唐耿秋，王家成，岑志芳*

（佛山科學(xué)技術(shù)學(xué)院藥學(xué)系，廣東佛山528000）

吐溫-80對(duì)阿司匹林干混懸劑穩(wěn)定性的影響

唐耿秋，王家成，岑志芳*

（佛山科學(xué)技術(shù)學(xué)院藥學(xué)系，廣東佛山528000）

目的考察吐溫-80對(duì)阿司匹林干混懸劑質(zhì)量穩(wěn)定性的影響，為藥物貯存和使用提供合理依據(jù)。方法參考《中國(guó)藥典》2015版（二部），采用加速試驗(yàn)對(duì)阿司匹林干混懸劑進(jìn)行穩(wěn)定性考察，重點(diǎn)考察項(xiàng)目是性狀、含量、沉降體積比、有關(guān)物質(zhì)和再分散性。結(jié)果阿司匹林干混懸劑在40±2℃、75±5%相對(duì)濕度的條件下，3個(gè)月內(nèi)穩(wěn)定性較好，半年內(nèi)穩(wěn)定性不佳。與空白組（不加吐溫-80）相比，制劑百分含量、有關(guān)物質(zhì)含量和沉降體積比的差別均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論吐溫-80對(duì)阿司匹林干混懸劑穩(wěn)定性的影響不顯著。

阿司匹林；干混懸劑；吐溫-80；穩(wěn)定性

阿司匹林又稱乙酰水楊酸，廣泛用于抗炎、抗風(fēng)濕、預(yù)防心腦血管疾病。近年來(lái)又發(fā)現(xiàn)了其一些新用途［1-3］包括癌癥預(yù)防、糖尿病防治、預(yù)防白內(nèi)障、膽囊結(jié)石、老年癡呆，降低妊娠高血壓綜合征的發(fā)病率、預(yù)防自身免疫性復(fù)發(fā)性流產(chǎn)和原發(fā)性抗磷脂綜合征患者的流產(chǎn)等。阿司匹林雖應(yīng)用廣泛，但長(zhǎng)期或大劑量服用阿司匹林片劑容易刺激胃粘膜引起胃腸道出血。為了降低其不良反應(yīng)，常使用減小劑量和改變劑型的方法［4］。干混懸劑是指難溶性藥物與適宜輔料制成粉狀物或粒狀物，臨用時(shí)加水振搖即可分散成混懸液供口服的液體制劑。阿司匹林干混懸劑具有給藥劑量小，易于矯味和吞服等優(yōu)點(diǎn)，患者依從性好，特別適合兒童和老人（特別是吞咽困難的老人服用），從而使阿司匹林用于老年慢性型疾病的適應(yīng)患者增多。阿司匹林干混懸劑進(jìn)入胃腸道后，分散度高，吸收快，生物利用度高，同時(shí)還避免了阿司匹林片劑在胃內(nèi)崩解時(shí)對(duì)胃壁的刺激，具有極大的臨床和市場(chǎng)價(jià)值［12-13］。本實(shí)驗(yàn)通過(guò)制備阿司匹林干混懸劑并考察輔料吐溫-80對(duì)其質(zhì)量穩(wěn)定性的影響，為制訂相應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提供基礎(chǔ)，同時(shí)也為其他藥物干混懸劑的研究提供一定的依據(jù)，以期更好地服務(wù)于藥品研發(fā)和評(píng)價(jià)工作［5］。

1 儀器與試藥

1.1 儀器

Agilent-1260高效液相色譜儀、Agilent-1260VWD紫外檢測(cè)器、AgilentTC-C18色譜柱（4.6mm× 150mm，5 μm）、法國(guó)賽多麗斯BS-110S電子分析天平、AS5150B超聲波清洗器。

1.2 試藥

阿司匹林干混懸劑（制備，批號(hào)103101-103105）、阿司匹林對(duì)照品（中國(guó)藥品生物制品檢定所，批號(hào)100113-201405）、水楊酸對(duì)照品（中國(guó)藥品生物制品檢定所，批號(hào)100106-201104）、無(wú)水乙醇（分析純，天津市永大化學(xué)試劑有限公司）、甲醇（分析純，廣東光華科技股份有限公司）、冰乙酸（分析純，廣州市海珠區(qū)化學(xué)試劑廠）、磷酸（分析純，天津市富宇精細(xì)化工有限公司）、乙腈（色譜純，德國(guó)默克股份兩合公司）、水（超純水系統(tǒng)，當(dāng)日制備）

2 方法與結(jié)果

2.1 干混懸劑的制備［6］

將阿司匹林粉末及輔料用等量遞加法混合，制成軟材，過(guò)二號(hào)篩制粒，60℃烘干，整粒，計(jì)算回收率。用鋁膜袋按市售包裝分裝（每袋相當(dāng)于阿司匹林100 mg）。

2.2 穩(wěn)定性考察

根據(jù)2015版《中國(guó)藥典》二部的附錄ⅩⅨC原料藥與藥物制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則（附錄199-200）進(jìn)行穩(wěn)定性考察［7］。將3批鋁膜包裝密封的干混懸劑于40±2℃、75±5%相對(duì)濕度的條件下進(jìn)行加速試驗(yàn)，分別于第1月、第2月、第3月、第6月取樣測(cè)定含量、有關(guān)物質(zhì)含量、沉降體積比和再分散性，并與第0月比較。

2.3 性狀檢查

每個(gè)月抽樣檢查“2.1項(xiàng)”下制備的阿司匹林干混懸劑和制成混懸液后的性狀。結(jié)果表明，所有批次阿司匹林干混懸劑在半年內(nèi)性狀無(wú)明顯變化，均為類白色顆粒。混懸液前三個(gè)月為類白色，無(wú)明顯變化，第六個(gè)月有輕微類黃色，出現(xiàn)變化。

2.4 含量測(cè)定［8］

2.4.1 色譜條件

色譜柱：十八烷基硅烷鍵合硅膠柱；流動(dòng)相：0.1%磷酸溶液—乙腈（2 min內(nèi)90∶10，2 min后70∶30）；檢測(cè)波長(zhǎng)：276nm；流速：1.0 mL/min；柱溫：30℃；進(jìn)樣量：20 μL。

2.4.2 對(duì)照品溶液的制備

阿司匹林對(duì)照品的配制:精密稱定0.020 6 g阿司匹林對(duì)照品，置于燒杯中加乙醇溶液溶解,轉(zhuǎn)移至10 mL容量瓶中，并定容至刻度，搖勻。取5.0 mL阿司匹林乙醇溶液置于50 mL容量瓶中，用1%醋酸-50%甲醇溶液定容至刻度，搖勻，即得。取上述溶液用0.45 um濾膜過(guò)濾，取續(xù)濾液20 μL注入液相色譜儀，測(cè)出峰面積。

水楊酸對(duì)照品的配制：精密稱定0.010 4 g水楊酸對(duì)照品，按上法同法配制并測(cè)定。

阿司匹林和水楊酸混合對(duì)照品的配制：分別取上述阿司匹林對(duì)照品和水楊酸對(duì)照品各1.0 mL、2.0 mL、3.0 mL、4.0 mL、5.0 mL置10 mL容量瓶中，用1%醋酸-50%甲醇溶液定容至刻度，搖勻，配成濃度分別20.6 μg/mL、41.2 μg/mL、61.8 μg/mL、82.4 μg/mL、103.0 μg/mL的阿司匹林對(duì)照品溶液，及濃度分別10.4 μg/mL、20.8 μg/mL、31.2 μg/mL、41.6 μg/mL、52.0 μg/mL水楊酸對(duì)照品溶液，各取上述溶液用0.45 μm濾膜過(guò)濾，取續(xù)濾液20 μL注入液相色譜儀，測(cè)定峰面積。以峰面積A為縱坐標(biāo)y，對(duì)照品濃度x為橫坐標(biāo)，得到回歸方程，繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線?；貧w方程分別是：

阿司匹林：y=7.864 4 x+23.062；水楊酸：y=10.641 x+22.939

2.4.3 供試品溶液的制備

取分裝好的阿司匹林干混懸劑10包，稱定重量，研磨混勻，精密稱取平均袋重的干混懸劑于燒杯中充分?jǐn)嚢韬笠浦?00 mL容量瓶?jī)?nèi)，用無(wú)水乙醇定容至刻度，過(guò)濾，精密量取2.0 mL續(xù)濾液置于10 mL用1%醋酸-50%甲醇溶液并稀釋至刻度，搖勻，即得。取上述溶液用0.45 um濾膜過(guò)濾，取續(xù)濾液20 μL注入液相色譜儀，測(cè)出峰面積。代入上述標(biāo)準(zhǔn)曲線，測(cè)定各批次阿司匹林干混懸劑樣品的標(biāo)示量百分含量和有關(guān)物質(zhì)水楊酸的含量。結(jié)果見表2和表3。

表2 阿司匹林干混懸劑含量測(cè)定結(jié)果

表3 阿司匹林干混懸劑有關(guān)物質(zhì)含量測(cè)定結(jié)果

結(jié)果表明，阿司匹林干混懸劑含量在三個(gè)月內(nèi)總體呈下降趨勢(shì)，但仍在藥典規(guī)定限度內(nèi)（藥典規(guī)定為93%-107%），第六個(gè)月含量不符合規(guī)定。有關(guān)物質(zhì)水楊酸的含量在從第二個(gè)月開始逐步增加，但仍在藥典規(guī)定限度內(nèi)（藥典規(guī)定為＜3.0%）。

2.5 沉降體積比和再分散性測(cè)定

根據(jù)《中國(guó)藥典》2015版（二部）二附錄IO項(xiàng)下規(guī)定的口服混懸劑沉降體積比檢查法，沉降體積比應(yīng)不低于0.90［9］。用50 mL具塞量筒，加入5包阿司匹林干混懸劑，加水至50 mL，密塞，用力振搖1 min，記下混懸物的開始高度Ho，靜置3小時(shí)，記下混懸物的最終高度H，按下式計(jì)算：沉降體積比＝H/ Ho，測(cè)定沉降體積比后，密塞、放置7 d，然后360°、20 r/min的轉(zhuǎn)速轉(zhuǎn)動(dòng)一定時(shí)間，至量筒底部的沉降物應(yīng)重新均勻分散，記錄重新分散所需旋轉(zhuǎn)次數(shù)，以好、良好、一般、差評(píng)價(jià)。結(jié)果見表4。結(jié)果表明，沉降體積比在三個(gè)月內(nèi)均不低于90%，基本達(dá)標(biāo)，第六個(gè)月全部不合格。

表4 阿司匹林干混懸劑沉降體積比和再分散性測(cè)定結(jié)果

2.6 輔料吐溫-80對(duì)制劑穩(wěn)定性的影響

將每月測(cè)得的三批制劑的標(biāo)示量百分含量、有關(guān)物質(zhì)含量和沉降體積比的平均值，空白組A、及空白組B分別兩兩做配對(duì)均數(shù)t檢驗(yàn)。統(tǒng)計(jì)結(jié)果見表5。根據(jù)P值做出推斷結(jié)論，可查表6得t0.05/2,4＝2.776。

表5 成對(duì)樣本檢驗(yàn)

續(xù)表

表6 t雙側(cè)分列數(shù)表 p＝0.05

結(jié)果表明，對(duì)于標(biāo)示量百分含量和沉降體積比，吐溫-80與空白組A比較，均為t＜t0.05/2,4，p＞0.05，差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；吐溫-80與空白組B、空白組A與空白組B比較，均為t＞t0.05/2,4，p＜0.05，差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明吐溫-80對(duì)制劑標(biāo)示量百分含量和沉降體積比變化影響不大。對(duì)于有關(guān)物質(zhì)含量和，三組兩兩配對(duì)的檢驗(yàn)結(jié)果均為t＜t0.05/2,4，p＞0.05，差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明吐溫-80對(duì)制劑有關(guān)物質(zhì)含量變化幾乎無(wú)影響。

3 討論

混懸劑主要存在物理穩(wěn)定性的問(wèn)題?；鞈覄┲兴幬锪Ｗ臃稚⒍仍酱髣t越不穩(wěn)定［10］。藥物與制劑的穩(wěn)定性反映在內(nèi)在含量變化和外在物理變化中［11］。吸濕性是影響外在物理變化的重要因素，建議制備干混懸劑時(shí)加入吸濕劑。同時(shí)，處方中加入表面活性劑可作為潤(rùn)濕劑，增加其親水性，產(chǎn)生較好的分散效果。外在物理變化會(huì)直接影響內(nèi)在含量變化，從而影響干混懸劑的穩(wěn)定性。但是具體應(yīng)通過(guò)實(shí)驗(yàn)，正確選用表面活性劑作為穩(wěn)定劑。

本實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明輔料吐溫-80，對(duì)制劑含量變化、有關(guān)物質(zhì)含量變化和沉降體積比均影響不大，說(shuō)明處方中可不加吐溫-80。分析其原因可能是由于在制備過(guò)程中主藥與輔料研磨時(shí)間足夠長(zhǎng)（約30 min），各種物料充分混合。同時(shí)，該干混懸劑制成混懸液后，在第六個(gè)月的性狀檢查出現(xiàn)了顏色變化，且沉降體積比也均為0，其原因可能是加入的輔料吐溫-80對(duì)其產(chǎn)生影響。由于口服混懸劑中加入表面活性劑吐溫-80可能對(duì)人體有傷害，故本實(shí)驗(yàn)研究輔料吐溫-80對(duì)穩(wěn)定性的影響對(duì)干混懸劑處方設(shè)計(jì)具有參考意義。

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【責(zé)任編輯：鄧軍文 dengjunwen69@126.com】

Influence of Twain-80 on the stability of aspirin for suspension

TANGGeng-qiu,WANGJia-cheng,CENZhi-fang *
（Department ofPharmacy,Foshan University,Foshan 528000,China）

ObjectiveTo investigate the influence of Twain-80 on the stability of aspirin for suspension,and provide reasonable basis for its storage and application.MethodsReferring to the“Chinese pharmacopoeia”2015 edition (Section 2),accelerated test was used to study the stability of aspirin for suspension,including its character,content,sedimentation volume,relative substances and dispersion.ResultsAspirin for suspension showed good stabilityin the first 3 months,but poor in 6 months at 40±2℃and RH75±5%.Compared with the blank group(without Twain-80),there was nosignificant difference in the content ofthe preparation,the content ofthe substance and the volume ratioofsedimentation.ConclusionTwain-80 had almost noinfluence on stability ofaspirin for suspension.

aspirin;suspension;Twain-80;stability

R927

A

1008-0171（2017）02-0084-05

2017-01-11

佛山科學(xué)技術(shù)學(xué)院2015年度省級(jí)大學(xué)生創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)訓(xùn)練計(jì)劃（201511847023）

唐耿秋（1993-），男，廣東揭陽(yáng)人，佛山科學(xué)技術(shù)學(xué)院學(xué)生。

*通信作者：岑志芳（1971-），女，廣東佛山人，佛山科學(xué)技術(shù)學(xué)院高級(jí)實(shí)驗(yàn)師。