劉 潔， 陳祖平， 陳見紅， 銀劍斌?， 儲成頂

(1 柳州市人民醫(yī)院心血管內(nèi)科，廣西 柳州 545006； 2安徽醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院，安徽 合肥 230032)

阿托伐他汀對急性ST段抬高型心肌梗死患者外周血內(nèi)皮祖細胞表面標志物表達的影響*

劉 潔1， 陳祖平1， 陳見紅1， 銀劍斌1?， 儲成頂2

(1柳州市人民醫(yī)院心血管內(nèi)科，廣西 柳州 545006；2安徽醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院，安徽 合肥 230032)

目的： 比較不同劑量的阿托伐他汀對急性ST段抬高型心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI)患者中內(nèi)皮祖細胞(endothelial progenitor cells，EPCs)功能變化的影響。方法: 選擇確診為STEMI的患者共40例，根據(jù)服用阿托伐他汀鈣片的劑量不同，隨機分為20 mg組及40 mg組。采用流式細胞術(shù)，在不同時點 (服藥前及服藥后第5、10、15、20、30、60、90、120天)對STEMI患者的循環(huán)EPCs進行識別及量化分析，檢測EPCs表面標志物CXC趨化因子受體(CXCR)4、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、堿性成纖維細胞生長因子(bFGF)、沉默信息調(diào)節(jié)因子1(SIRT1)的表達。結(jié)果: 第5天40 mg組細胞增殖力及CXCR4、VEGF、bFGF的表達高于20 mg組(P<0.05)；第10～120天 20 mg組細胞增殖力及CXCR4、VEGF、bFGF的表達高于40 mg組(P<0.05)。SIRT1 在第30天前2組的表達差異無統(tǒng)計學(xué)顯著性；在第30天后出現(xiàn)明顯變化，第60天達高峰，隨后呈下降趨勢，各時點均可見20 mg組大于40 mg組(P<0.05)。結(jié)論: 在STEMI急性期，40 mg阿托伐他汀提升機體修復(fù)功能優(yōu)于20 mg。然而，長期低濃度的他汀治療在改善血管內(nèi)膜功能和促進血管新生作用方面優(yōu)于高劑量。

ST段抬高型心肌梗死； 內(nèi)皮祖細胞； 阿托伐他汀； CXC趨化因子受體4； 血管內(nèi)皮生長因子； 堿性成纖維細胞生長因子； 沉默信息調(diào)節(jié)因子1

缺血性心血管疾病是全球死亡的首要原因，造成了嚴重的健康負擔。血管內(nèi)皮功能障礙是動脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)的共同病理基礎(chǔ)。冠心病患者常常合并內(nèi)皮祖細胞(endothelial progenitor cells，EPCs)減少及功能下降[1]。EPCs在生理或病理因素刺激下，EPCs參與損傷血管的修復(fù)，維持血管內(nèi)皮的完整性，生成新的血管，為缺血性心臟病的治療提供了新思路[2]。

他汀類藥物是3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A(3-hydroxyl-3-methylglutaryl coenzyme A，HMG CoA)還原酶抑制劑，通過競爭性抑制內(nèi)源性膽固醇合成限速酶HMG CoA還原酶，使膽固醇的合成減少，清除增加，從而顯著降低血清總膽固醇(total cholesterol，TC)及低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)濃度，維持血管內(nèi)膜的完整性，降低心血管疾病的發(fā)病率和死亡率[3]。近年來他汀類藥物的多效性效應(yīng)被人們廣泛熟識。特別是他汀類藥物能改善或(和)恢復(fù)血管內(nèi)皮功能，降低氧化應(yīng)激和血管炎癥，具有抗血栓形成和免疫調(diào)節(jié)活性，并最終提高粥樣斑塊的穩(wěn)定性，因此被廣泛用于血脂異常和AS的治療中。動物實驗及體外藥物實驗發(fā)現(xiàn)他汀類藥物通過上調(diào)EPCs動員和分化，促進動物缺血組織的新生血管生成[4]，然而并沒有最終闡明是如何促血管生成的[5]；也有人發(fā)現(xiàn)他汀類藥物在低濃度時可促血管生成，而更高的濃度可降低血管生成[6]，且觀察他汀類藥物治療效果相對持續(xù)時間較短(通常為4周或更短)，而長期臨床他汀治療的觀察結(jié)果都不得而知[7]。

CXC趨化因子受體4(CXC chemokine receptor 4，CXCR4)是一種表達于EPCs表面抗原，具有7次穿膜結(jié)構(gòu)，可以歸巢到血管損傷部位。血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)，是超強的促血管生長因子，直接刺激血管內(nèi)皮細胞增殖，促進血管內(nèi)膜增生，形成管腔樣結(jié)構(gòu)，誘導(dǎo)血管新生。堿性成纖維細胞生長因子(basic fibroblast growth factor, bFGF)是成纖維細胞生長因子(fibroblast growth factor，F(xiàn)GF)的異構(gòu)體，在AS中起主要作用，具有強烈的血管生成作用，可以修復(fù)損害的內(nèi)皮細胞，促進平滑肌細胞的增殖，新血管的形成。沉默信息調(diào)節(jié)因子1(silent information regulator 1, SIRT1)與細胞增殖、分化、衰老、凋亡和代謝密切相關(guān)，是重要的機體“長壽”因子，可以通過下調(diào)肌細胞標志基因表達來抑制成肌細胞分化，起到延緩細胞衰老的作用。

基于以上原因，本研究的目的是，采取人體臨床藥物實驗的手段，在不同的時點，以細胞的增殖、歸巢、內(nèi)皮的修復(fù)和血管的新生及細胞凋亡5個方面來觀察和評估ST段抬高型心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI)患者在服用阿托伐他汀后循環(huán)EPCs的生物學(xué)變化情況，比較2組不同劑量的阿托伐他汀對改善缺血性心臟病的療效，為長期使用他汀類藥物治療缺血性心臟病提供臨床試驗依據(jù)。

材 料 和 方 法

1 研究對象

研究對象為2013年12月～2014年5月柳州市人民醫(yī)院心血管內(nèi)科收治的STEMI患者，確診后按就診順序，依序選用隨機序列數(shù)(由中國丁香園醫(yī)學(xué)網(wǎng)站統(tǒng)計論壇提供)，隨機等分為2組(阿托伐他汀鈣片20 mg和40 mg組)，每組20例。其中20 mg組，女性3例，男性17例；40 mg組，女性1例，男性19例。

納入標準：依據(jù)《2012年歐洲心臟學(xué)會ST段抬高的急性心肌梗死管理指南》[8]，確診為STEMI。從未使用過他汀類藥物的人群。排除標準：(1)轉(zhuǎn)氨酶升高超出正常值3倍者；(2)出現(xiàn)肌酸磷酸激酶升高并伴有肌炎者；(3)孕產(chǎn)婦。

本研究經(jīng)柳州市人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準，所有受試者均被告知研究的目的，并簽署知情同意書，遵照《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會赫爾辛基宣言》精神，嚴格進行該項研究。

2 藥物

所服用阿托伐他汀鈣為中國輝瑞制藥有限公司生產(chǎn)(商品名：立普妥)。臨床實踐中常用劑量為10～80 mg/d(最大劑量)。本研究為20及40 mg/d。

3 研究方法

3.1 基線采集 分別記錄每位患者的一般情況、心電圖、冠脈造影及介入治療。

3.2 血樣采集 服藥前從前臂靜脈采集3 mL外周血，提取單個核細胞(peripheral blood mononuclear cells，PBMCs)，進行細胞培養(yǎng)。分別在藥物干預(yù)的第5、15、30、60、90和120天抽取外周血3 mL，進行細胞分離、培養(yǎng)、染色、識別， 采用流式細胞儀測定細胞表面標志物進行循環(huán)EPCs的定量分析(CD45-/CD133+/CD34+、CD45-/CD34+/KDR+)和細胞表面標志物(CXCR4、VEGFR、bFGF和SIRT1)的檢測。

3.3 細胞染色與鑒定 采用梯度離心法獲得PBMCs。根據(jù)細胞培養(yǎng)步驟，接種于培養(yǎng)板中，置于孵箱中培養(yǎng)，待典型的內(nèi)皮細胞克隆出現(xiàn)，取貼壁細胞，先后加入DiI標記的乙酰化低密度脂蛋白(DiI-labeled acetylated low-density lipoprotein, acLDL-DiI)和FITC標記的荊豆凝集素I(FITC-labeledUlexeuropaeusagglutinin I，UEA-I-FITC)染色，然后加入熒光標記的CD34單克隆抗體，孵育，PBS沖洗，去除CD45+細胞、血小板和碎屑等物，在激光掃描共聚焦顯微鏡鑒定。雙染色陽性細胞為正在分化的EPCs。經(jīng)測定，經(jīng)鑒定，95%以上的貼壁細胞為EPCs。

3.4 EPCs的識別 依據(jù)國際血液病治療及移植工程協(xié)會(International Society of Hematotherapy and Graft Engineering，ISHAGE)推薦的標準化方案[9]， 取貼壁細胞，按試劑盒說明，加入試劑，進行熒光活化細胞分類檢測技術(shù)分析，排除CD45+細胞，CD45-/CDl33+/CD34+為分化較早期的EPCs(分泌型EPCs)；CD45-/CD34+/KDR+為分化較晚期的EPCs(功能型EPCs)。

3.5 EPCs的量化分析 采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附測定(enzyme-linked immunosorbent assay， ELISA)，嚴格按照試劑盒說明書操作。依次在酶標板中分別加入100 μL的稀釋樣本溶液及標準品溶液，水浴、洗滌后避光反應(yīng)，以全自動酶標儀在490 nm波長處測吸光值(A值)，依次檢測CXCR4、VEGF、bFGF和SIRT1，描繪標準曲線計算樣本含量。本實驗由同一位訓(xùn)練有素的檢驗人員完成，將人為的實驗誤差降至最低。

4 統(tǒng)計學(xué)分析

使用SPSS 20.0 軟件進行數(shù)據(jù)分析。計數(shù)資料以比率描述，組間比較采用卡方檢驗或精確概率檢驗；多時點觀測計量資料以均數(shù)±標準差(mean±SD)描述，均經(jīng)正態(tài)性檢驗及球型性校正，行重復(fù)測量方差分析。兩組間比較為LSD-t檢驗，兩兩時間比較為差值t檢驗(按Bonferroni校正法調(diào)整檢驗水準為0.01)。其余數(shù)據(jù)以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

1 基線比較

該項研究的患者均為初次接受他汀類藥物治療，并曾接受冠狀動脈造影；平均年齡(64.26±11.12)歲，約90%為男性；在冠脈血管病變程度、植入支架數(shù)、罪犯血管病變長度及平均管徑狹窄程度等方面無顯著差異，見表1；各時點血脂的比較發(fā)現(xiàn)，TC、高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoporotein cholesterol， HDL-C)和LDL-C均無明顯差異，見表2。

表1 2組患者冠脈病變程度的比較

Table 1.The comparison of coronary artery lesion degree between the 2 groups [n(%).n=20]

Vascularlesionandstent20mggroup40mggroupComparison2PLesionsin1vessel1(5)4(20)Lesionsin2vessels10(50)7(35)2.3290.312Lesionsin3vessels9(45)9(45)Leftmainlesions2(10)1(5)0.0001.000Leftanteriordescendingcoro-nary arterylesions19(95)19(95)0.0001.000Circumflexcoronaryarteryle-sions13(65)10(50)0.9210.337Rightcoronaryarterylesions15(75)17(85)0.1560.693Diffuselesions19(95)16(80)0.9140.339Thromboticlesions3(15)5(25)0.1560.693Calcificationlesions3(15)5(25)0.1560.693Culpritvessel Leftmaincoronaryartery1(5)1(5)0.5910.898 Circumflexcoronaryartery2(10)1(5) Leftanteriordescendingco-ro- naryartery11(55)13(65) Rightcoronaryartery6(30)5(25)

Yates modified2test and exact probability test were used.

表2 2組血脂變化的比較

Table 2.The changes of blood lipids between the 2 groups (mmol/L.Mean±SD.n=20)

TimeBloodlipids20mggroup40mggroupP0dTC4.66±1.084.90±1.160.562HDL-C1.00±0.271.12±0.270.158LDL-C2.90±0.983.01±0.980.5875dTC4.71±1.114.85±1.020.473HDL-C1.21±0.151.11±0.540.187LDL-C2.95±0.963.12±0.930.59515dTC4.69±1.024.72±1.070.361HDL-C1.11±0.761.31±0.210.145LDL-C2.91±0.993.00±0.820.58630dTC4.62±1.844.83±1.270.549HDL-C1.24±0.121.21±0.560.176LDL-C2.88±0.753.07±0.540.55760dTC4.66±1.514.69±1.330.413HDL-C1.23±0.431.35±0.330.132LDL-C2.86±0.873.17±0.760.45590dTC4.59±1.274.63±1.730.519HDL-C1.26±0.651.37±0.320.146LDL-C2.84±0.472.91±0.690.789120dTC4.46±1.494.43±1.720.661HDL-C1.34±0.231.41±0.540.135LDL-C2.86±0.522.81±0.550.654

2 EPCs的形態(tài)鑒定

細胞培養(yǎng)約7天左右，可以出現(xiàn)周圍為放射狀分布的梭形細胞，而中心為圓形細胞的早期集落；21天后可觀察到晚期集落，細胞放射狀向外生長，表現(xiàn)為紡錘形或多角形，呈貼壁狀態(tài)。紅色細胞為AcLDL-DiI染色陽性；綠色細胞為FITC-UEA-I染色陽性；雙重染色呈黃色。經(jīng)檢驗95%以上的貼壁細胞為雙重染色陽性細胞，見圖1。

Figure 1.The morphological characteristics of EPCs observed under inverted microscope (A) and the fluorescence staining results of the EPCs (B). Magnification:×200.

圖1 倒置顯微鏡觀察EPCs形態(tài)學(xué)特征和EPCs的熒光染色結(jié)果

3 EPCs表面標志物的檢測

如圖2所示,EPCs在實驗區(qū)間中呈波浪形增殖趨勢，在第5天時達到第 1 個增長小高峰，無論是CD45-/CD133+/CD34+細胞還是CD45-/CD34+/KDR+細胞，40 mg組均高于20 mg組，且CD45-/CD34+/KDR+的增長明顯高于CD45-/CD133+/CD34+。這考慮為急性病變及PCI治療直接刺激機體，激活外周血EPCs，使EPCs迅速“成熟”，形成功能型EPCs，產(chǎn)生自體保護作用。而其后EPCs有個短暫的回落，在第15、30、60、90和120天無論是分泌型還是功能型EPCs的增長，20 mg組大都明顯高于40 mg組。

第15天前2個實驗組SIRT1的表達幾乎處于基線水平，第15天后SIRT1的表達開始增加，第60天時SIRT1的增長率最快，無論是CD45-/CD133+/CD34+細胞還是CD45-/CD34+/KDR+細胞，20 mg組明顯高于40 mg組(P<0.05)。

在對CXCR4、bFGF和VEGF的檢測中我們同樣發(fā)現(xiàn)它們的濃度呈曲線分布，且在第5天時無論CD45-/CD133+/CD34+細胞還是CD45-/CD34+/KDR+細胞， 40 mg組的CXCR4、bFGF和VEGF濃度明顯高于20 mg組；此后，隨著時間的推移，在第15天時開始出現(xiàn)20 mg組高于40 mg組。不同的細胞表面標志物濃度增長高峰不同，隨著藥物干預(yù)時間的延長，表面標志物濃度有下降趨勢。與藥物干預(yù)前比較，第120天時無論CD45-/CD133+/CD34+細胞還是CD45-/CD34+/KDR+細胞各表面標志物濃度都有不同程度的增高；但是40 mg組的CD45-/CD34+/KDR+在第120天時有所下降，也就是說40 mg組阿托伐他汀在第120天時已經(jīng)失去了促進功能型EPCs增殖的功能。

討 論

EPCs來源于骨髓，參與受損組織的修復(fù)。在組織急性缺血時可自發(fā)“招募”骨髓和循環(huán)血中的EPCs進入缺血區(qū)，對受損的血管內(nèi)膜的修復(fù)，血管新生，促進新生血管的再內(nèi)皮化，延緩血管內(nèi)皮的衰老，從而改善血液循環(huán)和減輕動脈粥樣硬化的進展[2]。相當多的證據(jù)表明，EPCs的數(shù)量減少，可預(yù)測未來的心血管事件。因此，如何增加EPCs的數(shù)量、增強EPCs的生物學(xué)效應(yīng)在缺血性心臟病中存在廣泛、深遠的治療意義。大量的動物實驗研究表明，EPCs促血管新生和抗動脈粥樣硬化的作用與細胞替代修復(fù)和定向分化有關(guān)。這些包括營養(yǎng)支持和增強的內(nèi)源性修復(fù)過程。內(nèi)皮祖細胞是異質(zhì)性的，可分為早期或晚期內(nèi)皮祖細胞。在體外培養(yǎng)系統(tǒng)中，4～7 d內(nèi)出現(xiàn)早期內(nèi)皮祖細胞，在2～3周后發(fā)展為晚期內(nèi)皮祖細胞。據(jù)推測，早期EPCs可能主要是提供營養(yǎng)支持，而晚期EPCs表達多種內(nèi)皮標志物，分化為成熟的內(nèi)皮細胞，促進血管的修復(fù)[10]。隨著細胞的分化和成熟，EPCs開始表達特定的內(nèi)皮細胞標志，這使得它們能夠從其它的各種干細胞和骨髓細胞中被區(qū)分開來，將不同的表面標志物組合起來可以區(qū)分不同分化階段的EPCs。臨床上，他汀類藥物被廣泛用于治療血脂異常及相關(guān)的動脈血管異常中。事實上，來自在體外和體內(nèi)的眾多試驗數(shù)據(jù)表明，不論膽固醇濃度，他汀類藥物具有多效性的行為已經(jīng)超出其降脂作用，在缺血性心臟病和外周疾病患者中顯示出良好的治療效果[11]。有動物實驗及體外研究報告，連續(xù)的他汀類藥物治療可導(dǎo)致EPCs的逆變與減少[13]，長期的他汀類藥物治療可能無法充分、連續(xù)刺激EPCs，導(dǎo)致“脫敏”效應(yīng)(即他汀類藥物的時間依賴性及濃度依賴性學(xué)說)。低濃度他汀類藥物可促進內(nèi)皮細胞遷移和血管生成。與此相反，高濃度阻礙血管發(fā)生和誘導(dǎo)內(nèi)皮細胞凋亡[10-11]。然而，以往眾多的動物及體外研究主要集中在短期他汀類藥物對外源性細胞因子誘導(dǎo)的急性病理性血管功能障礙的影響；他汀類藥物到底是促進血管生成，還是抗血管生成的,具體使用多長時間，如何增強EPCs的生物學(xué)效應(yīng)，并沒有詳細地闡明。因此，在本研究中，我們觀察了早、晚期EPCs的增殖、歸巢、衰老及內(nèi)膜修復(fù)、新生血管的情況，以期較為全面地反映EPCs在阿托伐他汀藥物干預(yù)下的生物學(xué)變化。

Figure 2.The expression of the surface markers in early (CD45-/CD133+/CD34+) and late (CD45-/CD34+/KDR+) differentiated EPCs compared between the 2 groups. Mean±SD.n=20.

圖2 2組分化早期與晚期EPCs表面標志物表達的比較

在本研究中，我們發(fā)現(xiàn)，在血管急性損傷及支架置入術(shù)后，EPCs的快速增強以增加外周循環(huán)中晚期分化的EPCs為主，遷移、歸巢的EPCs增加，內(nèi)皮的修復(fù)功能也隨之增強。這可能與機體應(yīng)激[12]和自體防護功能有關(guān)，與Eisen等[2]的研究結(jié)果相吻合。在急性期40 mg組EPCs功能明顯優(yōu)于20 mg組，而隨著阿托伐他汀藥物的繼續(xù)干預(yù)，我們發(fā)現(xiàn)無論是分泌型EPCs還是功能型EPCs， 20 mg組要高于40 mg組。也就是高劑量的阿托伐他汀可以有效地招募機體儲存的EPCs使其迅速成熟，形成功能型EPCs，對機體起到防護及早期修復(fù)功能。而10 d以后20 mg組無論在促進細胞的增殖方面還是細胞的遷移、歸巢、內(nèi)皮的修復(fù)和新生血管等功能方面，20 mg組要明顯優(yōu)于40 mg組。也就是說阿托伐他汀增強了EPCs對缺血組織的反應(yīng)，促使EPCs的增殖，延緩EPCs的凋亡，誘導(dǎo)循環(huán)EPCs的共同表達歸巢受體CXCR4的數(shù)量顯著增加，提高EPCs動員和招募至缺血部位，從而增強內(nèi)皮的修復(fù)功能和加速新生血管的生成。從實驗結(jié)果發(fā)現(xiàn)在急性損傷及機體應(yīng)激情況下40 mg組能有效地提高機體的自我修復(fù)功能；但5～10 d甚至更長的時間后20 mg組EPCs的細胞生物學(xué)改變優(yōu)于40 mg組，從而更進一步印證長期低濃度的他汀促進血管新生作用更優(yōu)于高劑量組。

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(責任編輯： 陳妙玲， 羅 森)

Effect of atorvastatin on expression of peripheral blood EPC surface mar-kers in patients with acute ST-segment elevation myocardial infarction

LIU Jie1, CHEN Zhu-ping1, CHEN Jian-hong1, YIN Jian-bin1, CHU Cheng-ding2

(1VasculocardiologyDepartment,LiuzhouPeople’sHospital,Liuzhou545006,China;2AnhuiMedicalUniversitySchoolofPublicHealth,Hefei230032,China.E-mail: 705714556@qq.com)

AIM: To compare the effects of atorvastatin at different doses on the function of endothelial proge-nitor cells (EPCs) in the patients with ST-segment elevation myocardial infarction (STEMI). METHODS: The patients of STEMI (n=40) were chosen. According to treatment with different doses of atorvastatin calcium tablet, they were randomly divided into a group of 20 mg and a group of 40 mg (20 cases in each group). The EPCs isolated from the patients were identified and quantitatively analyzed at different time points (before the treatment and on days 5, 10, 15, 20, 30, 60, 90 and 120 after the treatment) by flow cytometry. The surface markers of the EPCs， CXC chemokine receptor 4 (CXCR4)， vascular endothelial growth factor (VEGF)， basic fibroblast growth factor (bFGF) and silent information regulator 1 (SIRT1)， were also detected. RESULTS: On the 5th day, the group of 40 mg demonstrated stronger cell proliferation capability and higher expression levels of CXCR4, VEGF and bFGF than the group of 20 mg (P<0.05). From the 10th day to 120th day, the group of 20 mg revealed stronger cell proliferation capability and higher expression levels of CXCR4, VEGF and bFGF than the group of 40 mg (P<0.05). Within 30 d, the expression of SIRT1 showed no significant diffe-rence between the 2 groups, yet it witnessed a marked change after that and peaked on the 60th day with a drop afterwards. At each time point， the SIRT1 expression level in the group 20 mg was observed higher than that in the group of 40 mg (P<0.05). CONCLUSION: In the acute phase, the repair function of the body treated with atorvastatin at dose of 40 mg is better than that with 20 mg. However, in a long term the low concentration of statin therapy works better in improving the vascular intima and promoting the angiogenesis than high concentration.

ST-segment elevation myocardial infarction; Endothelial progenitor cells; Atorvastatin; CXC chemokine receptor 4; Vascular endothelial growth factor; Basic fibroblast growth factor; Silent information regulator 1

1000- 4718(2017)05- 0851- 06

2016- 07- 28

2017- 03- 23

廣西壯族自治區(qū)衛(wèi)計委科研基金資助項目(No. Z2014546)

R542.2+2； R363

A

10.3969/j.issn.1000- 4718.2017.05.014

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