劉淼++張鵬+++張偉

[摘要] 目的 研究葉酸聯(lián)合維生素E治療對(duì)缺血性腦卒中合并高同型半胱氨酸血癥（hHcy）患者預(yù)后的影響。方法 選取2015年7月～2016年10月大同市第五人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治的120例缺血性腦卒中合并hHcy患者，按照區(qū)組隨機(jī)化隨機(jī)分為對(duì)照組、葉酸組、維生素E組及葉酸聯(lián)合維生素E組，每組各30例。所有患者在治療前及治療后1個(gè)月和3個(gè)月化驗(yàn)血漿型半胱氨酸（Hcy）水平，在治療前及治療后第7天和1個(gè)月進(jìn)行NIHSS評(píng)分，分析各組患者血漿Hcy水平及NIHSS評(píng)分的變化。 結(jié)果 治療后1個(gè)月及3個(gè)月，對(duì)照組及維生素E組患者血漿Hcy水平與治療前比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），而葉酸組及葉酸聯(lián)合維生素E組患者血漿Hcy水平較治療前明顯降低（P < 0.05）。治療后第7天及1個(gè)月，葉酸組較對(duì)照組患者NIHSS評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。治療后第7天，維生素E組及葉酸聯(lián)合維生素E組患者NIHSS評(píng)分較對(duì)照組明顯降低（P < 0.05）；治療后1個(gè)月，葉酸聯(lián)合維生素E組患者NIHSS評(píng)分較對(duì)照組明顯降低（P < 0.05）。 結(jié)論 葉酸聯(lián)合維生素E可以改善缺血性腦卒中合并高同型半胱氨酸血癥患者的早期預(yù)后，其機(jī)制可能與抗氧化劑維生素E抑制Hcy的氧化損傷有關(guān)。

[關(guān)鍵詞] 維生素E；高同型半胱氨酸血癥；缺血性腦卒中；預(yù)后

[中圖分類號(hào)] R741 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2017）04（b）-0069-04

[Abstract] Objective To study the effect of folic acid plus vitamin E on prognosis of ischemic stroke patients with hyperhomocysteinemia（hHcy）. Methods From July 2015 to October 2016， 120 ischemic stroke patients with hHcy in Department of Neurology， the fifth people hospital of Datong were selected，and randomly divided into control group， folic acid alone group， vitamin E alone group and folic acid plus vitamin E group according to the block randomization， with thirty cases in every group. The level of Hcy was detected before treatment， 1 month and 3 months after treatment， and NIHSS scores were recorded before treatment， 7 days and 1 month after treatment， the difference of Hcy level and NIHSS scores among all groups were analysed. Results 1 month and 3 months after treatment， plasma Hcy level was unchanged in the control group and vitamin E alone group （P > 0.05）， while the plasma Hcy level in the folic acid alone group and folic acid plus vitamin E group were decreased significantly（P < 0.05）. 7 days and 1 month after treatment， there were no differences in the NIHSS scores between folic acid alone group and control group （P > 0.05）. 7 days after treatment， compared with control group， the NIHSS scores of the vitamin E alone group and folic acid plus vitamin E group were decreased （P < 0.05）. 1 month after treatment， compared with control group， the NIHSS scores of the folic acid plus vitamin E group were decreased （P < 0.05）. Conclusion Folic acid combine with vitamin E can improve the early prognosis of ischemic stroke patients with hHcy， and the mechanism may be associated with the antioxidant vitamin E inhibiting oxidative stress of Hcy.

[Key words] Vitamin E； Hyperhomocysteinemia； Ischemic stroke； Prognosis

高同型半胱氨酸血癥（hHcy）已被證實(shí)是缺血性腦卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[1-2]。通過(guò)葉酸、維生素B12、維生素B6等B族維生素的補(bǔ)充可以降低患者的血漿同型半胱氨酸（Hcy）水平，但研究表明，仍有部分患者的hHcy未能得到改善，因此積極尋找其他有效降低血漿Hcy水平及其損傷作用的有效措施意義重大[3]。人體血漿Hcy的代謝途徑中涉及多個(gè)氧化還原反應(yīng)，且大量研究證實(shí)，Hcy對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損傷機(jī)制與氧化應(yīng)激反應(yīng)密切相關(guān)[4-6]。故本研究著眼于葉酸聯(lián)合天然抗氧化劑維生素E在Hcy代謝及作用機(jī)制中的作用，旨在進(jìn)一步探討對(duì)缺血性腦卒中合并hHcy患者的有效治療措施。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年7月～2016年10月大同市第五人民醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱“我院”）神經(jīng)內(nèi)科收治的120例缺血性腦卒中合并hHcy患者，其中男71例，女49例，平均年齡為（63.0±10.3）歲?；颊甙凑諈^(qū)組隨機(jī)化法隨機(jī)分為對(duì)照組、葉酸組、維生素E組、葉酸聯(lián)合維生素E組，每組30人。隨訪過(guò)程中，葉酸組、維生素E組、葉酸聯(lián)合維生素E組各有1名患者退出試驗(yàn)。各組患者的年齡、性別分布以及患高血壓病、糖尿病比例比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性。各組患者的基本臨床及人口學(xué)特征見(jiàn)表1。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。所有患者簽署知情同意書(shū)。

本研究患者的hHcy是指血漿Hcy濃度>15 μmol/L，且≤60 μmol/L。缺血性腦卒中診斷符合全國(guó)第四屆腦血管病會(huì)議缺血性腦血管病的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，并行頭顱CT和/或MRI檢查證實(shí)，且此次發(fā)病前無(wú)因腦血管病或其他原因?qū)е碌拿黠@神經(jīng)功能缺失，此次發(fā)病不超過(guò)72 h。記錄所有患者的性別、年齡、高血壓史、糖尿病病史，進(jìn)行神經(jīng)系統(tǒng)全面體檢。合并嚴(yán)重心、肝、腎、胃疾病、其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病以及昏迷者予以排除，合并必須給予葉酸、維生素E治療疾病者予以排除。

1.2 治療方法

對(duì)照組給予缺血性腦卒中的常規(guī)治療；葉酸組采用常規(guī)治療+葉酸片，5 mg，qd，po；維生素E組采用常規(guī)治療+維生素E膠丸，0.1 g，bid，po；葉酸聯(lián)合維生素E組采用常規(guī)治療+葉酸片，5 mg，qd，po+維生素E膠丸，0.1 g，bid，po。葉酸片由海南制藥廠生產(chǎn)提供，生產(chǎn)批號(hào)150604；維生素E膠丸由常州制藥廠生產(chǎn)提供，生產(chǎn)批號(hào)14102513。缺血性腦卒中的常規(guī)治療不包含各種抗氧化劑的應(yīng)用（如依達(dá)拉奉注射液）。

1.3 血漿Hcy的測(cè)定及分析方法

患者于入院后次日晨起空腹取肘靜脈血3 mL用于測(cè)定血漿Hcy水平。抽取血樣后以EDTA抗凝，充分搖勻，常溫放置，1 h內(nèi)離心，3000 r/min，離心半徑15 cm，離心10 min，抽取上清液用于測(cè)定，應(yīng)用日立7600-020自動(dòng)化分析儀采用循環(huán)酶法測(cè)定。Hcy試劑盒由上?？党缮锕こ逃邢薰咎峁８鹘M患者于治療后1個(gè)月及3個(gè)月時(shí)同上法測(cè)定血漿Hcy水平。

1.4 NIHSS評(píng)分及分析方法

美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生院神經(jīng)功能缺損量表（NIHSS）[8]是一種簡(jiǎn)潔、方便、可靠的神經(jīng)功能檢查量表。本研究對(duì)患者在治療前及治療后第7天及1個(gè)月時(shí)分別進(jìn)行NIHSS評(píng)分并記錄。分別計(jì)算各患者治療前和治療后第7天以及治療前與治療后1個(gè)月NIHSS評(píng)分的差值，通過(guò)比較各組患者治療前后NIHSS評(píng)分差值的變化，來(lái)評(píng)估患者神經(jīng)功能缺損的改善程度，認(rèn)為差值越大提示預(yù)后越好。

1.5 隨訪與失訪

所有患者出院后，每半個(gè)月到1個(gè)月通過(guò)電話和約診進(jìn)行隨訪，隨訪內(nèi)容主要包括指導(dǎo)患者日常功能訓(xùn)練、監(jiān)督用藥依存性、進(jìn)行血漿Hcy檢測(cè)和NIHSS評(píng)分。隨訪過(guò)程中有3名患者因服藥依存性差或患其他新發(fā)疾病而于隨訪1個(gè)月后退出試驗(yàn)（葉酸組、維生素E組及葉酸聯(lián)合維生素E組各1名）。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組血漿Hcy水平比較

治療前，各組Hcy水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。在治療后1個(gè)月及3個(gè)月，對(duì)照組及維生素E組血漿Hcy水平與治療前比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）；而葉酸組及葉酸聯(lián)合維生素E組患者血漿Hcy水平較治療前明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見(jiàn)圖1。

2.2 各組NIHSS評(píng)分比較

治療后第7天及1個(gè)月，葉酸組患者治療前后NIHSS評(píng)分的差值與對(duì)照組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）治療后第7天，維生素E組及葉酸聯(lián)合維生素E組患者治療前后NIHSS評(píng)分的差值比對(duì)照組明顯增大，即維生素E組及葉酸聯(lián)合維生素E組患者NIHSS評(píng)分較對(duì)照組明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。治療后1個(gè)月，葉酸聯(lián)合維生素E組患者治療前后NIHSS評(píng)分的差值較對(duì)照組明顯增大，即葉酸聯(lián)合維生素E組患者NIHSS評(píng)分較對(duì)照組明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見(jiàn)圖2。

3 討論

缺血性腦卒中是中樞神經(jīng)系統(tǒng)最常見(jiàn)的高致殘率、高致死率、高復(fù)發(fā)率的疾病[9]。臨床上缺血性腦卒中的病因治療主要是針對(duì)可能存在的危險(xiǎn)因素進(jìn)行積極有效的控制和干預(yù)。越來(lái)越多證據(jù)表明，與常規(guī)危險(xiǎn)因素一樣，hHcy已成為缺血性腦血管病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，并且血漿Hcy濃度是血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的獨(dú)立遞增標(biāo)志，血漿Hcy每降低3 μmol/L，卒中風(fēng)險(xiǎn)下降約19%[10-11]。因此，積極有效降低血漿Hcy水平是缺血性腦血管病防治的重要途徑。

Hcy是一種含硫氨基酸，為蛋氨酸和半胱氨酸代謝過(guò)程中產(chǎn)生的重要中間產(chǎn)物。正常情況下，血Hcy在體內(nèi)從S-腺苷基蛋氨酸透過(guò)兩個(gè)反應(yīng)步驟途徑形成，并能通過(guò)回轉(zhuǎn)成蛋氨酸，或經(jīng)過(guò)轉(zhuǎn)硫途徑轉(zhuǎn)為半胱氨酸或?；撬岫纸獯x，從而維持在較低的濃度水平。血Hcy的代謝途徑中涉及環(huán)節(jié)多而復(fù)雜，其任一環(huán)節(jié)出現(xiàn)異常均可能誘發(fā)hHcy。生活中由于環(huán)境、飲食、藥物、疾病或遺傳等各種因素的影響而出現(xiàn)的血Hcy濃度持血續(xù)高于正常值高限，即為hHcy[12-13]。目前國(guó)內(nèi)公認(rèn)的hHcy為血漿Hcy濃度大于15 μmol/L[14-15]。

研究數(shù)據(jù)證實(shí)，補(bǔ)充葉酸、維生素B6和維生素B12等B族維生素可有效降低血漿Hcy水平[16-17]。但有學(xué)者提出，補(bǔ)充B族維生素似乎僅對(duì)因營(yíng)養(yǎng)因素所致的hHcy有效，對(duì)遺傳性因素（如酶缺陷、基因突變）所致的hHcy療效不確定。Hcy在體內(nèi)的主要轉(zhuǎn)化途徑是葉酸循環(huán)途徑，而該途徑的的限速酶為5，10-甲基四氫葉酸還原酶，該還原酶功能的異常與Hcy水平升高相關(guān)聯(lián)；同時(shí)研究表明，hHcy主要是通過(guò)激活氧化應(yīng)激反應(yīng)引起血管內(nèi)皮損傷、促進(jìn)氧化低密度脂蛋白形成以及促進(jìn)血漿纖維蛋白原對(duì)纖維蛋白酶的抵抗等增加腦血管病事件的風(fēng)險(xiǎn)[4，18]。因此本研究著眼于抗氧化劑的應(yīng)用能否降低血漿Hcy水平并阻滯其氧化應(yīng)激損傷，從而改善缺血性腦卒中的預(yù)后。

觀察性研究發(fā)現(xiàn)急性腦卒中患者有更高水平的血漿Hcy水平，而各種抗氧化劑的濃度卻明顯減低[19]。維生素E是天然的抗氧化劑，廣泛應(yīng)用于實(shí)驗(yàn)室及臨床的有關(guān)氧化還原作用的研究。實(shí)驗(yàn)室研究證實(shí)，在未成年大鼠中，給予維生素E治療可以降低酒精誘導(dǎo)的血漿Hcy水平；添加維生素E可減少酒精所致的氧化應(yīng)激損傷，保護(hù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能[20]。對(duì)成年大鼠的研究顯示，預(yù)先給予維生素E和維生素C等抗氧化劑，可以有效阻止因Hcy注射引起的記憶力障礙[21]。因此推測(cè)，在缺血性腦卒中患者中，維生素E也可能通過(guò)降低高Hcy水平或抑制Hcy氧化應(yīng)激反應(yīng)而保護(hù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)免受損傷。

本研究以合并hHcy的缺血性腦卒中病患者為研究對(duì)象，探討天然抗氧化劑維生素E對(duì)該類患者Hcy代謝及作用機(jī)制的影響。本研究發(fā)現(xiàn)維生素E不能降低血漿Hcy水平，但積極給予維生素E治療卻能改善缺血性腦卒中合并hHcy患者的早期預(yù)后。這提示抗氧化劑維生素E雖然不能促進(jìn)血漿Hcy的代謝，但可能通過(guò)阻斷Hcy的氧化應(yīng)激反應(yīng)發(fā)揮有益作用，對(duì)合并hHcy的缺血性腦卒中患者聯(lián)合應(yīng)用葉酸及維生素E可能使患者早期和遠(yuǎn)期獲益更大，這也與近期某些大型臨床研究結(jié)果相一致[22]。

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（收稿日期：2017-01-09 本文編輯：李岳澤）