張丙天，陳志斌，陳小武，繆茂軍，何曉闊，曹學(xué)斌

雷帕霉素干預(yù)對(duì)左旋多巴誘發(fā)的異動(dòng)癥大鼠行為學(xué)的影響

張丙天，陳志斌，陳小武，繆茂軍，何曉闊，曹學(xué)斌

目的 研究雷帕霉素干預(yù)對(duì)左旋多巴誘發(fā)的異動(dòng)癥(LID)的行為學(xué)的影響。方法 通過(guò)6-羥基多巴胺顱內(nèi)立體定向注射制作偏側(cè)大鼠帕金森病模型。給予左旋多巴腹腔注射1周制作LID大鼠模型。將LID大鼠分為L(zhǎng)ID對(duì)照組(LID組)和雷帕霉素干預(yù)觀察組(RAPA組)。繼續(xù)左旋多巴腹腔注射2周，RAPA組大鼠每天于左旋多巴注射前45 min腹腔注射雷帕霉素，低劑量0.25 mg/(kg·d)、中劑量0.35 mg/(kg·d)、高劑量0.5 mg/(kg·d)，每周注射4 d，持續(xù)2周。對(duì)照組同時(shí)給予等體積生理鹽水腹腔注射。記錄大鼠異常不自主運(yùn)動(dòng)(AIM)評(píng)分并對(duì)比分析。結(jié)果 RAPA低劑量亞組未觀察到有意義的行為學(xué)改變；RAPA高劑量亞組在雷帕霉素給藥后數(shù)天出現(xiàn)精神萎靡、食欲減退、血尿等癥狀，5～10 d左右逐漸死亡，經(jīng)尸體解剖及病理切片發(fā)現(xiàn)，動(dòng)物死亡原因與肺炎、肝腎損害等原因密切相關(guān)。RAPA中劑量亞組行為學(xué)改變比較理想，且動(dòng)物耐受性較好，沒(méi)有出現(xiàn)死亡。RAPA干預(yù)治療開(kāi)始起，RAPA中劑量亞組大鼠每天AIM評(píng)分均較LID組大鼠明顯降低(均P<0.05)。左旋多巴注射第20 d，RAPA中劑量亞組大鼠左旋多巴治療后120 min 內(nèi)AIM評(píng)分均較LID組大鼠明顯降低(均P<0.05)。結(jié)論 雷帕霉素治療能顯著改善LID大鼠行為學(xué)表現(xiàn)，改善LID大鼠不自主運(yùn)動(dòng)癥狀。

帕金森??；左旋多巴誘發(fā)的異動(dòng)癥；雷帕霉素；行為學(xué)

研究[1]表明，哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信號(hào)通路和左旋多巴誘發(fā)的異動(dòng)癥(LID)的發(fā)生相關(guān)。其上游的一種小型G蛋白R(shí)hes基因可以激活mTOR信號(hào)通路。在LID動(dòng)物模型中，缺乏Rhes基因的小鼠表現(xiàn)出異動(dòng)癥狀會(huì)得以減輕[2]?；罨膍TOR激活其下游兩個(gè)重要的靶蛋白：核糖體S6蛋白激酶(s6kinase，p70S6K，S6K)和真核細(xì)胞始動(dòng)因子4E結(jié)合蛋白(4E-BP1)活化后可促進(jìn)核糖體蛋白質(zhì)翻譯，調(diào)節(jié)蛋白的合成。4E-BP1通常與真核細(xì)胞始動(dòng)因子4E(elF-4E)結(jié)合并抑制其括性，進(jìn)而抑制翻譯的開(kāi)始。當(dāng)活化的mTOR將4E-BP1磷酸化后，解除elF-4E/4E-BP1的結(jié)合，促進(jìn)帽子結(jié)構(gòu)依賴(lài)性翻譯的起始，進(jìn)而調(diào)控蛋白質(zhì)的合成。在6-羥基多巴胺(6-OHDA)制作的帕金森病(PD)的小鼠模型中，雷帕霉素可以實(shí)現(xiàn)抗運(yùn)動(dòng)障礙效應(yīng)，mTOR抑制劑CCI-779能夠改善LID大鼠的行為學(xué)表現(xiàn)[3]。為證實(shí)雷帕霉素在大鼠LID模型的抗運(yùn)動(dòng)障礙效應(yīng)，本研究以6-OHDA立體定位注射制備偏側(cè)PD大鼠模型，給偏側(cè)PD大鼠模型腹腔注射左旋多巴胺+芐絲肼制作LID模型，同時(shí)用雷帕霉素對(duì)LID大鼠模型進(jìn)行干預(yù)，觀察LID大鼠經(jīng)雷帕霉素治療后的行為學(xué)變化，為進(jìn)一步探討LID發(fā)病機(jī)制和藥物治療奠定基礎(chǔ)。

1 材料和方法

1.1 材料

1.1.1 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物 普通級(jí)Sprague-Daewley 大鼠，由武漢大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供，體質(zhì)量200～220 g，雄性。實(shí)驗(yàn)期間，保持動(dòng)物房良好通風(fēng)，室溫在24℃左右，相對(duì)濕度40%～70%，12 h照明12 h黑暗，動(dòng)物自由進(jìn)食，自由飲水。

1.1.2 主要藥品與試劑 水合氯醛(固體)為國(guó)藥控股公司產(chǎn)品，6-OHDA、阿樸嗎啡、左旋多巴甲酯、鹽酸芐絲肼均為sigma公司產(chǎn)品，雷帕霉素(DMSO溶解，-20°儲(chǔ)存)為cayman chemical公司產(chǎn)品。

1.2 方法

1.2.1 PD動(dòng)物模型制備 大鼠經(jīng)12 h以上禁食(不禁水)后稱(chēng)重，7%水合氯醛0.05 ml/kg，腹腔注射麻醉。麻醉后固定于立體定向儀，剪去頭頂毛發(fā)，局部碘伏消毒，切開(kāi)頭皮，刮開(kāi)骨膜，30%雙氧水局部涂擦以充分顯露前囟。以前囟為原點(diǎn)確定坐標(biāo)，以右側(cè)內(nèi)側(cè)前腦束(MFB)為靶區(qū)立體定向注射6-OHDA制作偏側(cè)PD大鼠模型。鉆顱坐標(biāo)：AP：-4.4 mm； ML：1.4 mm；DV：-7.8 mm，制作偏側(cè)PD大鼠模型。鉆開(kāi)顱骨后，將針尖調(diào)至接觸硬腦膜，讀取硬腦膜高度并記錄，抽取4 μl 6-OHDA溶液，穿破硬腦膜，緩慢進(jìn)針至硬腦膜下-7.8 mm處，按0.5 μl/min 速度向MFB注射[4]，注射完畢留針5 min，以1 mm/min緩慢退針，縫合皮膚，置籠飼養(yǎng)。手術(shù)2周后，按照0.05 mg/kg的劑量，阿樸嗎啡頸部皮下注射誘導(dǎo)動(dòng)物向?qū)?cè)旋轉(zhuǎn)，5～10 min后，記錄每5 min旋轉(zhuǎn)次數(shù)，共30 min，大于平均7 r/min的大鼠作為成功PD大鼠模型。本實(shí)驗(yàn)中PD大鼠造模成功率約75%。

1.2.2 LID模型制作及分組 給成功的PD大鼠模型每天腹腔注射左旋多巴 10 mg/kg +芐絲肼2.5 mg/kg，連續(xù)1周，制作LID模型。待大鼠出現(xiàn)異常不自主運(yùn)動(dòng)(AIM)表現(xiàn)，達(dá)到典型LID標(biāo)準(zhǔn)后(單日AIM評(píng)分≥16分)[5]，根據(jù)AIM評(píng)分，均衡分為L(zhǎng)ID對(duì)照組和雷帕霉素干預(yù)觀察組(RAPA組)。RAPA組又隨機(jī)分為低劑量亞組、中劑量亞組、高劑量亞組。自左旋多巴治療第2周開(kāi)始，RAPA組大鼠每天于左旋多巴注射前45 min腹腔注射雷帕霉素，低劑量0.25 mg/(kg·d)、中劑量0.35 mg/(kg·d)、高劑量0.5 mg/(kg·d)，每周注射4 d，持續(xù)2周。對(duì)照組同時(shí)給予等體積生理鹽水腹腔注射。

1.2.3 行為學(xué)觀察 各組大鼠于藥物注射后，參照文獻(xiàn)[5]報(bào)道的方法進(jìn)行AIM 評(píng)分，評(píng)定左旋多巴治療后120 min 內(nèi)AIM總分?jǐn)?shù)，每30 min 1 次，共4次(其中第20 d每20 min 1 次，共6次)。將AIM 分為4個(gè)部分(上肢 AIM、 口面部 AIM、 軸性 AIM、運(yùn)動(dòng)AIM)進(jìn)行評(píng)定。每部分又根據(jù)其有無(wú)和嚴(yán)重程度分5個(gè)等級(jí)(0～4分)：0=無(wú)；1=偶爾出現(xiàn)，<50%的時(shí)間；2=經(jīng)常出現(xiàn)，≥50%的時(shí)間；3=持續(xù)存在，刺激能停止；4=持續(xù)存在，刺激不能停止。理論上1只大鼠1次用藥后每個(gè)評(píng)分時(shí)間點(diǎn)最大得分為16分，120 min最大評(píng)分為96分。

2 結(jié) 果

2.1 LID大鼠模型制作結(jié)果 挑選出合格的PD大鼠，經(jīng)左旋多巴治療1周后，70%的動(dòng)物出現(xiàn)AIM，行為學(xué)評(píng)分達(dá)到LID評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)。PD大鼠AIM出現(xiàn)的時(shí)間不一，平均為(2±1)d，另外約30%的大鼠始終未出現(xiàn)AIM或AIM評(píng)分達(dá)不到LID評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)。LID 的行為學(xué)改變主要表現(xiàn)為對(duì)側(cè)旋轉(zhuǎn)行為和刻板動(dòng)作，如頭頸部和軀體向?qū)?cè)扭轉(zhuǎn), 下頜及對(duì)側(cè)上肢的刻板舔吮動(dòng)作，或?qū)?cè)上肢的節(jié)律性拍打、抖動(dòng)等。這些現(xiàn)象在單次注射藥物后30～60 min達(dá)到高峰，持續(xù)2 h左右；治療全程中，5～7 d達(dá)到典型LID標(biāo)準(zhǔn)，2～3周達(dá)到高峰。

2.2 RAPA組大鼠行為學(xué)改變情況 經(jīng)過(guò)觀察，RAPA低劑量亞組未觀察到有意義的行為學(xué)改變。RAPA高劑量亞組在雷帕霉素給藥后數(shù)天出現(xiàn)精神萎靡、食欲減退、血尿等癥狀，5～10 d左右逐漸死亡，經(jīng)尸體解剖及病理切片證實(shí)，動(dòng)物死亡原因與肺炎、肝腎損害等原因密切相關(guān)，其中肺炎尤其多見(jiàn) (圖1～3)。RAPA中劑量亞組行為學(xué)改變比較理想，且動(dòng)物耐受性較好，沒(méi)有出現(xiàn)死亡。

圖1 RAPA高劑量亞組大鼠肺組織石蠟切片示肺炎。A：大量中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)肺泡腔；B：肺泡腔內(nèi)纖維素；C：肺水腫液及巨噬粒細(xì)胞；D：支氣管內(nèi)可見(jiàn)大量水腫液(HE染色,×400)

圖2 RAPA高劑量亞組大鼠肝組織內(nèi)可見(jiàn)局部片狀局灶性水樣變形(HE染色，×200) 圖3 RAPA高劑量亞組大鼠腎組織石蠟切片示部分腎小球增生，腎小管上皮細(xì)胞水樣變性，脫落，細(xì)胞核消失(HE染色，×200)

2.3 RAPA中劑量亞組與LID組大鼠AIM評(píng)分的比較 見(jiàn)表1、表2。左旋多巴注射第8 d起，即RAPA干預(yù)治療開(kāi)始起，RAPA中劑量亞組大鼠每天AIM評(píng)分均較LID組大鼠明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。左旋多巴注射第20 d，RAPA中劑量亞組大鼠左旋多巴治療后120 min 內(nèi)6次AIM評(píng)分均較LID組大鼠明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。

表1 左旋多巴注射后各時(shí)間點(diǎn)RAPA中劑量亞組與LID組大鼠AIM評(píng)分的比較(x±s)時(shí)間LID組RAPA中劑量亞組第1d16.6667±4.457214.6667±12.3720第3d20.8333±6.369222.0000±10.2372第5d29.1667±5.741728.8333±10.0083第7d37.5000±9.669537.0000±16.1493第8d43.0000±8.221923.0000±6.4807*第10d43.3333±7.966617.8333±15.0654*第12d53.3333±20.752518.0000±17.6862*第14d44.3333±7.685531.0000±10.9362*第16d51.1667±8.975925.3333±9.8725*第18d48.1667±21.627919.5000±9.8944*第20d53.8333±12.254323.1667±10.8520* 注:與LID組同時(shí)間點(diǎn)比較*P<0.05

表2 第20d左旋多巴注射后各時(shí)間點(diǎn)RAPA中劑量亞組與LID組大鼠AIM評(píng)分的比較(x±s)時(shí)間LID組RAPA中劑量亞組第20min9.5000±2.73864.1667±2.6394*第40min14.5000±1.76077.6667±2.0332*第60min15.5000±1.76077.6667±2.0332*第80min15.3333±4.26116.0000±1.4059*第100min15.3333±4.26116.0000±1.4059*第120min4.6667±1.36632.5000±0.4736* 注:與LID組同時(shí)間點(diǎn)比較*P<0.05

3 討 論

雷帕霉素是mTOR特異性抑制劑。最初，雷帕霉素作為低毒性抗真菌抗生素，后來(lái)發(fā)現(xiàn)它對(duì)自身免疫性疾病有免疫抑制作用，因而又被作為動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床應(yīng)免疫抑制劑使用[6-7]。mTOR與細(xì)胞增殖和凋亡關(guān)系密切，其異?；罨c多種人類(lèi)腫瘤的發(fā)生發(fā)展有關(guān)，也被廣泛運(yùn)用于腫瘤疾病的研究[8-9]。進(jìn)一步研究[10-11]發(fā)現(xiàn)，雷帕霉素通過(guò)抑制mTOR，促進(jìn)自噬，對(duì)神經(jīng)退行性疾病有治療作用及神經(jīng)保護(hù)作用，能延緩諸如Alzheimer’s病和PD之類(lèi)的神經(jīng)退化性疾病的發(fā)展，因而為神經(jīng)科所重視。

研究[12-13]顯示，由于能夠阻斷RTP801/REDD1/Ddit4的翻譯表達(dá)，在細(xì)胞試驗(yàn)和神經(jīng)毒劑毀損制作的PD模型中，雷帕霉素都表現(xiàn)出了保護(hù)神經(jīng)而使其免于死亡的效果，被認(rèn)為對(duì)許多神經(jīng)退行性疾病都有肯定的作用。本研究發(fā)現(xiàn)，左旋多巴注射第8 d起，即RAPA干預(yù)治療開(kāi)始起，RAPA中劑量亞組大鼠每天AIM評(píng)分均較LID組大鼠明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。左旋多巴注射第20 d，RAPA中劑量亞組大鼠左旋多巴治療后120 min 內(nèi)6次AIM評(píng)分均較LID組大鼠明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。說(shuō)明雷帕霉素能有效減輕LID大鼠AIM的嚴(yán)重程度，而且已經(jīng)產(chǎn)生的異動(dòng)癥也有望經(jīng)過(guò)雷帕霉素治療得以減輕。雷帕霉素治療LID的價(jià)值有待更多的實(shí)驗(yàn)研究予以證實(shí)，其治療機(jī)制也有待進(jìn)一步深入探索。

雷帕霉素的水溶性極差，且性質(zhì)不穩(wěn)定。關(guān)于雷帕霉素的給藥途徑，根據(jù)動(dòng)物種屬和研究目的不同，文獻(xiàn)[14-17]報(bào)道的方法主要有顱內(nèi)置管、腹腔注射、灌胃、皮下注射等方法，劑量從1 μg/kg～20 mg/kg不等。但結(jié)合本研究特點(diǎn)，綜合考慮實(shí)驗(yàn)效率、性?xún)r(jià)比、藥代動(dòng)力學(xué)等因素，腹腔注射是比較合適的給藥途徑。至于給藥劑量，有學(xué)者[15]在實(shí)驗(yàn)中使用2 mg/kg的劑量，但據(jù)本實(shí)驗(yàn)證實(shí)，大于0.5 mg/kg的劑量，大鼠并不能很好的耐受，不適宜較長(zhǎng)時(shí)間給藥，尤其對(duì)于需要長(zhǎng)期觀察行為學(xué)的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。藥物劑量過(guò)高，動(dòng)物不能耐受；劑量過(guò)低，不能實(shí)現(xiàn)有意義的行為學(xué)改變，均達(dá)不到理想的實(shí)驗(yàn)效果。除此之外，還有研究[18-19]發(fā)現(xiàn)，雷帕霉素能激活胰島素受體底物蛋白1，使實(shí)驗(yàn)動(dòng)物出現(xiàn)糖耐量減低、機(jī)體胰島素敏感性下降、胰島素分泌功能受損、胰島素抵抗現(xiàn)象。這也可能給動(dòng)物生存造成一定的影響，本研究鑒于時(shí)間因素，暫未行進(jìn)一步探討。不同種屬動(dòng)物之間吸收存在很大的差異。由于雷帕霉素半衰期比較長(zhǎng)，再加上大鼠解剖結(jié)構(gòu)中沒(méi)有膽囊，所有藥物全須經(jīng)肝腎代謝，這就增加了肝腎毒性風(fēng)險(xiǎn)。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，大鼠給予雷帕霉素后肝腎毒性多見(jiàn)，推測(cè)這是大鼠的雷帕霉素耐受量和小鼠有明顯差異的主要原因之一。

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Effect of Rapamycin treatment on the behavioristics of levodopa induced dyskinesia rats

ZHANGBing-tian,CHENZhi-bin,CHENXiao-wu,etal.

DepartmentofNeurologicalRehabilitation,ShiyanTaiheHospitalofHubeiProvince(TaiheHospitalAffiliatedtoHubeiMedicalCollege),Shiyan442000,China

Objective To evaluate the effect of Rapamycin treatment on the behavioristics of levodopa induced dyskinesia (LID) rats. Methods Hemi-parkinsomism rat models were made by 6-hydraxydopamine microinjection stereotaxically into medial forebrain bundle. Then LID rat models were established by intraperitoneal injection of levodopa for a week. The LID rats were randomly divided into the LID control group (LID group) and Rapamycin treatment observation group (RAPA group). Then all of the rats were treated with levodopa by intraperitoneal injection for 2 weeks, and the rats in RAPA group were treated with Rapamycin by intraperitoneal injection 45 min before levodopa injection, with low dose of 0.25 mg/(kg·d), middle dose of 0.35 mg/(kg·d) and high dose of 0.5 mg/(kg·d), 4 d a week for 2 weeks. The control group was given the same volume of normal saline. The abnormal involuntary movement (AIM) scores of rats were ecorded and analyzed. Results There was no significant behavior changes recorded in RAPA low dose subgroup. Rats in RAPA high dose subgroup appeared some problems such as listlessness, loss of appetite and hematuria after administration of Rapamycin for a few days, and died in about 5-10 d. The autopsy and pathologic diagnosis approved that the animals died due to pneumonia, liver and kidney function damage. The behavioral changes in RAPA middle dose subgroup were satisfying, and the animals showed well tolerance without rats died. After RAPA treatment, the dayly total AIM scores of the rats in RAPA middle dose subgroup were significantly lower than that in LID group (allP<0.05). The AIM scores of the RAPA middle dose subgroup within 120 min at 20 d after levodopa treatment were significantly lower than LID group (allP<0.05). Conclusion Rapamycin therapy can significantly improve the behavioral performance of LID rats, improve the involuntary movement symptoms of LID rats.

Parkinson’s disease；levodopa induced dyskinesia;Rapamycin；behavioristics

國(guó)家自然科學(xué)基金(31260241)

442000湖北省十堰市太和醫(yī)院(湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬太和醫(yī)院)神經(jīng)康復(fù)科(張丙天，何曉闊)；江蘇省寶應(yīng)縣人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科(繆茂軍)；海南醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科(陳小武，陳志斌)；華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科(曹學(xué)斌)

陳志斌

R742.5

A

1004-1648(2017)02-0116-04

2016-03-29

2016-05-09)