李峰,蔣澄,陳月秋,吳婷,姚群,馬文穎,石靜萍

·論著·

偏頭痛發(fā)作間期疼痛刺激的腦磁圖研究

李峰,蔣澄,陳月秋,吳婷,姚群,馬文穎,石靜萍

目的 探討偏頭痛患者在發(fā)作間期大腦對(duì)疼痛電刺激的反應(yīng)特點(diǎn)。方法 收集30例發(fā)作間期的無(wú)先兆偏頭痛患者(偏頭痛組)和30名年齡、性別相匹配的健康對(duì)照者(對(duì)照組)，利用腦磁圖描記術(shù)記錄正中神經(jīng)疼痛電刺激下誘導(dǎo)的腦電磁信號(hào)。比較偏頭痛組與對(duì)照組之間在痛覺(jué)處理上的差異。結(jié)果 與對(duì)照組相比，偏頭痛組疼痛電刺激疼痛閾值顯著降低(P<0.05)，疼痛電刺激產(chǎn)生的體感誘發(fā)磁場(chǎng)M20潛伏期明顯延長(zhǎng)(P<0.01)。偏頭痛組疼痛誘發(fā)Gamma振蕩平均能量較對(duì)照組顯著增強(qiáng)(P<0.01)，且Gamma震蕩能量值與視覺(jué)模擬評(píng)分法(VAS)、偏頭痛殘疾程度評(píng)估量表(MIDAS)評(píng)分均呈正相關(guān)(VAS左手:r=0.45,P<0.05; VAS右手:r=0.46，P<0.05; MIDAS左手:r=0.47，P<0.01; MIDAS右手:r=0.59,P<0.01)。結(jié)論 偏頭痛患者發(fā)作間期存在疼痛感覺(jué)異常，且痛覺(jué)刺激相關(guān)的皮質(zhì)興奮性增高。

偏頭痛；頭痛發(fā)作間期；腦磁圖；疼痛

偏頭痛是臨床常見(jiàn)的原發(fā)性頭痛之一，其病因和發(fā)病機(jī)制目前仍尚不明確。近些年來(lái)，腦功能成像技術(shù)在偏頭痛研究中的發(fā)展和應(yīng)用,揭示偏頭痛患者在發(fā)作期以及發(fā)作間期存在多個(gè)腦區(qū)結(jié)構(gòu)和功能的異常,進(jìn)一步提示偏頭痛是一種慢性CNS疾病[1]。偏頭痛患者存在著十分常見(jiàn)的皮膚痛覺(jué)過(guò)敏(CA)現(xiàn)象[2]，指非傷害性刺激作用于正常皮膚引起的疼痛[3]。CA已被證實(shí)是偏頭痛慢性轉(zhuǎn)化的一個(gè)危險(xiǎn)因素[4]。偏頭痛CA的發(fā)生機(jī)制尚不明確，可能與中樞敏化相關(guān)[5]。本研究采用腦磁圖成像記錄疼痛電刺激下誘導(dǎo)出的相關(guān)腦磁信號(hào)，評(píng)價(jià)偏頭痛患者在痛覺(jué)處理上的功能改變，為進(jìn)一步探索偏頭痛的發(fā)病機(jī)制和治療策略提供有效線索。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 (1)偏頭痛組：收集2013年9月～2015年9月就診于南京腦科醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科頭痛門(mén)診的偏頭痛患者30例，均符合2006年ICHD-Ⅱ版修訂版的診斷標(biāo)準(zhǔn)。其中，男11例，女19例；年齡14～44歲，平均(28.97±8.23)歲；病程2.5～27年，平均(10.82±7.27)年?；颊呤茉嚽爸辽?2 h內(nèi)無(wú)先兆及頭痛發(fā)作；無(wú)藥物濫用史，受試前72 h內(nèi)無(wú)任何用藥史；無(wú)繼發(fā)性頭痛等其他類(lèi)型頭痛，以及其他內(nèi)科及神經(jīng)科疾病；常規(guī)MRI檢查未見(jiàn)異常。(2)對(duì)照組：招募與偏頭痛組性別、年齡均相匹配的右利手健康對(duì)照者30人，均否認(rèn)有偏頭痛病史和家族史。男11人，女19人；年齡16～42歲，平均(29.33±6.60)歲。本實(shí)驗(yàn)經(jīng)南京醫(yī)科大學(xué)附屬腦科醫(yī)院倫理委員會(huì)同意(2011-KY043)，每位受試者在交待實(shí)驗(yàn)情況和注意事項(xiàng)后簽署知情同意書(shū)。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料采集 每位受試者記錄其基本信息：姓名、性別、出生年月、受教育程度、聯(lián)系電話、住址、采集時(shí)間、采集者。偏頭痛患者記錄其初次發(fā)病年齡、部位、頭痛性質(zhì)、有無(wú)先兆、頭痛伴隨癥狀、頭痛持續(xù)時(shí)間、最近1年內(nèi)頭痛發(fā)作頻率(次/月)。量表與評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)：采用偏頭痛殘疾程度評(píng)估量表(MIDAS)評(píng)估頭痛影響；視覺(jué)模擬評(píng)分法(VAS)評(píng)價(jià)偏頭痛患者頭痛程度(0～10分)[6]。

1.2.2 腦磁圖檢查 采用加拿大CTF/VSM275信道全頭型腦磁圖儀進(jìn)行腦磁圖信號(hào)采集。受試者平躺于磁屏蔽室檢查床上，保持安靜睜眼，眼睛注視一點(diǎn)，盡量避免肢體活動(dòng)和眼球的轉(zhuǎn)動(dòng)。采用Constant current stimulator model DS7A電刺激儀，通過(guò)交流電輪流刺激受試者左右手腕部經(jīng)正中神經(jīng)，刺激頻率0.5 Hz，刺激持續(xù)時(shí)間0.2 ms，以受試者的拇指有輕微的運(yùn)動(dòng)為準(zhǔn)。從0.15 mA開(kāi)始逐漸增加刺激強(qiáng)度，至患者剛開(kāi)始感輕度疼痛(能忍受)止，并開(kāi)始描記，刺激100次為1組。采樣頻率為6000 Hz。檢查過(guò)程中頭移動(dòng)數(shù)據(jù)超過(guò)5 mm將舍棄[7]。

1.2.3 數(shù)據(jù)處理 利用美國(guó)Cincinnati兒童醫(yī)院腦磁圖中心提供的MEG Processor軟件處理和分析數(shù)據(jù)，信號(hào)去除眼動(dòng)和其他肌肉活動(dòng)[8]。波形分析：數(shù)據(jù)經(jīng)疊加、均化，設(shè)置時(shí)間窗為刺激前240 ms到刺激后360 ms, 濾波范圍30～100 Hz，將光標(biāo)放置在所測(cè)量的誘發(fā)磁場(chǎng)波形成分時(shí)，軟件自動(dòng)測(cè)量平均潛伏期和振幅。頻譜分析：對(duì)腦磁圖數(shù)據(jù)進(jìn)行連續(xù)小波轉(zhuǎn)換，波形變換時(shí)間窗為刺激后100～300 ms，頻率范圍30～100 Hz。特定時(shí)間窗和頻帶范圍內(nèi)的平均頻譜能量值用均方根計(jì)量[9]。

2 結(jié) 果

2.1 偏頭痛組和對(duì)照組臨床資料的比較 見(jiàn)表1。兩組年齡，性別差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。偏頭痛組電刺激疼痛閾值較對(duì)照組明顯降低(左手t=-2.68,P=0.01;右手t=-2.52,P=0.015)。

表1 偏頭痛組和對(duì)照組臨床資料的比較(x±s,n=30)參數(shù)偏頭痛組對(duì)照組女/男(例)19/1119/11年齡(歲)28.97±8.2329.33±6.60病程(年)10.82±7.27-發(fā)作頻率(次/月)4.70±3.56-癥狀持續(xù)時(shí)間(h)18.43±17.30-VAS(分)7.33±1.21-MIDAS(分)45.43±33.65-經(jīng)皮刺激痛閾(mA) 左手0.25±0.06*0.29±0.04 右手0.26±0.06*0.30±0.04 注:與對(duì)照組比較*P<0.05

2.2 兩組間體感誘發(fā)磁場(chǎng)早期成分M20、M35的潛伏期、振幅以及疼痛誘發(fā)Gamma震蕩能量的比較 見(jiàn)圖1、表2。與對(duì)照組相比，偏頭痛組體感誘發(fā)磁場(chǎng)早期成分中的M20潛伏期明顯延長(zhǎng)(左手t=3.51,P=0.001；右手t=4.19,P<0.001)；兩組間M20振幅和M35潛伏期、振幅差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。偏頭痛組Gamma震蕩能量較對(duì)照組顯著增強(qiáng)(左手t=3.21,P=0.002;右手t=3.10,P=0.003)。

圖1 體感誘發(fā)磁場(chǎng)的波形分析。正中神經(jīng)電刺激后可見(jiàn)明顯的體感誘發(fā)磁場(chǎng)M20、M35成分，偏頭痛組患者較對(duì)照組M20平均潛伏期顯著延長(zhǎng)

表2 兩組間體感誘發(fā)磁場(chǎng)早期成分M20、M35的潛伏期、振幅及疼痛誘發(fā)Gamma震蕩能量的比較(x±s,n=30)組別M20潛伏期(ms)振幅(μV)M35潛伏期(ms)振幅(μV)Gamma震蕩能量(fT/Hz)偏頭痛組 左手22.30±1.45*426.81±145.3633.97±3.06490.60±224.904.52±0.31* 右手22.90±1.38*421.90±164.7933.06±2.46462.53±214.654.43±0.30*對(duì)照組 左手20.99±1.45521.43±258.8632.90±1.98577.57±276.594.28±0.26 右手21.38±1.43511.10±223.6932.74±1.78535.04±261.774.19±0.29 注:與對(duì)照組比較*P<0.05

2.3 Gamma震蕩頻譜能量與偏頭痛組臨床特征的相關(guān)性 偏頭痛組Gamma震蕩能量值與VAS評(píng)分(左手r=0.45,P=0.013;右手r=0.46，P=0.012)及MIDAS評(píng)分(左手r=0.47，P=0.009;右手r=0.59,P=0.001)均呈正相關(guān)，與年齡、病程、發(fā)作頻率、平均持續(xù)時(shí)間無(wú)關(guān)。

3 討 論

痛覺(jué)過(guò)敏現(xiàn)象在偏頭痛患者中十分常見(jiàn)， Ashkenazi等[10]利用異常性疼痛問(wèn)卷(AQ)發(fā)現(xiàn)有高達(dá)77%的偏頭痛患者在發(fā)作期以及發(fā)作間期都會(huì)出現(xiàn)CA。本研究也發(fā)現(xiàn)偏頭痛組電刺激痛閾明顯低于健康對(duì)照組，即發(fā)作間期偏頭痛患者依然存在痛覺(jué)異常。CA相關(guān)的中樞敏化機(jī)制目前尚不明確，可能與興奮性遞質(zhì)增多，傷害性上下感覺(jué)通路改變，大腦皮質(zhì)興奮性增加等有關(guān)[11]。

軀體感覺(jué)包括傳導(dǎo)觸覺(jué)的粗有髓Aβ纖維,傳導(dǎo)痛溫覺(jué)的細(xì)有髓Aδ纖維和無(wú)髓C纖維。本研究采用經(jīng)皮膚正中神經(jīng)電刺激誘發(fā)疼痛，因此為混合神經(jīng)刺激方法，刺激誘發(fā)磁場(chǎng)中既包含體感誘發(fā)磁場(chǎng)又包含了痛覺(jué)誘發(fā)磁場(chǎng)。既往研究[12-13]發(fā)現(xiàn)，正中神經(jīng)電刺激體感誘發(fā)電位主要有兩個(gè)成分: (1)早期成分(如N20、P45)，產(chǎn)生于對(duì)側(cè)初級(jí)軀體感覺(jué)皮質(zhì)(SⅠ)，可能反映大腦對(duì)軀體感覺(jué)信息的加工處理；(2)晚期成分(如N120、P240),產(chǎn)生于雙側(cè)次級(jí)軀體感覺(jué)皮質(zhì)(SⅡ)和前扣帶回(ACC)，可能反映了大腦對(duì)刺激新異性的加工。根據(jù)潛伏期來(lái)判斷，本研究的體感誘發(fā)磁場(chǎng)中，M20和M35等同于體感誘發(fā)電位中的早期成分(圖1)，一般不易受意識(shí)狀態(tài)等影響,因其穩(wěn)定性而更適用于神經(jīng)傳導(dǎo)的研究。

既往研究[14-15]發(fā)現(xiàn)，疼痛誘發(fā)電位也包括兩個(gè)主要成分：N1,平均潛伏期約100～150 ms,可能起源于初級(jí)軀體感覺(jué)皮質(zhì)SⅠ以及對(duì)側(cè)島葉皮質(zhì)的電生理活動(dòng);P1,平均潛伏期約200～250 ms,可能反映雙側(cè)SⅡ、腦島葉和扣帶回(CC)等的電生理活動(dòng)。本研究將分析時(shí)間窗設(shè)置為刺激后100～300 ms, 因此包含了大部分疼痛誘發(fā)磁場(chǎng)活動(dòng)信號(hào)。本研究波形分析中可見(jiàn)明顯的體感誘發(fā)磁場(chǎng)波形而未見(jiàn)痛覺(jué)誘發(fā)磁場(chǎng)波形，可能原因是：一方面由于非傷害性傳入纖維比傷害性傳入纖維電刺激的閾值低,傷害性傳入信號(hào)相對(duì)被屏蔽，且疼痛誘發(fā)電位振幅小，難提取；另一方面，疊加處理方法只能獲得與疼痛刺激鎖時(shí)和鎖相的電生理響應(yīng)信號(hào),而疼痛刺激下產(chǎn)生的非鎖相的信號(hào)將被遺漏。非鎖相信號(hào)包括事件相關(guān)同步化和事件相關(guān)去同步化，可表現(xiàn)特定頻帶(如Gamma 頻帶，30～100 Hz)腦電信號(hào)活動(dòng)能量的變化，反映大腦皮質(zhì)神經(jīng)元激活或抑制狀態(tài)[16-17]。有研究[18-19]表明,傷害性刺激可引起大腦SⅠ區(qū)產(chǎn)生Gamma振蕩能量變化，且該變化直接反映了大腦皮質(zhì)對(duì)疼痛的感知。

本研究利用腦磁圖較高的時(shí)間和空間分辨率，能更加精確地描記大腦電磁信號(hào)的變化。本研究結(jié)果顯示，在體感誘發(fā)電位M20潛伏期明顯延長(zhǎng)，可進(jìn)一步推測(cè)偏頭痛患者在感覺(jué)通路傳導(dǎo)上存在異常改變的可能。Bokowski等[20]通過(guò)視覺(jué)誘發(fā)電位(VEP)發(fā)現(xiàn)偏頭痛患者相對(duì)緊張型頭痛患者，出現(xiàn)P1潛伏期延長(zhǎng)，N1/P1 和P1/N2 的波幅升高。Gamma震蕩已被發(fā)現(xiàn)與傷害性刺激的感知有關(guān)，且震蕩能量與主觀疼痛強(qiáng)度呈顯著正相關(guān)[18, 21]。Gamma震蕩能量的增強(qiáng)，可反映出偏頭痛患者大腦皮質(zhì)興奮性的增加。本研究中相關(guān)分析顯示，Gamma 震蕩能量與VAS及MIDAS評(píng)分呈顯著正相關(guān)，提示Gamma震蕩可能與偏頭痛的嚴(yán)重程度有關(guān)，可反映頭痛的負(fù)擔(dān)程度。Rossiter等[22]利用MEG同樣發(fā)現(xiàn)SⅠ區(qū)Gamma震蕩能量大小隨著疼痛刺激強(qiáng)度的增加而增加，并由此認(rèn)為Gamma震蕩與疼痛的編碼有關(guān)。

綜上所述，本研究結(jié)果顯示，偏頭痛患者發(fā)作間期疼痛閾值降低，經(jīng)體表疼痛電刺激產(chǎn)生的腦誘發(fā)磁場(chǎng)中，M20潛伏期明顯延長(zhǎng)，提示偏頭痛患者在感覺(jué)傳導(dǎo)通路上存在異常。電刺激產(chǎn)生的疼痛誘發(fā)磁場(chǎng)中，Gamma震蕩能量明顯增強(qiáng)，且與VAS、MIDAS評(píng)分正相關(guān)，進(jìn)一步提示偏頭痛患者存在著與痛覺(jué)相關(guān)的皮質(zhì)興奮性增高。該發(fā)現(xiàn)為偏頭痛的疼痛發(fā)作機(jī)制與偏頭痛治療提供了一定幫助。

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Magnetoencephalography study of pain stimulation in interictal period of migraine

LIFeng,JIANGCheng,CHENYue-qiu,etal.

DepartmentofNeurology,BrainHospitalAffiliatedtoNanjingMedicalUniversity,Nanjing210029,China

Objective To investigate the response characteristics of brain to electrical pain stimulation during the interictal period in migraine patients.Methods Thirty migraine patients without aura in interictal period (migraine group) and 30 age and gender matched healthy controls (control group) were collected. The brain magnetoencephalography (MEG) signal evoked by median never pain stimulation was collected. The difference of electrical pain stimulation evoked signal between migraine group and control group were analyzed. Results Compared with control group, the pain threshold of electrical stimulation in migraine group was significantly reduced (P<0.05), the latency of somatosensory evoked magnetic fields (SEF) M20 evoked by electrical stimulation in migraine group was significantly longer (P<0.01). The average spectral power of pain evoked Gamma oscillations in migraine group was significantly enhanced than control group (P<0.01). And the Gamma oscillation power value was positively related with visual analogue scale (VAS) and Migraine disability level assessment scale (MIDAS) scores (VAS left hand:r=0.45,P<0.05; VAS right hand:r=0.46,P<0.05; MIDAS left hand:r=0.47,P<0.01; MIDAS right hand:r=0.59,P<0.01).Conclusion Migraine patients have a cutaneous allodynia in interictal period, and the excitability of pain stimulation related cortical is increased.

migraine;headache-free phase;magnetoencephalography;pain

江蘇省自然科學(xué)基金(BK20151088)

210029南京醫(yī)科大學(xué)附屬腦科醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科(李峰,石靜萍)，腦磁圖中心(吳婷)；南京醫(yī)科大學(xué)(蔣澄,陳月秋,姚群,馬文穎)

石靜萍

R747.2

A

1004-1648(2017)02-0081-04

2016-05-02

2016-06-13)