潘 偉 李晨麗 陳紅兵

南京醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院（江蘇南京 210008）

兒童系統(tǒng)性紅斑狼瘡合并抗磷脂綜合征及腦血栓1例報告并文獻復(fù)習(xí)

潘 偉 李晨麗 陳紅兵

南京醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院（江蘇南京 210008）

目的探討兒童系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）合并抗磷脂綜合征（APS）及腦血栓的臨床特點。方法回顧1例SLE合并APS及腦血栓患兒的臨床資料，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻。結(jié)果患兒，男，12歲。病初反復(fù)發(fā)熱、神志不清、面頰部皮疹，有貧血及血小板減少，抗核抗體（ANA）及抗心磷脂抗體（aCL）陽性，磁共振成像示腦部多發(fā)梗死灶。明確診斷為SLE合并APS及腦血栓。使用甲基潑尼松龍、環(huán)磷酰胺、華法林、美羅培南、阿昔洛韋等治療，同時給予丙種球蛋白靜滴。結(jié)論

系統(tǒng)性紅斑狼瘡； 抗磷脂綜合征； 抗磷脂抗體； 腦血栓； 兒童

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)是自身免疫介導(dǎo)、以免疫性炎癥為突出表現(xiàn)的彌漫性結(jié)締組織病，主要特征為患者血清中出現(xiàn)以抗核抗體(antinuclear antibody，ANA)為代表的多種自身抗體和多系統(tǒng)受累[1]?？沽字C合征(antiphospholipid syndrome，APS)是一種非炎癥性自身免疫病，臨床上以動、靜脈血栓形成和/或病態(tài)妊娠(早期流產(chǎn)和中晚期死胎)和/或血小板減少等為主要表現(xiàn)，且患者血清中存在抗磷脂抗體(antiphospholipid antibody，aPL)[2]。目前，國內(nèi)外有不少關(guān)于SLE合并APS成人患者的報道。本文報告1例兒童SLE合并APS病例，并結(jié)合文獻進行分析，以期加強對本癥的認(rèn)識。

1 臨床資料

患兒，男，12歲，因發(fā)熱20天，意識不清3天收入南京醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院?；純河谌朐呵?個月無明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱，體溫38℃左右，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院予間斷靜脈抗感染等治療（藥物不詳），體溫未降，無咳嗽咳痰，無惡心嘔吐。入院前3天出現(xiàn)右手持物不穩(wěn)，伴步態(tài)不穩(wěn)，神志不清。入院體檢：體溫37.4℃，呼吸28次/min，脈搏108次/min，血壓110/80 mmHg，體質(zhì)量32 kg，神志不清，視物模糊，雙側(cè)面頰皮疹，面色蒼黃，皮膚彈性一般，淺表淋巴結(jié)未腫大，口腔黏膜光滑，咽充血；頸部稍抵抗；雙肺聽診呼吸音粗，可及痰鳴音；腹軟，肝脾肋下未及，移動性濁音陰性，雙下肢無水腫；左側(cè)巴彬斯基征陽性，克尼格征陰性，布魯金斯基征陰性，膝反射減弱，肌張力減低。實驗室檢查：血常規(guī)示白細(xì)胞16.26×109/L，中性粒細(xì)胞72.7%，血紅蛋白89 g/L，血小板11×109/L，C-反應(yīng)蛋白16 mg/ L；凝血常規(guī)示凝血酶原時間14.1s，國際標(biāo)準(zhǔn)化比值1.2，部分活化的凝血酶原時間101.3 s，纖維蛋白原4.2 g/L，凝血酶時間13.7 s，血沉78 mm/h；ANA陽性，定量481.009；抗心磷脂抗體（aCL） 41.32 RU/mL（陽性）。頭顱磁共振成像（MRI）示右側(cè)腦干、基底節(jié)及兩側(cè)額頂葉多發(fā)梗死灶，左側(cè)額頂葉交界處部分軟化灶形成，雙側(cè)大腦中動脈及基底動脈管徑變細(xì)、遠(yuǎn)端分支變少。丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）331 U/L，磷酸肌酸激酶30 U/L，磷酸肌酸激酶同工酶5 U/L，總蛋白74.7 g/ L，尿素5.7 mmol/L，肌酐45 μmol/L，總膽固醇 4.72 mmol/L。EBV-IgA陽性，EBV-IgG陽性，EBV-DNA定量6.56×102copies/mL（陽性）。Coombs試驗陽性，抗SS-A強陽性，抗RO-52強陽性，抗核小體、抗組蛋白、抗線粒體-M2弱陽性，尿α1微球蛋白定量21.3 mg/L，免疫球蛋白IgG 17.2 g/L（參考范圍7.91～13.07 g/L），IgA 3.77 g/L（參考范圍0.85～1.71 g/L），IgM 1.41 g/ L（參考范圍1.2～2.26 g/L），補體C3 0.639 g/L（參考范圍0.88～2.01 g/L），補體C4 ＜0.059 g/L（參考范圍0.16～0.47 g/L），腦脊液常規(guī)及培養(yǎng)無異常。

予患兒大劑量甲基潑尼松龍沖擊治療3天后逐漸減量，加環(huán)磷酰胺，及甲基潑尼松龍、潑尼松、嗎替麥考酚酯治療，華法林抗凝（根據(jù)凝血常規(guī)結(jié)果調(diào)整用量），美羅培南、阿昔洛韋抗感染，補充凝血因子、丙種球蛋白。

治療1個月，患兒神志轉(zhuǎn)清，神經(jīng)系統(tǒng)檢查陰性。實驗室檢查示Hb 119 g/L，PLT 313×109/L，APTT 40.1 s，ALT 85 U/L，EBV-DNA轉(zhuǎn)陰，aCL 12 RU/ml（陰性），補體C3 1.05 g/L，補體C4 0.155 g/L。予以出院，口服藥物維持治療。隨訪2年至今，患兒病情穩(wěn)定，繼續(xù)治療，定期隨訪中。

表1 國內(nèi)文獻檢索結(jié)果

表2 國外文獻檢索結(jié)果

2 討論

以“系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)”、“抗磷脂綜合征(APS)”和“兒童(children)”為關(guān)鍵詞檢索維普數(shù)據(jù)庫和Medline數(shù)據(jù)庫，復(fù)習(xí)國內(nèi)外關(guān)于兒童SLE合并APS的文獻。其中維普數(shù)據(jù)庫在2003－2014年共報道相關(guān)文獻4篇[3-6]（表1），Medline數(shù)據(jù)庫在2000－2011年共報道相關(guān)文獻7篇[7-13]（表2）。

SLE是全身炎癥性自身免疫病，可累及多臟器出現(xiàn)相應(yīng)的臨床表現(xiàn)，比較常見的有狼瘡性腎炎、貧血和/或白細(xì)胞減少和/或血小板減少、心包積液、胸膜腔積液等，好發(fā)于生育年齡女性[14]。APS是一種非炎癥性自身免疫病，反復(fù)血栓形成、病態(tài)妊娠以及aPL陽性是APS的三大特點，多累及年輕女性[2]。臨床SLE合并APS的病例較為少見。本例患兒病初反復(fù)發(fā)熱、神志不清、嗜睡、胡言亂語、面癱、面頰部皮疹，伴貧血及血小板減少，同時ANA、aCL陽性，MRI示腦部多發(fā)梗死灶，根據(jù)最新診斷標(biāo)準(zhǔn)，可確診為SLE合并APS及腦血栓、神經(jīng)精神性狼瘡。

APS是SLE患者常見的合并癥，而APS主要的臨床表現(xiàn)都與血栓形成直接有關(guān)。近年研究顯示，患兒血清中的aPL與SLE及APS患兒的血栓形成密切相關(guān)。aPL是一組能與多種含磷脂結(jié)構(gòu)的抗原物質(zhì)發(fā)生免疫反應(yīng)的抗體，主要有狼瘡抗凝物、aCL、抗磷脂酸抗體和抗磷脂酰絲氨酸抗體等，可通過影響凝血、抗凝和纖溶等多種途徑引起血栓形成。研究發(fā)現(xiàn)，aPL是一組異質(zhì)性抗體，大多數(shù)aPL并不是直接與磷脂結(jié)合，而是通過識別并結(jié)合血漿中的磷脂結(jié)合蛋白，形成磷脂－蛋白復(fù)合體，干擾各種依賴磷脂的凝血和抗凝因子及促進內(nèi)皮細(xì)胞、血小板、補體激活而誘發(fā)血栓形成[15]；另外，aPL還可以干擾內(nèi)皮細(xì)胞釋放抗組織纖溶酶原激活物，促進纖溶酶原抑制物釋放，導(dǎo)致纖維蛋白聚積，最終使機體呈高凝狀態(tài)而致血栓形成[16]。SLE患者本身可由于血管炎、低蛋白血癥等原因易出現(xiàn)血栓，在合并APS后，血栓的發(fā)生率明顯升高。

臨床上除了反復(fù)血栓形成、病態(tài)妊娠以及aPL陽性三大特點外，APS患兒還有一些不典型癥狀未列入診斷標(biāo)準(zhǔn)，如心血管病變、不明原因的無菌性股骨頭壞死、偏頭痛、心臟瓣膜受損、肺動脈高壓、網(wǎng)狀青斑等，這些表現(xiàn)并不特異，臨床SLE患兒如有上述表現(xiàn)，需警惕合并有APS，應(yīng)及時進行aPL監(jiān)測并注意長期隨訪。SLE患兒發(fā)病期病情重、活動性高，應(yīng)早期治療。糖皮質(zhì)激素作為首選用藥，應(yīng)用后可以很快控制一般癥狀。研究表明已有動、靜脈血栓發(fā)生的APS患者很容易復(fù)發(fā)，需要長期抗凝治療[5]。對嚴(yán)重血小板減少者可應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑及大劑量丙種球蛋白靜脈注射治療，血小板上升后再予抗凝治療，同時給予環(huán)磷酰胺及血漿置換等辦法以提高患兒生存率。

疾病活動指數(shù)和臟器損傷嚴(yán)重程度與患兒死亡直接相關(guān)，活動性越高、臟器損傷程度越重，病死率越高。感染是導(dǎo)致臟器衰竭的重要誘因。早期合理治療，保護臟器功能，控制感染和規(guī)律隨診可以有效地改善預(yù)后。

[1]中華醫(yī)學(xué)會風(fēng)濕病學(xué)分會. 系統(tǒng)性紅斑狼瘡診斷及治療指南 [J]. 中華風(fēng)濕病學(xué)雜志, 2010, 14(5):342-346.

[2]中華醫(yī)學(xué)會風(fēng)濕病學(xué)分會. 抗磷脂綜合征診斷和治療指南 [J]. 中華風(fēng)濕病學(xué)雜志, 2011, 15(6):407-410.

[3]王江, 吳鳳岐, 韓彤昕. 兒童抗磷脂綜合征14例 [J]. 實用兒科臨床雜志, 2003, 18(10):813-814.

[4]滕慶, 何曉琥, 李彩鳳. 系統(tǒng)性紅斑狼瘡患兒血清抗β2-糖蛋白Ⅰ抗體亞型與抗心磷脂抗體對比性分析 [J]. 中國實用兒科雜志, 2004, 19(11):678-680.

[5]李彩鳳, 王博玉, 張俊梅, 等. 兒童系統(tǒng)性紅斑狼瘡臨床特點及治療隨訪觀察 [J]. 中華醫(yī)學(xué)雜志, 2014, 94(41):3259-3261.

[6]肖慧捷, 王肖茜. 系統(tǒng)性紅斑狼瘡合并繼發(fā)性抗磷脂綜合征一例 [J]. 中華兒科雜志, 2005, 43(4):316-317.

[7]Roldan-Molina R, Roman J, Escudero A, et al. Unusual and aggressive thrombotic onset in two children with antiphospholipid-antibody syndrome and systemic lupus erythematosus [J]. Joint Bone Spine, 2004, 71(4):327-330.

[8]Singh S, Gupta MK, Ahluwalia J, et al. Neuropsychiatric manifestations and antiphospholipid antibodies in pediatric onset lupus: 14 years of experience from a tertiary center of North India [J]. Rheumatol Int, 2009, 29(12):1455-1461.

[9]Yuen SY, Lau KF, Steinberg AW, et al. Intracranial venous thrombosis and pulmonary embolism with antiphospholipid syndrome in systemic lupus erythematosus [J]. J Paediatr Child Health, 2001, 37(4),405-408.

[10]Campos LM, Kiss MH, D'Amico EA, et al. Antiphospholipid antibodies and antiphospholipid syndrome in 57 children and adolescents with systemic lupus erythematosus [J]. Lupus, 2003, 12(11):820-826.

[11]Chabchoub I, Ben Thabet A, Maaloul I, et al. A childhood case of antiphospholipid syndrome [J]. J Mal Vasc, 2009, 34(1): 61-64.

[12]Gattorno M, Molinari AC, Buoncompagni A, et al. Recurrent antiphospholipid related deep vein thrombosis as presenting manifestation of systemic lupus erythematosus [J]. Eur J Pediatr, 2000, 159 (3):211-214.

[13]Paudyal B. Antiphospholipid syndrome in childhood systemic lupus erythematosus [J]. J Nepal Health Res Council, 2010, 8(1):51-54.

[14]高彥彥, 葉華, 郭衍秋, 等. 系統(tǒng)性紅斑狼瘡合并妊娠49例分析 [J]. 中華風(fēng)濕病學(xué)雜志, 2012, 16(8):553-556.

[15]劉潤榮, 李夢濤, 趙永強, 等. 系統(tǒng)性紅斑狼瘡繼發(fā)抗磷脂綜合征伴蛋白S缺乏癥一例 [J]. 中華全科醫(yī)師雜志, 2011, 10(8):602-603.

[16]劉爽, 王玉, 徐勝, 等. D-二聚體水平測定在系統(tǒng)性紅斑狼瘡及繼發(fā)抗磷脂綜合征中的意義 [J]. 醫(yī)學(xué)研究雜志, 2010, 3(4):56-59.

Systemic lupus erythematosus combined with antiphospholipid syndrome and cerebral thrombosis in a child: a case report and literature review

PAN Wei, LI Chenli, CHEN Hongbing
(Children’s Hospital of Nanjing Medical University, Nanjing 210008, Jiangsu, China)

ObjectiveTo explore the clinical features of systemic lupus erythematosus (SLE) combined with antiphospholipid syndrome (APS) and cerebral thrombosis in a child.MethodThe clinical data of SLE combined with APS and cerebral thrombosis in a child was retrospectively analyzed, and the related literature was reviewed.ResultsThis was a 12-year-old boy. The disease onset with recurrent fever, confusion and rash in cheek. He had anemia and thrombocytopenia, and positive antinuclear antibody (ANA) and anticardiolipin antibody (aCL). Magnetic resonance imaging showed multiple cerebral infarction. The diagnosis of SLE combined with APS and cerebral thrombosis was clearly made. Methylprednisolone, cyclophosphamide, warfarin, meropenem and acyclovir were used for the treatment. At the same time, the patient also received intravenous immunoglobulin.ConclusionSLE combined with APS and cerebral thrombosis in children was usually in a severe condition, the prognosis of which can be effectively improve by early diagnosis and reasonable treatment.

systemic lupus erythematosus; antiphospholipid syndrome; antiphospholipid antibody; cerebral thrombosis; child

10.3969/j.issn.1000-3606.2017.04.013

2016-10-30)

(本文編輯：蔡虹蔚)

陳紅兵 電子信箱：chenghb1999@126.com

SLE合并APS及腦血栓患兒病情較重，早期正確診斷、合理治療可有效改善預(yù)后。