和氧氯化磷的替代物.本研究采用鄰苯二酚和氯乙酰氯發(fā)生苯環(huán)上的酰基化反應(yīng)制得氯乙酰兒茶酚[4]，其合成反應(yīng)路線如圖1所示.

圖1氯乙酰兒茶酚合成路線圖

付克酰基化反應(yīng)作為有機(jī)合成中經(jīng)典反應(yīng)之一，反應(yīng)中將?；氲椒辑h(huán)上的反應(yīng)機(jī)理[5，6]如圖2所示.反應(yīng)中通過Lewis酸如氯化鋅、三氯化鋁、氯化鐵等，或強(qiáng)質(zhì)子酸如硫酸、氫氟酸等作為催化劑，芳香族化合物與?；噭┻M(jìn)行反應(yīng).反應(yīng)結(jié)束得到的是產(chǎn)物與催化劑的絡(luò)合物，需在水溶液中進(jìn)行水解將催化劑除去，從而得到目標(biāo)產(chǎn)物.

圖2 ?；磻?yīng)機(jī)理

1.2.2 氯乙酰兒茶酚的合成操作

在裝有回流冷凝器和攪拌裝置的干燥的三口瓶中，加入一定量的1，2-二氯乙烷，控制溶液溫度為10-15℃.將一定量的無水三氯化鋁粉末倒入三口燒瓶中，開啟攪拌裝置，持續(xù)攪拌10-15 min，使三氯化鋁均勻分散在有機(jī)溶劑中.取一定量的鄰苯二酚，緩慢加入到混合溶液中，再持續(xù)攪拌30 min，過程中維持系統(tǒng)溫度在10-15℃.量取一定量的氯乙酰氯，倒入恒壓滴液漏斗中，保持1滴/s的速度滴加到混合溶液中，滴加完畢后開始緩慢升溫至一定溫度，繼續(xù)攪拌，保持一定反應(yīng)時(shí)間.反應(yīng)完畢后，將產(chǎn)物倒入適量的冰水中，控制溫度在10-15℃，并攪拌30 min，析出固體，進(jìn)而抽濾，經(jīng)多次水洗至中性，烘干得到淺灰色粉末狀固體氯乙酰兒茶酚.

1.3 產(chǎn)物的表征

1.3.1 熔點(diǎn)測(cè)定

使用XT4型纖維熔點(diǎn)測(cè)量?jī)x測(cè)量產(chǎn)物熔點(diǎn)，取少量產(chǎn)物放置到載玻片上，蓋上蓋玻片，放置到熱臺(tái)中央.旋轉(zhuǎn)控溫旋按鈕到50 V左右，控制升溫速率在3-4℃/min.通過顯微鏡觀察產(chǎn)物變化現(xiàn)象，當(dāng)產(chǎn)物某處透明度發(fā)生變化時(shí)，記錄溫度，并微調(diào)控溫旋鈕控制升溫速率在1℃/min，直至產(chǎn)物樣品完全融化，記錄溫度.

1.3.2 紅外光譜

采用壓片法，將2.0 mg的原料和產(chǎn)品分別與200.0 mg溴化鉀混合，在研缽中研磨20 min至均勻后，壓片.每次測(cè)量對(duì)信號(hào)進(jìn)行16次掃描累加，測(cè)定范圍在4 000-500 cm-1，測(cè)量溫度范圍在293-393 K，變溫步長(zhǎng)10 K，控溫精度在±0.1 K.

2 結(jié)果與討論

2.1 合成反應(yīng)條件的優(yōu)化

通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，原料（鄰苯二酚∶氯乙酰氯）配比（摩爾比）、反應(yīng)溫度和反應(yīng)時(shí)間這3種因素對(duì)氯乙酰兒茶酚合成產(chǎn)率影響較大，為了得到氯乙酰兒茶酚的最佳合成工藝，本研究進(jìn)行多次實(shí)驗(yàn)對(duì)以上3個(gè)因素進(jìn)行優(yōu)化.

2.1.1 物料配比對(duì)合成的影響

分別按原料（鄰苯二酚∶氯乙酰氯）配比（摩爾比）為1∶0.6，1∶0.8，1∶1.0，1∶1.2和1∶1.4取鄰苯二酚和氯乙酰氯，按照1.2.2的實(shí)驗(yàn)方法進(jìn)行合成，控制相同的反應(yīng)時(shí)間和溫度.得到的產(chǎn)物產(chǎn)率與原料配比的關(guān)系如圖3所示.

圖3 原料配比對(duì)合成的影響

由圖3可以看出，原料配比在1∶0.6-1∶1.0之間，氯乙酰氯兒茶酚的產(chǎn)率呈上升趨勢(shì)，在1∶1.0-1∶1.4之間氯乙酰氯兒茶酚的產(chǎn)率呈下降趨勢(shì)，且原料配比為1∶1.0時(shí)，氯乙酰兒茶酚的收率最高.原料比在1∶0.6-1∶1.0之間，隨著參與反應(yīng)氯乙酰氯的增多產(chǎn)量也隨之增加，當(dāng)原料配比達(dá)到1∶1.0-1∶1.4時(shí)，多余的氯乙酰氯可能會(huì)與原料鄰苯二酚發(fā)生酯化反應(yīng)，從而導(dǎo)致產(chǎn)物產(chǎn)率下降，故原料配比應(yīng)采用1∶1.0.

2.1.2 反應(yīng)時(shí)間對(duì)合成的影響

原料配比為1∶1.0，控制三氯化鋁和鄰苯二酚絡(luò)合過程的溫度不變，按照1.2.2方法進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，控制反應(yīng)溫度在40℃，依次調(diào)節(jié)反應(yīng)時(shí)間為2，3，4，5，6 h，得到的產(chǎn)物產(chǎn)率與反應(yīng)時(shí)間的關(guān)系如圖4所示.

由圖4可看出，反應(yīng)時(shí)間在2-4 h時(shí)，氯乙酰兒茶酚的產(chǎn)率呈上升趨勢(shì)，且上升迅速，4 h之后隨著時(shí)間的延長(zhǎng)，產(chǎn)品的產(chǎn)率隨時(shí)間的變化不明顯.隨著反應(yīng)時(shí)間的延長(zhǎng)，反應(yīng)液中原料充分接觸，提高了產(chǎn)率，但再繼續(xù)延長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間，產(chǎn)率無太大變化，反應(yīng)時(shí)間過長(zhǎng)可能會(huì)出現(xiàn)酚羥基的副反應(yīng)，生成更多的雜質(zhì)，因此，反應(yīng)時(shí)間以4 h為宜.

2.1.3 反應(yīng)溫度對(duì)合成的影響

原料配比為1∶1.0，控制三氯化鋁和鄰苯二酚絡(luò)合過程的溫度不變，按照1.2.2方法進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，分別在20，30，40，50，60℃下進(jìn)行反應(yīng)，得到的產(chǎn)物產(chǎn)率與溫度的關(guān)系如圖5所示.

圖4 反應(yīng)時(shí)間對(duì)合成的影響

圖5 反應(yīng)溫度對(duì)合成的影響

由圖5可以看出，反應(yīng)溫度在20-40℃之間反應(yīng)產(chǎn)物產(chǎn)率呈上升趨勢(shì)，在30-40℃之間均有產(chǎn)物生成，當(dāng)反應(yīng)溫度低于30℃時(shí)，反應(yīng)進(jìn)行緩慢，40℃時(shí)反應(yīng)產(chǎn)率最高.當(dāng)反應(yīng)溫度過高至60℃時(shí)，反應(yīng)生成粘度很大的黑色聚合物，原因可能是原料鄰苯二酚酚羥基與產(chǎn)物氯乙酰兒茶酚中的?；l(fā)生分子間聚合反應(yīng)，導(dǎo)致產(chǎn)率下降.氯乙酰兒茶酚的最佳合成反應(yīng)溫度為40℃.

2.2 產(chǎn)物分析與表征

2.2.1 熔點(diǎn)測(cè)定

按照1.3.1中方法測(cè)定產(chǎn)物熔點(diǎn)，產(chǎn)物的熔程為173-175℃，理論值為174-176℃，基本相符，可以初步判斷產(chǎn)物為目標(biāo)產(chǎn)物.

2.2.2 紅外光譜

圖6和圖7分別是原料和產(chǎn)物的紅外光譜圖.從圖6中可以看到苯的特征峰，即在1 400-1 500 cm-1處的苯環(huán)伸縮振動(dòng)吸收峰；在3 300-3 500 cm-1處能夠看到酚類Ar—OH由于伸縮運(yùn)動(dòng)而形成的的特征峰.再通過產(chǎn)物紅外光譜圖6與圖7進(jìn)行對(duì)比，可以看出在1 600-1 750 cm-1明顯有?；倌軋F(tuán)伸縮運(yùn)動(dòng)形成的特征峰.再次驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)合成產(chǎn)物為目標(biāo)產(chǎn)物[7，8].

圖6 原料鄰苯二酚紅外光譜圖

圖7 產(chǎn)物氯乙酰氯兒茶酚的紅外光譜圖

3 結(jié)論

本研究以鄰苯二酚、氯乙酰氯為主要原料，在三氯化鋁催化下合成了卡巴克絡(luò)的中間體氯乙酰兒茶酚.通過單因素實(shí)驗(yàn)對(duì)反應(yīng)中原料配比、反應(yīng)時(shí)間和反應(yīng)溫度等影響因素進(jìn)行了優(yōu)化，找到了最佳的合成工藝，即：原料（鄰苯二酚∶氯乙酰氯）配比（摩爾比）為1∶1.0，反應(yīng)溫度為40℃，反應(yīng)時(shí)間為4 h.該研究結(jié)果為卡巴克絡(luò)的合成反應(yīng)及其工業(yè)化生產(chǎn)提供了理論參考.

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（責(zé)任編輯王穎莉）

A Study on the Synthesis Technology of Chloracetyl Catechol Intermediates of Carbazochrome

SUN Yao-ran,GUO Zhong-liang,QING Ying-ying,WANG Shi-yong,BAI Xiao-jun
(School of Chemical Engineering,Shijiazhuang University,Shijiazhuang,Hebei 050035,China)

Carbazochrome is a kind of common hemostatic,having an extremely effective hemostatic effect on the capillary injury bleeding.The use of the drug has a long history.But in the original synthesis process of chloroacetic catechol,the poisonous chloroacetic acid and phosphorus oxychlorideare used as raw materials.There are potential hazards,and oxygen phosphorus chloride is a corrosive acid,needing the high requirement of equipment.So in this paper,chloroacetic chloride is used to replace the poisonous phosphorus oxychloride and chloroacetic acid to obtain chloroacetic catechol intermediate,reducing the potential hazards of reactions.According to test results analysis,the three factors,namely raw material ratio(catechol:chloroacetyl chloride),reaction temperature and reaction time,have a greater influence on the synthesis reaction.After a large number of experiments,the optimal synthesis technology is concluded that the ratio of raw materials(catechol:chloroacetyl chloride),reaction time and reaction temperature are1:1,4 h and 40℃,respectively.The optimum synthetic technology is stable and highly efficient.

carbazochrome;chloroacetyl;catechol;acylation;synthesis

TQ314.22

A

1673-1972（2017）03-0016-06

2017-01-17

石家莊學(xué)院化工制藥實(shí)驗(yàn)教學(xué)示范中心本科生科技創(chuàng)新基金（2016-13X）

孫耀冉（1978-），女，河北曲陽人，副教授，博士，主要從事有機(jī)化學(xué)研究.