范毓?jié)?，孫 靜，李 歡，孫穎哲，段學章

射波刀治療原發(fā)性肝癌合并梗阻性黃疸11例療效觀察

范毓?jié)桑瑢O 靜，李 歡，孫穎哲，段學章

目的評價立體定向放射治療技術（射波刀）治療肝癌合并梗阻性黃疸的療效和不良反應。方法對11例肝癌合并梗阻性黃疸的患者行射波刀治療。單次分割劑量5～7 Gy，照射次數(shù)為7～10 次，腫瘤計劃靶區(qū)劑量48～50 Gy，連續(xù)照射。其中2例TBIL＞300 μmol/L的患者在放療前聯(lián)合經皮肝穿刺膽道引流術或經內鏡逆行性胰膽管造影術進行治療。結果隨訪12～28個月，治療結束后12個月患者腫瘤局控率為81.8%，臨床獲益率為81.8%，12個月生存率為81.8%，且TBIL、ALT、ALP、谷氨酰轉肽酶等相關臨床指標明顯改善。結論射波刀治療肝癌合并梗阻性黃疸，腫瘤局控率高，膽紅素明顯下降，療效確切，不良反應小。

原發(fā)性肝癌；梗阻性黃疸；射波刀；立體定向放射治療

原發(fā)性肝癌合并的梗阻性黃疸可引起進行性加重的黃疸、肝衰竭、嚴重感染、凝血功能異常和腎衰竭[1]。此類病例生存期較短，若不積極治療，生存期一般為3個月左右[2]。目前有經皮肝穿刺膽道引流術（percutaneous transhepatic cholangial drainage, PTCD）或經內鏡逆行性胰膽管造影術（endoscopic retrograde cholangio-pancreatography, ERCP）引流膽汁，引流后膽紅素可下降，為部分患者爭取了手術機會。但仍有部分肝癌患者因無法耐受或主觀拒絕不能完成手術治療，故未能針對梗阻灶進行治療，從根本上解決黃疸。立體定向放射治療（stereotactic body radiation therapy, SBRT）是一種高精度的放療手段，具有高劑量、損傷小、療效確切等優(yōu)點。在2016年《原發(fā)性肝癌治療指南》中明確指出SBRT適用于不可手術、局部多發(fā)、轉移等原發(fā)性肝癌的治療[3]。本文觀察并隨訪了部分SBRT病例，發(fā)現(xiàn)在解決原發(fā)性肝癌引起的惡性梗阻性高膽紅素血癥及腫瘤局部控制方面，均有獨特的優(yōu)勢。

1 對象與方法

1.1 對象 研究對象為解放軍第三〇二醫(yī)院腫瘤放射治療中心自2013年5月-2015年1月收治的11例原發(fā)性肝癌合并梗阻性黃疸患者，男性8例，女性3例，年齡25～77歲（中位年齡56歲）。所有病例肝癌診斷標準為《2011年原發(fā)性肝癌診療規(guī)范》[4]，其中7例為原發(fā)性肝細胞癌合并乙型肝炎肝硬化代償期，4例為膽管細胞癌，無肝病基礎。入組條件：①明顯的梗阻性黃疸；②均經B超、CT、磁共振胰膽管造影或PET-CT提示為惡性梗阻性黃疸[5]；③患者卡氏評分均≥80分；④完善血常規(guī)、凝血功能、心電圖、肺CT等檢查，評估患者能耐受放療者；⑤無感染、遠處轉移（允許合并門靜脈癌栓），并排除其他系統(tǒng)惡性疾病；⑥入組病例經多學科會診，均不適合手術治療。

1.2 治療方法 立體定向放療設備采用美國Accuray公司生產的G4 射波刀，放療前須CT引導下向肝內病灶周邊植入金標3～5顆，5～7 d后用三維CT進行定位，定位采用真空墊固定，制作放療體位固定裝置。放療中采用金標追蹤及呼吸追蹤技術。選用64排CT掃描圖。CT掃描圖像輸送到治療計劃系統(tǒng)，由醫(yī)師和物理師共同勾畫靶區(qū)和危及器官。結合CT、MRI或PET-CT等影像學資料，勾畫大體腫瘤體積（gross tumor volume, GTV），GTV外放后為計劃靶區(qū)（planning target volume, PTV），上下、前后、左右分別外放0～5 mm，避開重要器官（胃、十二指腸、胰腺、腎臟、脊髓等）。定位1～2 d后開始針對腫瘤病灶行射波刀治療。放療時以70%～80%等劑量線覆蓋PTV，并以此為靶區(qū)處方劑量，單次靶區(qū)處方劑量5～7 Gy，連續(xù)照射，每日照射1次，單個靶區(qū)總劑量48～50 Gy，分7～10 次完成。其中2例患者因TBIL過高（＞300 μmol/L）聯(lián)合PTCD或ERCP治療。放療期間監(jiān)測血常規(guī)、肝腎功能、凝血功能相關指標。

1.3 觀察指標 從開始放療起，每周行梗阻性黃疸相關指標檢測：TBIL、ALT、ALP、谷氨酰轉肽酶（glutamyl transpeptidase, γ-GT或GGT），連續(xù)1個月，此后每2～4周進行上述相關指標檢測；每3個月進行腹部增強CT或MRI影像學檢查及AFP、CA199等腫瘤標志物檢測。

1.4 療效評價 ①TBIL下降情況。②腫瘤局控率及臨床獲益率。結果按照RECIST 1.1實體瘤的療效標準判定療效，分為完全緩解（complete remission, CR）、部分緩解（partial remission, PR）、穩(wěn)定（stable disease, SD）、進展（progressive disease, PD）。③腫瘤標志物的變化：其中肝細胞癌的患者主要觀察指標為AFP，而膽管細胞癌的患者主要觀察指標為CA199。④放療不良反應發(fā)生率：放療開始至90 d內出現(xiàn)的毒性，根據(jù)Common Toxicity Criteria（CTC）標準，而91 d以后則采用Radiotherapy Oncology Group/European Organization for Research on Treatment of Cancer（RTOG/EORTC）遲發(fā)性放療反應評價標準進行分級。

1.5 隨訪 本組病例隨訪至2016年3月（最短隨訪期為放療后12個月，最長為放療后28個月），其中1例失訪，失訪患者自末次隨訪之日起按死亡統(tǒng)計。

1.6 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 18.0 統(tǒng)計軟件。計量資料如果呈正態(tài)分布或近似正態(tài)分布，則用±s表示，2組比較使用配對t檢驗；非正態(tài)分布者用中位數(shù)（最小值，最大值）表示，2組比較使用配對秩和檢驗。P＜0.05 表示差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 腫瘤局控率、臨床獲益率及生存率 患者隨訪至放療后12個月時，腫瘤局控率為81.8%，臨床獲益率為81.8%，12個月生存率為81.8%；1例于放療結束后12個月時失訪，1例于放療后10個月因肝癌腦轉移、腦疝死亡。表1為成功隨訪病例的腫瘤大小，放射后腫瘤明顯縮小。

圖1～3分別為患者A放療前腫瘤影像、放療靶區(qū)圖、放療后腫瘤靶區(qū)影像。其中圖1為肝區(qū)增強MRI影像學，從diffusion weighted imaging（DWI）可見明顯腫瘤壓迫膽管并引起肝內膽管擴張；圖2為射波刀治療腫瘤靶區(qū)圖，其中左圖為等劑量分布圖，藍色線條為等劑量線，右圖為靶區(qū)勾畫圖；圖3為患者A放療結束后12個月復查時肝區(qū)增強MRI影像學，從DWI及增強影像可見腫瘤已無活性，且肝內膽管已無擴張。

表1 9例隨訪患者放療后12個月腫瘤大小變化（±s，cm）Tabel 1 Tumor size changes of 9 patients after radiotherapy for 12 months(±s, cm)

表1 9例隨訪患者放療后12個月腫瘤大小變化（±s，cm）Tabel 1 Tumor size changes of 9 patients after radiotherapy for 12 months(±s, cm)

指標放療前放療后 差值d t值 P值腫瘤大小 11.2±6.9 3.5±1.6 7.7±5.7 3.317 0.016

2.2 相關臨床指標變化 于放療結束時10例（90.9%）TBIL明顯下降，1例（9.1%）較治療前上升；但于放療后12月復查時，除死亡及失訪的2例外，其余病例中有8例TBIL降至正常范圍，1例降至正常后再次上升。同時AFP、ALT、 ALP、GGT亦明顯下降，相關指標變化如表2所示。（因我院CA199的檢測上限為1000 IU/ml，而本組膽管細胞癌的患者中，CA199結果大部分以＞1000 IU/ml顯示，故未做統(tǒng)計學分析）。

2.3 放療反應 本組病例治療過程中，1級上消化道損傷（僅惡心）有2例，2級（惡心、嘔吐，予甲氧氯普胺對癥治療后明顯改善）有1例。經對癥治療后，所有病例均未影響放療進程。所有病例均無重度消化道反應、重度乏力，無感染、發(fā)熱、體質量下降等。后期隨訪過程中，均未發(fā)現(xiàn)胃穿孔、腸穿孔、腸梗阻、放射性肺炎、放射性腸炎等晚期并發(fā)癥。由于入組患者多數(shù)有肝炎肝硬化病史，且合并脾功能亢進，血小板、白細胞等基礎指標均低于正常范圍且不穩(wěn)定，對結果嚴重干擾，因此未對骨髓抑制情況進一步評估。

圖1 患者A射波刀治療前肝區(qū)MRI的DWI及增強像（紅色箭頭所指為腫瘤位置）Figure 1 DWI and enhanced image of MRI in the liver area before treatment by cyberknife within patient A (red arrow for tumor location)

圖2 患者A的射波刀放療圖（紅色箭頭所指為腫瘤位置）Figure 2 Radiotherapy map of cyberknife within patient A (red arrow for tumor location)

圖3 患者A射波刀治療后肝區(qū)MRI的DWI及增強像（紅色箭頭所指為原腫瘤位置）Figure 3 DWI and enhanced image of MRI in the liver area after treatment by cyberknife within patient A (red arrow for tumor location)

3 討 論

原發(fā)性肝癌因其解剖位置的特殊性，成為惡性梗阻性黃疸的主要原因。而惡性腫瘤合并高膽紅素血癥不但對患者的生活質量造成影響，還會縮短患者的生存期。梗阻性黃疸目前在治療上常用手術及介入治療。外科手術包括根治切除術和姑息性外科膽腸吻合術；介入治療包括ERCP或PTCD，并可輔助以支架置入治療。

惡性梗阻性黃疸傳統(tǒng)治療以手術治療為主，其優(yōu)點是引流效果好，符合機體生理。但手術創(chuàng)傷大、并發(fā)癥發(fā)生率高、手術使Oddi括約肌功能喪失，反流性膽管炎的發(fā)生率仍較高[6]。而患者膽紅素增高會影響凝血功能，使手術風險進一步增高。目前有PTCD、ERCP可引流膽汁，減少高膽紅素血癥的危害，但很多研究表明：術前膽道引流會增加術后嚴重并發(fā)癥的發(fā)生率[7-8]。同時有可能因時間太短不能有效改善肝功能和全身狀況，時間太長則延誤手術根治時機[9-10]。因此，抓緊治療時機，針對病灶行及時有效地治療是目前的研究方向。

表2 9例隨訪患者放療后12個月相關臨床指標變化Tabel 2 Relevant clinical index changes of 9 patients after radiotherapy for 12 months

射波刀結合了金標追蹤及呼吸追蹤技術，因此可使腫瘤獲得比常規(guī)放療高的劑量，而腫瘤周圍正常組織的照射量明顯減少，從而可能提高腫瘤的局部控制率和無嚴重并發(fā)癥的生存率。一般認為射波刀治療適宜應用于復雜解剖部位、形態(tài)極不規(guī)則、周圍有放射敏感的正常組織結構、常規(guī)放療控制率差的腫瘤。而肝癌合并梗阻性黃疸兼具上述特點，常規(guī)放療周圍有放射的敏感器官如小腸、十二指腸、胃、腎、脊髓等，無法提高放射劑量而療效較差。而射波刀可以達到單次高劑量，對肝癌的治療可取得良好療效。而我治療中心一項針對原發(fā)性肝癌治療的研究中（我治療中心常規(guī)推薦針對肝癌的治療方案為射波刀聯(lián)合介入），射波刀聯(lián)合介入術后1年的生存率可達85.45%，而單純介入術后1年生存率僅為30.91%[11]。國內外常規(guī)針對肝癌的放療，一般要求TBIL＜2～3 mg/dl[12-13]，而本組病例中均為高膽紅素血癥（放療前TBIL最低者為66.9 μmol/L），其原因為梗阻所致，考慮解除壓迫后可改善黃疸，故在多學科會診認為無手術機會后積極予射波刀治療，其療效亦證明了此推測。

本組治療結果顯示腫瘤12個月局控率及生存率均為81.8%，而國內近期報道三維適形放療治療梗阻性黃疸的腫瘤局控率為89.1%，1年生存率僅為56.6%[14]，而在1項針對外科手術、PTCD、 ERCP 3種治療惡性梗阻性黃疸的報道中，其1年生存率最高僅為62.5%[15]。文獻報道姑息引流手術平均生存期為6～9 個月[16-20]。而且射波刀避免了手術創(chuàng)傷大、術后切口恢復時間長、住院時間長、感染機率高、患者精神壓力大等劣勢，具有痛苦小、恢復快、并發(fā)癥少且輕、住院時間短等優(yōu)勢。

放療后，隨著瘤體組織縮小、膽道梗阻解除，TBIL于放療結束時復查即開始下降，放療結束后1周較放療前下降約為28.4%，而曾有報道外科手術術后1周膽紅素下降率約為45.6%[15]。放療后膽紅素下降速度要慢于手術治療，考慮與手術后梗阻迅速解除，而放療后病變逐漸縮小、梗阻完全解除需時較長有關。但本組所有病例均在治療后6.5個月內膽紅素降至完全正常，并持續(xù)6～22個月不等。

國內有研究資料表明，外科手術、PTCD、ERCP 3種治療惡性梗阻性黃疸的方案對比中，近期嚴重并發(fā)癥（包括感染、發(fā)熱、消化道出血、膽漏等）的發(fā)生率分別為28.0%、18.2%、8.3%；而在1篇關于三維適形放療治療惡性梗阻性黃疸的文獻中，其近期并發(fā)癥發(fā)生率約為42.9%，無嚴重并發(fā)癥的發(fā)生[21]。這也體現(xiàn)了精準放療的優(yōu)勢。而在我治療中心使用射波刀針對惡性梗阻性黃疸的治療中，其近期并發(fā)癥共3例（27.3%），主要表現(xiàn)為惡心、嘔吐，予對癥治療后明顯改善，無嚴重并發(fā)癥的發(fā)生。其原因考慮與射波刀精度高，劑量梯減速度快、對周圍組織影響小有關。

本組患者中有2例在接受射波刀治療前也接受了PTCD或ERCP治療（各1例）。高膽紅素血癥可對機體多系統(tǒng)造成損害，甚至死亡。雖然單純射波刀治療可明顯有效緩解梗阻性黃疸，一般在臨床上，TBIL＞300 μmol/L時行外科手術及其他微創(chuàng)治療時均應慎重，亦有學者認為，TBIL＜300 μmol/L時行外科手術比較安全[22]。故我科對于TBIL＞300 μmol/L的情況推薦聯(lián)合PTCD或ERCP，可加快TBIL下降趨勢，減少其危害，提高患者生活質量，更有利于放療進行。

4 小 結

綜上所述，射波刀在針對原發(fā)性肝癌合并梗阻性黃疸的治療中療效確切。雖然本研究為回顧性資料，樣本量小、隨訪時間較短，可能對結果造成一定的偏倚，但其不僅在針對原發(fā)性肝癌的局控率上、同時對于梗阻性黃疸反映出的顯著療效，均值得進一步臨床觀察。

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（2016-08-05收稿 2016-11-10 修回）

（本文編輯 胡 玫）

Curative effect observation of 11 cases of primary liver cancer with obstructive jaundice treated by cyberknife

FAN Yu-ze, SUN Jing, LI Huan, SUN Ying-zhe, DUAN Xue-zhang*
Tumor Radiotherapy Center, 302 Military Hospital of China, Beijing 100039, China

ObjectiveTo evaluate the efficacy and adverse effects of stereotactic radiotherapy (cyberknife) in the treatment of primary liver cancer patients with obstructive jaundice.MethodsCyberknife for 11 cases of primary liver cancer patients with obstructive jaundice were conducted. A total of 48～50 Gy was continuously delivered to planning target volume with single dose of 5～7 Gy and 7 to 10 fractions. The combined treatment of percutaneous transhepatic cholangio-drainage or endoscopic retrograde cholangiopancreatography was conducted for two patients with TBIL＞300 μ mol/L before radiotheraphy.ResultsThese patients were followed up for 12 to 28 months after cyberknife treatment. Twelve months after the treatment, the tumor control rate was 81.8%, and clinical benefit rate was 81.8%. The survival rate was 81.8%. The related clinical indicators such as TBIL, ALT, ALP, GGT were significantly improved.ConclusionsThe treatment of liver cancer with obstructive jaundice by cyberknife has a high tumor control rate with significant decrease of serum bilirubin, exact curative effect and small adverse reaction.

primary liver cancer; obstructive jaundice; cyberknife; stereotactic radiotherapy

R512.91；R373.9；R774.11

A

1007-8134(2017)02-0099-05

10.3969/j.issn.1007-8134.2017.02.008

首都特色基金（Z151100004015002）

100039 北京，解放軍第三○二醫(yī)院腫瘤放射治療中心（范毓?jié)?、孫靜、李歡、孫穎哲、段學章）

段學章，E-mail: duanxuezhang2006@163.com

*Corresponding author, E-mail: duanxuezhang2006@163.cm