姜大宇* 陳曉旭 汪新宇 李國(guó)棟

（大連市友誼醫(yī)院神經(jīng)外科，遼寧 大連 116001）

血清MMP-9與動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血腦血管痙攣的相關(guān)性研究

姜大宇* 陳曉旭 汪新宇 李國(guó)棟

（大連市友誼醫(yī)院神經(jīng)外科，遼寧 大連 116001）

目的研究動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血血清基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）與腦血管痙攣的關(guān)系。方法動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血患者在特定時(shí)間點(diǎn)分別采用經(jīng)顱多普勒測(cè)量顱內(nèi)血管血流速度，同時(shí)抽取肘靜脈血采用酶標(biāo)法定量測(cè)定MMP-9。采用SPSS13.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。結(jié)果腦血管痙攣4～6 d增加明顯，8～10 d達(dá)峰值，14 d明顯減輕，蛛網(wǎng)膜下腔出血后2～4 d血清中MMP-9表達(dá)開(kāi)始增加，于6～8 d達(dá)到高峰，此后逐漸下降，至2周后恢復(fù)至正常水平，與腦血管痙攣明顯相關(guān)（P＜0.01）。MMP-9測(cè)量值與腦血管痙攣程度呈正相關(guān)（P＜0.05）。結(jié)論檢測(cè)外周血MMP-9可有效預(yù)測(cè)腦血管痙攣的程度，抑制外周血MMP-9的表達(dá)或可以成為動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血腦血管痙攣的有效治療方法。

動(dòng)脈瘤；蛛網(wǎng)膜下腔出血；腦血管痙攣；基質(zhì)金屬蛋白酶-9

蛛網(wǎng)膜下腔出血指腦底部或腦表面的病變血管破裂，血液直接流入蛛網(wǎng)膜下腔引起的一種臨床綜合征。其中動(dòng)脈瘤破裂約占80%。動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血主要的并發(fā)癥包括再出血、腦血管痙攣、腦積水等。腦血管痙攣是死亡和致殘的重要原因，20%～30%的SAH患者出現(xiàn)癥狀性腦血管痙攣，引起遲發(fā)性缺血性損傷?；|(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）是一個(gè)大家族，因其需要Ca2+、Zn2+等金屬離子作為輔助因子而得名。目前研究表明MMP-9參與各種神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生和發(fā)展。本研究擬通過(guò)臨床研究明確動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血患者腦血管痙攣與血清MMP-9表達(dá)的關(guān)系，為臨床提供診斷及治療腦血管痙攣的一個(gè)簡(jiǎn)便方法。

表1 第2、4、6、8、10、12、14天MMP-9血流速度及水平

表2 血清MMP-9檢測(cè)值 （μg/L，Mean±SD）

1 資料與方法

1.1 一般資料：動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血患者40例，其中男24例，女16例。年齡36～74歲，平均（50.6±7.3）歲。均經(jīng)CT證實(shí)蛛網(wǎng)膜下腔出血。進(jìn)一步經(jīng)CTA、MRA及DSA證明均為顱內(nèi)動(dòng)脈瘤破裂所致。

1.2 方法：患者于發(fā)病入院后第2、4、6、8、10、12、14天空腹抽靜脈血3 mL，離心前放置30 min使其凝固，然后3000 r/min離心15 min，取上層血清存于-70 ℃冰箱中待檢。采用酶標(biāo)法定量。采用經(jīng)顱多普勒儀在采血當(dāng)天對(duì)患者進(jìn)行顱內(nèi)血管血流速度檢測(cè)。以大腦中動(dòng)脈為主要參考值，對(duì)于不伴有明顯大腦中動(dòng)脈痙攣的患者參考大腦前動(dòng)脈、基底動(dòng)脈及大腦后動(dòng)脈等。對(duì)于血流速度＞120～140 cm/s可以診斷為腦血管痙攣。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：所有數(shù)據(jù)均采用平均值±標(biāo)準(zhǔn)差進(jìn)行描述，采用SPSS13.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)采取t檢驗(yàn)和相關(guān)系性分析，P＜0.05具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2 結(jié) 果

2.1 顱內(nèi)超聲多普勒行腦血管血流速度測(cè)定示動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血腦血管痙攣4～6 d增加明顯，8～10 d達(dá)峰值，14 d明顯減輕。MMP-9測(cè)定值顯示于動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血發(fā)生后2～4 d血清中MMP-9表達(dá)開(kāi)始增加，于6～8 d達(dá)到高峰，此后逐漸下降，至2周后恢復(fù)至正常水平，與腦血管痙攣明顯相關(guān)（P＜0.01），見(jiàn)表1。

2.2 將每次測(cè)量時(shí)間點(diǎn)腦血管血流速度測(cè)量結(jié)果由慢至快排序，分為二組，分別為血流速度慢組（20例）與血流速度最快組（20例）。再比較兩組病例同時(shí)間點(diǎn)血清MMP-9檢測(cè)值。可發(fā)現(xiàn)對(duì)于同時(shí)間點(diǎn)速度慢組MMP-9檢測(cè)值相對(duì)較低，速度快組MMP-9檢測(cè)值相對(duì)較高。二者有明顯差異（P＜0.05），見(jiàn)表2。

3 討 論

顱內(nèi)動(dòng)脈瘤是由于局部血管異常改變產(chǎn)生的腦血管瘤樣突起，腦動(dòng)脈瘤一旦破裂，形成蛛網(wǎng)膜下腔出血（SAH）。目前研究表明，動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血占所有SAH病例的50%～85%[1]。在WHO的MONICA研究中，SAH發(fā)病后28 d總病死率為41.7%[2]。再破裂出血和腦血管痙攣（CVS）是SAH最常見(jiàn)也是最嚴(yán)重的并發(fā)癥。研究表明SAH患者中約70%會(huì)出現(xiàn)CVS。動(dòng)脈瘤性SAH患者遲發(fā)CVS多在SAH后第3～5天開(kāi)始出現(xiàn)，第7～10天達(dá)高峰，持續(xù)2～3周后逐漸緩解。本次研究的結(jié)果也符合這一規(guī)律。基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）的主要功能是分解細(xì)胞外基質(zhì)，在正常人體胚胎發(fā)育、組織塑形、瘢痕改造和血管發(fā)生、傷口愈合等方面起著重要的作用。MMP-9，也稱(chēng)明膠酶B。其與腦血管病的關(guān)系引發(fā)人們的廣泛關(guān)注。MMP-9在腦基底膜降解中起主要作用，而基底膜是維持腦微血管完整性的重要因素。MMP-9可由多種細(xì)胞，如星形細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等合成，并以無(wú)活性的酶原pro-MMP的形式存在[3]。在缺血缺氧和炎性因子存在下，血管內(nèi)皮細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞等可合成MMP-9。MMP-9在細(xì)胞外激活，通常在中性環(huán)境中和鈣離子參與時(shí)發(fā)揮活性。目前研究表明腦缺血后MMP-9激活的一個(gè)早期主要的病理作用就是通過(guò)降解基底膜而破壞血腦屏障導(dǎo)致血管源性的腦水腫[4]。GU和Kaul的研究表明MMP-9能破壞細(xì)胞外基質(zhì)，這樣就使細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)脫離黏附接觸而引起anoikis凋亡MMP-9異常過(guò)度表達(dá)可直接導(dǎo)致神經(jīng)元凋亡[5]。有研究表明MMP-9在動(dòng)脈瘤壁組織及血清中均有升高，提示MMP-9活性增加參與動(dòng)脈瘤形成病理學(xué)改變[6-8]。本組結(jié)果顯示患者血清MMP-9檢測(cè)值自出血后2～4 d升高，6～8 d達(dá)到高峰，此后逐漸下降，2周時(shí)逐漸降至入院時(shí)水平。這與經(jīng)顱多普勒測(cè)量腦血流速度證實(shí)的腦血管痙攣?zhàn)兓?guī)律大致相符。同時(shí)針對(duì)血流速度快慢分組檢測(cè)顯示，相關(guān)病例血清MMP-9值存在差異。提示MMP-9參與腦血管痙攣的發(fā)生并與腦血管痙攣程度呈正相關(guān)。檢測(cè)外周血MMP-9可有效預(yù)測(cè)腦血管痙攣的程度，抑制外周血MMP-9的表達(dá)或可以成為動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血腦血管痙攣的有效治療方法。

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The Relevance Study of Serum MMP-9 in Patient with Cerebral Vasospasm after Subarachnoid Hemorrhage

JIANG Da-yu, CHEN Xiao-xu, WANG Xin-yu, LI Guo-dong
(Department of Neurosurgery, Dalian Friendship Hospital, Dalian 116001, China)

ObjectiveTo study the relationship between serum matrix metalloproteinase -9 (MMP-9) and cerebral vasospasm in patients with subarachnoid hemorrhage.MethodThe patients were measured by transcranial Doppler cerebral blood flow at a specific point in time after aneurysmal subarachnoid hemorrhage, Simultaneous extraction of the blood of the elbow was determined by using the method of enzyme labeling for quantitative determination of MMP-9, Data analysis using SPSS13.0 software.ResultCerebral vascular spasm increased significantly from 4-6 days, 8-10 days or so to reach a peak, 14 days significantly reduce, The expression of MMP-9 increased in the serum of 2-4 days after subarachnoid hemorrhage, peak at 6-8 days, since then gradually decreased, return to normal levels after 2 weeks,significantly associated with cerebral vasospasm (P＜0.01). The MMP-9 measurement values were positively correlated with the degree of cerebral vasospasm (P＜0.05).ConclusionMMP-9 can effectively predict the degree of cerebral vasospasm, Suppression of the expression of MMP-9 in peripheral blood may be an effective method for the treatment of cerebral vasospasm following subarachnoid hemorrhage.

Aneurysm; Subarachnoid hemorrhage; Cerebral vasospasm; Matrix metalloproteinase-9.

R743

B

1671-8194（2017）08-0003-02

*通訊作者:E-mail: jdyb@163.com