李瑞珍李 爽吳 靜王 軍姚 輝黃小力陳曉紅楊祿紅秦 原
1.華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬武漢市兒童醫(yī)院 武漢市婦幼保健院(湖北武漢 430016);2.鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院(河南鄭州 450052)
5α-還原酶2型缺乏癥1例臨床及基因分析
李瑞珍1李 爽1吳 靜2王 軍1姚 輝1黃小力1陳曉紅1楊祿紅1秦 原1
1.華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬武漢市兒童醫(yī)院 武漢市婦幼保健院(湖北武漢 430016);2.鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院(河南鄭州 450052)
目的探討類固醇5α-還原酶2型缺乏癥(SRD5A2)的臨床特點(diǎn)、基因突變特征。方法回顧分析1例以外陰異常為初診表現(xiàn)的SRD5A2患兒的臨床資料。結(jié)果患兒,2歲5個(gè)月,社會(huì)性別為女性?;A(chǔ)促黃體生成素(LH)0.07 mIU/mL、促卵泡激素(FSH) 0.39 mIU/mL;人絨毛膜促性腺激素(HCG)刺激試驗(yàn)前后,睪酮分別是0.06 ng/mL、3.65 ng/mL,雙氫睪酮(DHT)分別是19.67 pg/mL、68.25 pg/mL;17-羥孕酮(17-OHP)1.20 ng/mL,雄烯二酮(A2)0.07 ng/ mL;HCG試驗(yàn)后T/DHT為51.72、T/A2為14.70;抗苗勒管激素(AMH) 22.97 ng/mL,抑制素 B(INH-B) 274.4 pg/mL。盆腔超聲和磁共振均未探及子宮及卵巢。染色體為46,XY;性別決定(SRY)基因檢測(cè)無(wú)異常;雄激素受體(AR)基因結(jié)果陰性?;純杭案改竿庵苎鶛z測(cè)到2型5α-還原酶(SRD5A2)基因的致病性突變。應(yīng)用2.5% DHT凝膠涂抹陰莖4個(gè)月后陰莖增長(zhǎng)2 cm。結(jié)論SRD5A2的診斷以HCG試驗(yàn)后T/DHT增高為主要依據(jù),檢測(cè)到致病性的SRD5A2基因突變可確診。
46,XY性發(fā)育異常; 5α-還原酶2型缺乏癥; 類固醇5α-還原酶2型基因; 雄激素受體基因
5α-還原酶2型缺乏癥(5-alpha-reductase type 2 de fi ciency,SRD5A2),是一種少見(jiàn)的先天性男性性發(fā)育異常(disorders of sexual development,DSD),為常染色體隱性遺傳性疾病[1],染色體核型均為46,XY。由于DSD病因復(fù)雜,容易誤診和漏診,貽誤治療時(shí)機(jī),因此越來(lái)越受到兒科醫(yī)師的重視[2,3]。目前分子基因的研究證據(jù),如基因點(diǎn)突變、缺失均證實(shí)2型5α-還原酶基因(SRD5A2)是SRD5A2的關(guān)鍵突變基因。?實(shí)驗(yàn)室檢查中除睪酮(testosterone,T)與雙氫睪酮(dihydrotestosterone,DHT)比值(睪酮/DHT)增高外,若還存在SRD5A2基因突變則具有特征性或診斷性意義[4,5]。5α-還原酶的作用主要是催化睪酮轉(zhuǎn)化為活性更強(qiáng)的DHT。因目前很多醫(yī)院尚不能檢測(cè)DHT,加之SRD5A2發(fā)病率很低,因此很容易漏診及誤診。本文報(bào)告1例SRD5A2患兒的臨床特征、實(shí)驗(yàn)室檢查及基因突變結(jié)果。
患兒,2歲5個(gè)月,社會(huì)性別女性,因外陰形態(tài)異常就診。患兒生后發(fā)現(xiàn)陰莖細(xì)小,尿道開(kāi)口異常,蹲位排尿。門(mén)診以“尿道下裂(后型)、陰莖陰囊轉(zhuǎn)位”收入武漢市兒童醫(yī)院泌尿外科治療。入院后體格檢查:體溫36.5℃,心率110次/min,呼吸24次/min。神志清楚,雙肺呼吸音清,心律齊,心音有力,各瓣膜區(qū)未聞及雜音。腹部外形正常,全腹柔軟,肝脾肋下未觸及。陰莖細(xì)小,長(zhǎng)約1 cm,帽狀包皮,陰囊皮膚異位于陰莖背側(cè),尿道外口位于會(huì)陰部,陰囊對(duì)裂,雙睪丸位于陰囊內(nèi),大小約2 mL,睪丸質(zhì)地軟。入院前染色體檢查示46,XY;SRY基因檢測(cè)無(wú)異常。華中科技大學(xué)附屬武漢協(xié)和醫(yī)院檢查性激素基礎(chǔ)值:促黃體生成素(luteotropic hormone,LH)0.334 IU/L,促卵泡激素(follicle-stimulating hormone,F(xiàn)SH)0.57 IU/L,泌乳素(prolactin,PRL)9.99 μg/L,孕酮(progesterone,P)0.16 nmol/L,雌二醇(E2)<18.35 pmol/L,睪酮<0.087 nmol/L。盆腔超聲提示未探及子宮及卵巢;陰囊超聲示左側(cè)“大陰唇”見(jiàn)17.3mm×8.7mm卵圓形等回聲團(tuán),邊界清,實(shí)質(zhì)回聲均勻,右側(cè)腹股溝下段見(jiàn)15.5mm×7.4mm卵圓形等回聲團(tuán),邊界清,實(shí)質(zhì)回聲均勻。等回聲團(tuán)考慮為睪丸組織。彩色多普勒血流顯像示上述等回聲團(tuán)內(nèi)見(jiàn)血流信號(hào)。
入院后檢查血、尿常規(guī)無(wú)異常,肝、腎功能無(wú)異常;皮質(zhì)醇測(cè)定8:00am 625.80 nmol/L,8:00pm 32.12 nmol/L;性激素基礎(chǔ)值LH 0.07 mIU/mL,F(xiàn)SH 0.31 mIU/mL,睪酮 0.01 ng/mL,睪酮 0.35 ng/ mL,PRL 349.00 μIU/mL;β-人絨毛膜促性腺激素(β-HCG):0 mIU/mL;胰島素樣生長(zhǎng)因子-1(IGF-1) 47.8 ng/mL;胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白3(IGFBP3) 2.77 μg/mL;甲狀腺功能正常;促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH) 30.0 pg/mL;17-α羥孕酮1.20 ng/ mL;抗苗勒管激素(anti Mullerian hormone,AMH)22.97 ng/mL(正常參考值0.34~9.38 ng/mL),抑制素B(inhibin B,INH-B)274.4 pg/ml (正常參考值18.22~311.27pg/mL)。17-α羥孕酮、A2、AMH和INH-B均于康圣達(dá)公司檢測(cè)。
彩超檢查雙腎、雙輸尿管、膀胱及腎血管未見(jiàn)明顯異常。陰囊、睪丸、附件及精索彩色超聲示,右腹股溝中段可見(jiàn)約1.3 cm×0.9 cm的低回聲區(qū),邊界清晰,內(nèi)部光點(diǎn)分布均勻;右陰囊內(nèi)未探及睪丸聲像圖;左側(cè)睪丸切面形態(tài)正常,大小1.3 cm×0.8 cm ×0.9cm,內(nèi)部光點(diǎn)分布均勻,未見(jiàn)局限性異?;芈暎蛔髠?cè)睪丸位于陰囊內(nèi)。盆腔磁共振成像(MRI)示右腹股溝區(qū)見(jiàn)一等T1、稍長(zhǎng)T2信號(hào)影,內(nèi)部信號(hào)均勻,截面大小約11 mm×9 mm,左側(cè)陰囊內(nèi)部見(jiàn)軟組織信號(hào)睪丸影,雙側(cè)腹股溝區(qū)未見(jiàn)其他異常腫塊影;盆腔內(nèi)未見(jiàn)明顯子宮及卵巢信號(hào)影。垂體MRI正常。
GnRH刺激實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示:LH基礎(chǔ)值0.07 mIU/ mL,峰值1.98 mIU/mL;FSH基礎(chǔ)值0.39 mIU/mL,峰值6.79 mIU/mL,提示垂體功能正常。見(jiàn)表1。HCG激發(fā)試驗(yàn)結(jié)果示睪酮激發(fā)前0.06 ng/mL,激發(fā)后3.53 ng/mL;DHT激發(fā)前19.67 pg/mL,激發(fā)后68.25 pg/ mL;睪酮/DHT在HCG激發(fā)前3.05,激發(fā)后51.72,需考慮SRD5A2。睪酮/A2在激發(fā)前0.857,激發(fā)后14.70。見(jiàn)表2。
獲得患兒父母的知情同意后,抽取患兒及其父母靜脈血各2 mL,EDTA抗凝,由廣州金域醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)中心行基因檢測(cè)。應(yīng)用過(guò)柱法從檢測(cè)樣本中提取DNA,雙脫氧鏈末端終止法測(cè)序技術(shù)對(duì)SRD5A2基因的外顯子編碼區(qū)進(jìn)行直接測(cè)序,與參考序列(NG-008365.1與NM-000348.3)進(jìn)行比較,從而發(fā)現(xiàn)可能存在的基因突變?;純盒奂に厥荏w(AR)基因陰性,未檢測(cè)到致病的基因突變。SRD5A2基因c.683C>T p.(Ala228Val)雜合,SRD5A2基因c.680G>A p.(Arg227Gln) 雜合[命名方式遵從HGVS國(guó)際規(guī)范(http://www.hgvs.org/ mutnomen/)]?;純焊改窼RD5A2基因測(cè)序均陽(yáng)性,父親SRD5A2基因檢測(cè)到特定位點(diǎn)的致病突變。對(duì)患兒SRD5A2基因的c.680G、c.683C位點(diǎn)進(jìn)行檢測(cè),發(fā)現(xiàn)其攜帶c.680G>A,p.(Arg227Gln)雜合突變。母親SRD5A2基因檢測(cè)到特定位點(diǎn)的致病突變。對(duì)患兒SRD5A2基因的c.680G、c.683C位點(diǎn)進(jìn)行檢測(cè),發(fā)現(xiàn)其攜帶c.683C>T,p.(Ala228Val)雜合突變。見(jiàn)表3。
表1 GnRH刺激試驗(yàn)檢測(cè)值
表2 HCG刺激試驗(yàn)檢測(cè)值
患兒確診半年后予DHT凝膠,每晚睡前用2% DHT凝膠涂抹于陰莖及其根部,劑量為25 mg/d,2個(gè)月后復(fù)查血睪酮、DHT,根據(jù)血睪酮和DHT濃度調(diào)整劑量。3個(gè)月后,復(fù)查陰莖達(dá)3.1 cm后,泌尿外科行陰莖下彎矯直術(shù),然后再擇期行尿道下裂修補(bǔ)術(shù)。
SRD5A2的特征性改變是血漿DHT水平在青春期后不能隨著T水平成比例升高,導(dǎo)致依賴DHT的靶器官(陰莖、陰囊、尿道及前列腺)發(fā)育和成熟異常[6]。正常嬰兒外周血中的睪酮/DHT為4.9±2.5,正常成年男性為12.0±3.1;SRD5A2患者血漿LH水平正?;蜉p微升高,F(xiàn)SH水平半數(shù)患者正常、半數(shù)升高,E2水平正常,故一般不伴有乳房發(fā)育。
SRD5A2為常染色體隱性遺傳,是一種較少見(jiàn)的家族性性分化異常。SRD5A2基因定位于2p23,由254個(gè)氨基酸組成,主要在前列腺原基和外生殖器表達(dá)。SRD5A2基因突變以點(diǎn)突變?yōu)橹鳎藻e(cuò)義突變?yōu)槎嘁?jiàn),還有基因缺失、剪切異常等[7]。基因突變導(dǎo)致SRD5A2酶活性完全喪失或嚴(yán)重降低,睪酮不能轉(zhuǎn)化為足夠量的DHT,從而導(dǎo)致外生殖器分化障礙,發(fā)生小陰莖、尿道下裂等外陰異常,同時(shí)伴有前列腺發(fā)育不良[8]。本例患兒SRD5A2基因突變位點(diǎn)為c.683C>T和c.680G>A,分別來(lái)自于其母親和父親,為典型復(fù)合雜合突變,與國(guó)內(nèi)報(bào)道類似[9]。
SRD5A2基因突變可能為中國(guó)兒童尿道下裂的常見(jiàn)病因之一[10],對(duì)尿道下裂患兒應(yīng)在性別決定和外科手術(shù)矯治前行SRD5A2等基因的篩查,以期對(duì)本癥行更有效的防治。國(guó)內(nèi)報(bào)道,病因不明DSD患兒以46,XY DSD為主,46,XY DSD患兒以各類小陰莖表現(xiàn)最多見(jiàn)[11]。經(jīng)基因檢測(cè)證實(shí)46,XY女性DSD的常見(jiàn)病因是AR基因缺陷,臨床診斷符合完全性雄激素不敏感綜合征(CAIS),但應(yīng)注意鑒別SRD5A2[9]。46,XX DSD以先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥居多,而46,XY DSD以睪丸功能低下及雄激素不敏感綜合征居多,部分原因不明DSD可能與胚胎期睪酮分泌不足有關(guān)[12]。因此,對(duì)于46,XY DSD的患兒,應(yīng)常規(guī)檢測(cè)SRD5A2基因和AR基因以明確診斷。
SRD5A2的診斷要點(diǎn)包括:①染色體核型46,XY,SRY基因檢測(cè)無(wú)異常。②出生時(shí)性別辨認(rèn)不清,陰蒂肥大似陰莖,會(huì)陰陰囊型或陰囊型尿道下裂,盲端陰道,性腺為睪丸,位于腹股溝管或陰囊陰唇褶內(nèi);無(wú)子宮和輸卵管,無(wú)附睪和輸精管存在,射精管開(kāi)口于陰道內(nèi);前列腺缺如、萎縮或發(fā)育不良,出生后往往當(dāng)女孩撫養(yǎng)。③青春期出現(xiàn)明顯的男性化表現(xiàn),如變聲、肌肉容量增大,外生殖器呈陰莖樣,可達(dá)4~8 cm,有性沖動(dòng)和勃起,陰囊出現(xiàn)褶皺和色素沉著,并能射精,但是體毛如陰毛、腋毛和胡須缺如或稀少,精液容量減少,可有精子;睪丸組織學(xué)檢查顯示間質(zhì)細(xì)胞增生,精子發(fā)生受損等[13,14]。④HCG興奮試驗(yàn)后血漿睪酮/DHT顯著升高,一般>35;但是睪酮/DHT正常并不能排除SRD5A2,因睪酮/TDH可因2型5a-還原酶活性僅部分缺乏而正常,且部分雄激素不敏感綜合征(PAIS)患兒該比值也可能增高,故目前認(rèn)為僅能通過(guò)基因檢測(cè)對(duì)SRD5A2進(jìn)行確診[10]。
表3 SRD5A2基因突變結(jié)果
SRD5A2患者的性別取向一般應(yīng)為男性,在嬰兒期明確診斷的患者,治療用2.5% DHT凝膠涂抹于陰莖表面及其根部的皮膚上,劑量為0.2~0.3 mg/(kg·d),能有效促進(jìn)陰莖生長(zhǎng)而不發(fā)生骨骼成熟加速[15],需定期監(jiān)測(cè)血睪酮濃度,睪酮達(dá)到青春中期水平說(shuō)明藥物劑量適量,同時(shí)需注意藥物不良反應(yīng),定期監(jiān)測(cè)骨齡、血細(xì)胞比容和血脂,并據(jù)此調(diào)整劑量。陰莖長(zhǎng)度達(dá)到3 cm后可手術(shù)整形,行尿道下裂修補(bǔ)術(shù)和陰莖下彎矯直術(shù),糾正排尿;睪丸位于腹股溝管內(nèi)者,同時(shí)行睪丸固定術(shù)。到了青春期時(shí)給予雄激素替代治療,最理想的雄性激素是DHT;亦有人試驗(yàn)超大劑量睪酮酯治療,可以提高血漿DHT水平,但是療效尚不夠滿意,陰莖的最后長(zhǎng)度仍低于正常男子2SD以上,此外,長(zhǎng)期應(yīng)用超大劑量睪酮的安全性還缺乏研究[16]。而作為女性生活的患者,行外生殖器整形,切除睪丸、附睪和輸精管,達(dá)到青春期年齡時(shí)給予雌孕激素替代治療,以促進(jìn)外陰女性化,必要時(shí)實(shí)施陰道成形術(shù)。
本例患兒出生時(shí)因陰莖短小、陰莖呈陰蒂樣改變且伴有嚴(yán)重的尿道下裂,故作為女孩撫養(yǎng),一直下蹲排尿。行HCG試驗(yàn)示睪酮/DHT比值顯著升高,經(jīng)檢測(cè)SRD5A2基因確診為SRD5A2,予2% DHT凝膠涂抹于生殖器皮膚上陰莖長(zhǎng)至3 cm后才行陰莖下彎矯直術(shù)和尿道下裂修補(bǔ)術(shù)。故對(duì)于小陰莖、小睪丸、陰囊及尿道下裂等外陰部雄性化不足的患兒,一定要做HCG興奮試驗(yàn)以明確是否為SRD5A2,再進(jìn)一步檢測(cè)SRD5A2基因以確診,同時(shí)檢測(cè)AR基因排除雄激素不敏感綜合征(AIS)[17],對(duì)于外生殖器模糊不清或小陰莖者提倡在嬰兒期早期診斷[18,19],爭(zhēng)取在患兒3歲前完成外陰部的修補(bǔ)手術(shù),使其能站立排尿,以減少對(duì)其心理發(fā)育上的影響。
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The analysis of gene mutation and diagnosis and treatment of 5α-reductase 2 de fi ciency in a child
LI Ruizhen1, LI Shuang1, WU Jing2, WANG Jun1, YAO Hui1, HUANG Xiaoli1, CHEN Xiaohong1, YANG Luhong1, QIN Yuan1
(1. Wuhan Children's Hospital, Wuhan Maternal and Child Healthcare Hospital, Tongji Medical College, Huazhong University of Science & Technolgy, Wuhan 430016, Hubei, China; 2. First Af fi liated Hospital of Zhengzhou University, Zhengzhou 450052, Henan, China)
ObjectiveTo explore the clinical feature and gene mutation in steroid 5α-reductase 2 de fi ciency (SRD5A2).MethodThe clinical data of SRD5A2 in a child with vulva abnormality as the first manifestation was retrospectively analyzed.ResultsThis was a 29-month-old child, whose social gender was female. The level of her basic luteinizing hormone (LH) was 0.07 mIU/mL, and follicle-stimulating hormone was (FSH) 0.39 mIU/mL. The baseline levels of testosterone (T), dihydrotestosterone (DHT), 17-hydroxyprogesterone (17-OHP) and androstendione (A2) were 0.06 ng/mL, 19.67 pg/mL, 1.20 ng/mL, and 0.07 ng/mL respectively. Those levels were 3.65 ng/mL, 68.25 pg/mL, 51.72 ng/mL, and 14.70 ng/mL respectively after Human chorionic gonadotropin (HCG) stimulation. The levels of her anti-mullerian hormone (AMH) was 22.97 ng/mL, and inhibin B (INH-B) was 274.4 pg/mL. The uterus and ovaries were not detected by Pelvic ultrasound and MRI. The chromosome showed 46, XY. Sex determination (SRY) gene detection showed normal. Androgen receptor (AR) gene detection showed negative. There was pathogenic mutation of 5α-reductase 2 (SRD5A2) gene in peripheral blood of the child and her parents. The penis grows 2 cm after 4 months of treatment with 2.5% DHT gel.ConclusionSRD5A2 is diagnosed mainly based on the increase of T/DHT after HCG stimulation experiment and it can be con fi rmed by detection of pathogenic SRD5A2 mutation.
46, XY disorders of sex differentiation; steroid 5α-reductase 2 de fi ciency; SRD5A2 gene; AR gene
10.3969/j.issn.1000-3606.2017.04.014
2016-0-01)
(本文編輯:蔡虹蔚)
國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(No.81300685);武漢市衛(wèi)生計(jì)生委科研項(xiàng)目【No. 武衛(wèi)(2016)14號(hào),WX16D17】
李爽 電子信箱:dr_ls@163.com