李建華，呂偉鵬，朱瑞萍，曹銘謙

(1.大連大學(xué)附屬中山醫(yī)院 病理科，遼寧 大連 116001； 2. 大連大學(xué)附屬中山醫(yī)院 乳腺科，遼寧 大連 116001)

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論 著

Caveolin-1在乳腺癌間質(zhì)中的表達(dá)及與預(yù)后的關(guān)系

李建華1，呂偉鵬1，朱瑞萍1，曹銘謙2

(1.大連大學(xué)附屬中山醫(yī)院 病理科，遼寧 大連 116001； 2. 大連大學(xué)附屬中山醫(yī)院 乳腺科，遼寧 大連 116001)

目的 檢測(cè)Cav-1在乳腺癌間質(zhì)中的表達(dá)，探討其與臨床病理學(xué)指標(biāo)，乳腺癌分子亞型及與三陰型乳腺癌預(yù)后的關(guān)系。方法 選取258例有完整隨訪資料的乳腺癌切除標(biāo)本，用免疫組織化學(xué)方法檢測(cè)間質(zhì)中CAF細(xì)胞的Cav-1表達(dá)，與腫瘤臨床T分期、病理分級(jí)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況及腫瘤細(xì)胞分子標(biāo)記物(ER、PR、HER-2、P53、PCNA)的表達(dá)情況進(jìn)行相關(guān)性分析，同時(shí)分析在Luminal A型、Luminal B型、HER-2型和三陰型中Cav-1的差異性表達(dá)，并在三陰型乳腺癌中根據(jù)Cav-1的表達(dá)進(jìn)行生存分析。結(jié)果 258例乳腺病例中，78例間質(zhì)Cav-1的陰性/微弱陽(yáng)性表達(dá)，94例中等陽(yáng)性表達(dá)，86例強(qiáng)陽(yáng)性表達(dá)。腫瘤分期越高，Cav-1的表達(dá)的陽(yáng)性率越低，T1、T2及T3～T4各組之間差異有顯著性意義(P<0.05)。有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的腫瘤比無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的腫瘤Cav-1表達(dá)水平低，二者具有顯著性差異(P<0.05)。與患者年齡、腫瘤大小、ER、PR和HER-2的狀態(tài)無(wú)關(guān)。三陰型乳腺癌與Luminal A型、B型、HER-2型相比， Cav-1的表達(dá)明顯降低(P<0.05)，而A型、B型、HER-2型之間無(wú)明顯差異。三陰型乳腺癌間質(zhì)中Cav-1(-)、Cav-1(+)、Cav-1(++)三組生存率差異有顯著性(P<0.05)，Cav-1的表達(dá)缺失是三陰型乳腺癌預(yù)后差的獨(dú)立預(yù)后指標(biāo)(HR=1.583 95%CI=1.031-2.431，P<0.05)。結(jié)論 Cav-1表達(dá)水平隨著臨床分期的增高而降低；間質(zhì)中Cav-1是三陰型乳腺癌的獨(dú)立預(yù)后指標(biāo)，Cav-1的低表達(dá)與預(yù)后差密切相關(guān)。

Caveolin-1；乳腺癌；腫瘤間質(zhì)；預(yù)后

目前，乳腺癌的預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估參數(shù)主要包括腫瘤的臨床分期、病理分級(jí)以及上皮標(biāo)志物(ER, PR和HER-2等)，一般認(rèn)為腫瘤越小、無(wú)腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者預(yù)后好，Luminal A型和Luminal B型的患者預(yù)后相對(duì)較好，HER-2型和三陰型患者的預(yù)后較差。臨床工作中我們經(jīng)常發(fā)現(xiàn)有的Luminal A型和Luminal B型患者雖然臨床分期也不高，手術(shù)后不久就出現(xiàn)了復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移；同時(shí)，有些三陰型乳腺癌術(shù)后也有很長(zhǎng)的無(wú)病生存期和總生存期，所以，除了已知臨床應(yīng)用的的乳腺癌預(yù)后評(píng)估參數(shù)，一定還存在未知的與乳腺癌的預(yù)后相關(guān)的因素。我們知道惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展除了依賴于腫瘤細(xì)胞自身的惡性增殖以外，也與微環(huán)境內(nèi)的癌相關(guān)成纖維細(xì)胞(carcinoma-associated fibroblasts，CAFs)有密切的關(guān)系[1]。近年來(lái)caveolin-1(Cav-1)作為CAFs的標(biāo)記物在乳腺癌的發(fā)生和進(jìn)展中日益受到重視。Cav-1作為Caveolea的家族成員，是細(xì)胞膜主要支架蛋白成分，其主要功能是參與跨膜信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)節(jié)。體外研究發(fā)現(xiàn)，Cav-1-/-成纖維細(xì)胞促進(jìn)細(xì)胞增生，而Cav-1重新表達(dá)后細(xì)胞停留在G0/G1期，這些結(jié)果提示Caveolin-1作為抑制細(xì)胞周期的抑癌基因，當(dāng)缺失時(shí)能引起成纖維細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化。有研究發(fā)現(xiàn)，Caveolin-1在乳腺癌間質(zhì)中的表達(dá)異常與乳腺癌的預(yù)后有著密切的相關(guān)性，Cav-1的表達(dá)缺失可能與乳腺癌的預(yù)后較差相關(guān)，但也有研究結(jié)果認(rèn)為Cav-1的表達(dá)與乳腺癌的預(yù)后沒(méi)有相關(guān)性[2-3]。本研究旨在通過(guò)檢測(cè)乳腺癌間質(zhì)中Cav-1的表達(dá)，探討其與臨床病理學(xué)指標(biāo)，乳腺癌分子亞型的關(guān)系以及可否作為乳腺癌的預(yù)后的標(biāo)志物。

1 材料和方法

1.1 研究對(duì)象

258例乳腺癌病例選自大連大學(xué)附屬中山醫(yī)院2001年5月至2002年5月期間診斷的乳腺癌切除標(biāo)本?；颊呔鶠榕裕形荒挲g為53(28～82歲)，具有完整的隨訪資料。所有標(biāo)本均經(jīng)4%中性甲醛固定，常規(guī)石蠟包埋。所有患者術(shù)前均未接受任何輔助治療。死于乳腺癌的病例資料為完全數(shù)據(jù)資料，而存活或死于其它原因病例資料則定義為刪失資料。無(wú)瘤生存時(shí)間定義為從手術(shù)之日起至首次發(fā)生腫瘤復(fù)發(fā)或最后一次隨訪的時(shí)間，總生存時(shí)間定義為從手術(shù)之日起至患者死亡或最后一次隨訪的時(shí)間。隨訪時(shí)間10年以上。

1.2 免疫組織化學(xué)染色

采用標(biāo)記的生物素(LSAB/SP)法檢測(cè)乳腺癌組織中ER(克隆號(hào)6F11)、PR(克隆號(hào)16)、HER-2(克隆號(hào)4B5)、P53(克隆號(hào)D07)、PCNA(克隆號(hào)PC10)、Cav-1(克隆號(hào)2297)(本研究所用免疫組化試劑除HER-2購(gòu)自羅氏診斷公司，其余均購(gòu)自中杉金橋試劑公司)的表達(dá)，用PBS緩沖液代替一抗作為陰性對(duì)照，用已知陽(yáng)性片作為陽(yáng)性對(duì)照，染色結(jié)果用DAB顯色。

1.3 免疫組化染色結(jié)果的判定

對(duì)于免疫組化染色結(jié)果，由兩位高級(jí)病理醫(yī)師采用雙盲法閱片。

1.3.1 Cav-1蛋白：Cav-1在浸潤(rùn)性癌間質(zhì)中的表達(dá)評(píng)估主要集中在CAFs上，位于胞漿中。根據(jù)染色強(qiáng)弱或陽(yáng)性細(xì)胞的百分比進(jìn)行判定，微弱表達(dá)或中度以上表達(dá)的陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)<10%為(-)，中度表達(dá)或強(qiáng)陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)≥10%～<30%為(+)，強(qiáng)陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)>30%為(++)。

1.3.2 ER和PR染色結(jié)果判定：ER和PR的表達(dá)主要定位于腫瘤細(xì)胞核，呈彌漫棕黃色顆粒，將切片中陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)占腫瘤細(xì)胞數(shù)的百分比≥1%定義為陽(yáng)性， <1%為陰性。

1.3.3 HER-2染色結(jié)果判定：陽(yáng)性細(xì)胞的著色主要定位于細(xì)胞膜，無(wú)染色或≤10%的浸潤(rùn)癌細(xì)胞呈現(xiàn)不完整的、微弱的細(xì)胞膜染色，判定為(0)；>10%的浸潤(rùn)癌細(xì)胞呈現(xiàn)不完整的、微弱的細(xì)胞膜染色，判定為(+)；>10%的浸潤(rùn)癌細(xì)胞呈現(xiàn)不完整的和/或弱至中等強(qiáng)度的細(xì)胞膜染色或≤10%的浸潤(rùn)癌細(xì)胞呈現(xiàn)強(qiáng)而完整的細(xì)胞膜染色，判定為(++)；>10%的浸潤(rùn)癌細(xì)胞呈現(xiàn)強(qiáng)、完整、均勻的細(xì)胞膜染色，判定為(+++)；本實(shí)驗(yàn)將(0)和(+)定義為HER-2陰性；(+++)定義為HER-2陽(yáng)性，對(duì)于(++)組的病例則進(jìn)一步進(jìn)行熒光原位雜交技術(shù)(FISH)檢測(cè)(應(yīng)用VysisToP2A/Her-2/CEP17FISH探針試劑盒)，有基因擴(kuò)增，規(guī)定為陽(yáng)性，無(wú)基因擴(kuò)增，規(guī)定為陰性。

1.3.4 P53染色結(jié)果判定：陽(yáng)性細(xì)胞的著色主要定位于細(xì)胞核，≥50%的癌細(xì)胞染色定義為(+)。

1.3.5 PCNA染色結(jié)果判定：陽(yáng)性細(xì)胞的著色定位于細(xì)胞核，≥10%的癌細(xì)胞染色就定義為(+)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

所有研究數(shù)據(jù)通過(guò)SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，以χ2檢驗(yàn)進(jìn)行組間率的比較及臨床病理特征的分析，連續(xù)型變量的比較采用方差分析。生存分析利用Kaplan-Meier法，并行Log-rank檢驗(yàn)。無(wú)病生存時(shí)間和總生存時(shí)間的分析用Cox風(fēng)險(xiǎn)回歸模型。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)。

2 結(jié) 果

2.1 Cav-1在乳腺癌間質(zhì)中的表達(dá)及與臨床病理學(xué)指標(biāo)的相關(guān)性

陰性/微弱陽(yáng)性表達(dá)、中等陽(yáng)性表達(dá)、強(qiáng)陽(yáng)性分別用(-)、(+)、(++)表示。258例乳腺病例中，78例表現(xiàn)為(-)，94例表現(xiàn)為(+)，86例表現(xiàn)為(++)，見(jiàn)圖1；T1期腫瘤72例、T2期腫瘤116例、T3～T4期腫瘤70例， 腫瘤分期越高，Cav-1的表達(dá)的陽(yáng)性率越低，各組之間差異有顯著性意義(P<0.05)。在有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的腫瘤中Cav-1(-)、(+)、(++)的表達(dá)分別為43.9%、29.8%、26.3%，在無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的腫瘤中Cav-1(-)、(+)、(++)的表達(dá)分別為19.4%、41.7%、38.9%，Cav-1在有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的腫瘤中比無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的腫瘤表達(dá)水平低，二者具有顯著性差異(P<0.05)。Cav-1的表達(dá)與腫瘤的病理分級(jí)、ER、PR和HER-2的狀態(tài)、p53和增殖指數(shù)經(jīng)組間率的比較均無(wú)明顯關(guān)系。見(jiàn)表1。

A：強(qiáng)表達(dá)； B：中度表達(dá)；C；微弱表達(dá)圖1 乳腺癌間質(zhì)中caveolin-1的表達(dá)(×200)Fig 1 Stromal Cav-1 staining in breast cancer tissues(×200)

表1 腫瘤間質(zhì)中Cav-1的表達(dá)與病理學(xué)特征及分子標(biāo)記的關(guān)系Tab 1 Association of stromal Cav-1 expression with pathological and molecular markers n(%)

2.2 間質(zhì)Cav-1與乳腺癌分子亞型的關(guān)系

58例三陰型乳腺癌，28例(48.3%)Cav-1的表達(dá)缺失，18例(31.0%)為中度表達(dá)，12例(20.7%)為強(qiáng)陽(yáng)性表達(dá)，與A型、B型、HER-2型相比，三陰型乳腺癌間質(zhì)中Cav-1的表達(dá)明顯降低(P均<0.05)，而A型、B型、HER-2型之間Cav-1的表達(dá)無(wú)明顯差異。見(jiàn)表2。

表2 Cav-1的表達(dá)與乳腺癌分子亞型的關(guān)系

2.3 三陰型乳腺癌Cav-1的表達(dá)與生存率的關(guān)系

Kaplan-Meier生存曲線分析顯示三陰型乳腺癌間質(zhì)中Cav-1(-)、Cav-1(+)、Cav-1(++)三組比較，Cav-1(-)組生存率(無(wú)論是無(wú)病生存率還是總生存率)最低，Cav-1(+)組生存率次之，Cav-1(++)組生存率最高，三組之間差異有顯著性(P<0.05)，見(jiàn)圖2～3。Cox風(fēng)險(xiǎn)回歸模型多因素相關(guān)分析也顯示間質(zhì)細(xì)胞Cav-1的表達(dá)缺失是三陰型乳腺癌預(yù)后差的獨(dú)立預(yù)后指標(biāo)(HR=1.583, 95%CI=1.031-2.431，P= 0.036)。

圖2 三陰型乳腺癌間質(zhì)中caveolin-1不同表達(dá)水平患者的無(wú)瘤生存曲線Fig 2 Kaplan-Meier analysis of stromal Cav-1 levels predicts progression free survival in triple negative breast cancer patients

圖3 三陰型乳腺癌間質(zhì)中caveolin-1不同表達(dá)水平患者的總生存曲線Fig 3 Kaplan-Meier analysis of stromal Cav-1 levels predicts overall survival in triple negative breast cancer patients

3 討 論

腫瘤細(xì)胞不是獨(dú)立生存的，而是被周圍復(fù)雜的微環(huán)境所包繞。 微環(huán)境內(nèi)的成纖維細(xì)胞(CAFs)與腫瘤微環(huán)境中的其他成分相互作用，在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中具有重要作用[4]。乳腺癌作為高度異質(zhì)性的腫瘤，其生物學(xué)行為與微環(huán)境內(nèi)CAFs的關(guān)系受到極大關(guān)注。Cav-1是一種跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)和負(fù)性調(diào)控蛋白，在CAFs中的含量相當(dāng)豐富，已經(jīng)成為乳腺癌的研究熱點(diǎn)。早期的研究報(bào)道Cav-1在乳腺癌組織中的表達(dá)相對(duì)于正常乳腺組織中的表達(dá)下調(diào)，新的研究發(fā)現(xiàn)，Cav-1可以作為CAFs的標(biāo)記物，并且乳腺癌間質(zhì)CAFs內(nèi)Cav-1的表達(dá)比腫瘤上皮中Cav-1的表達(dá)更有意義[5-7]。

本研究中，我們回顧性地分析了258例乳腺癌患者的手術(shù)切除標(biāo)本中Cav-1在間質(zhì)中的表達(dá)與臨床病理學(xué)特征及分子標(biāo)記的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)Cav-1的表達(dá)與乳腺癌T分期與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)。在T1、T2與T3～T4三組中，T1組表達(dá)水平最高，T3～T4組表達(dá)水平最低；伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的病例Cav-1的表達(dá)水平比無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的病例低，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。有研究表明間質(zhì)Cav-1的表達(dá)狀態(tài)與腫瘤的進(jìn)展有關(guān)，但是并沒(méi)有明確提出它在腫瘤間質(zhì)CAFs上的表達(dá)可以作為預(yù)后的標(biāo)志物。對(duì)于間質(zhì)Cav-1在乳腺癌中的研究有一些報(bào)道，本實(shí)驗(yàn)通過(guò)對(duì)乳腺癌間質(zhì)Cav-1的表達(dá)狀態(tài)及與臨床病理學(xué)特征的相關(guān)性和腫瘤患者預(yù)后的關(guān)系進(jìn)行分析，結(jié)果顯示：間質(zhì)CAFs上Cav-1的表達(dá)缺失乳腺癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及腫瘤大小分期有關(guān)。Witkiewicz等[6]曾報(bào)道Cav-1在乳腺癌間質(zhì)CAFs的表達(dá)缺失與高的腫瘤大小分期及高的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移分期相關(guān)，Savage等[8]也同樣證實(shí)了Cav-1在乳腺癌間質(zhì)的表達(dá)與轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)數(shù)呈負(fù)相關(guān)，我們的結(jié)果與之相同。Cav-1的表達(dá)與病理分級(jí)、ER、PR和HER-2的狀態(tài)以及p53、腫瘤細(xì)胞增殖指數(shù)無(wú)關(guān)，此結(jié)果與 Witkiewicz的研究結(jié)論相一致。Agnieszka[9]等發(fā)現(xiàn)三陰型乳腺癌間質(zhì)中Cav-1表達(dá)缺失與不良的預(yù)后相關(guān)，本研究中我們也有類似的發(fā)現(xiàn)。258例乳腺癌中，三陰型乳腺癌(58例)的Cav-1的表達(dá)水平較低，58例三陰型乳腺癌中28例(48.3%)表達(dá)缺失，而Lumina A型、Lumina B型、HER-2型表達(dá)缺失分別有20.0%、26.5%和22.6%，這三組之間沒(méi)有明顯區(qū)別。進(jìn)一步對(duì)58例三陰型乳腺癌間質(zhì)Cav-1的表達(dá)不同進(jìn)行生存分析，Kaplan-Meier生存曲線分析顯示三陰型乳腺癌間質(zhì)中Cav-1的表達(dá)水平與患者無(wú)病生存率和總生存率均密切相關(guān)，Cav-1(-)、Cav-1(+)、Cav-1(++)三組比較，Cav-1(-)組(無(wú)論是無(wú)病生存率還是總生存)最低，Cav-1(+)組生存率次之，Cav-1(++)組生存率最高，三組之間差異有顯著性，多因素相關(guān)分析也顯示間質(zhì)細(xì)胞Cav-1的表達(dá)缺失是三陰型乳腺癌預(yù)后差的獨(dú)立預(yù)后指標(biāo)。

綜上所述，Cav-1隨著臨床分期的增高其表達(dá)水平降低，三陰型乳腺癌間質(zhì)中Cav-1的低表達(dá)與預(yù)后差密切相關(guān)。因此可以利用間質(zhì)Cav-1的表達(dá)對(duì)這些病人進(jìn)行疾病預(yù)后的風(fēng)險(xiǎn)分層。間質(zhì)Cav-1表達(dá)缺失的高腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)人群可以考慮采取更為積極的早期治療干預(yù)。乳腺癌間質(zhì)CAF中Cav-1差異性表達(dá)的原因，以及可否作為其它類型乳腺癌的預(yù)后指標(biāo)，還需要進(jìn)一步的研究。

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Expression of caveolin-1 in cancer-associated fibroblasts as a prognostic indicator in breast cancer

LI Jianhua1, LYU Weipeng1, ZHU Ruiping1, CAO Mingqian2

(1.DepartmentofPathology,ZhongshanAffiliatedHospitalofDalianUniversity,Dalian116001,China; 2.DepartmentofBreastSurgery,ZhongshanAffiliatedHospitalofDalianUniversity,Dalian116001,China)

Objective To investigate the stromal caveolin-1(Cav-1) expression and its association with clinicalpathologic parameters, molecular subtypes of breast cancer and its prognostic significance. Methods Cav-1 expression was detected in the stroma of 258 breast cancer patients with at least 10 years of follow-up in IHC. Three groups were divided according to the staining strength (weak- , moderate+ and strong ++). Differential expression was analyzed in the light of clinical stage, pathology grade, lymphatic metastasis and the expression of molecular markers (ER,PR,HER-2,P53 and PCNA ). Further analysis was performed in Luminal A, Luminal B, HER-2 and triple negative subtypes of breast cancer. Results Overexpression of stromal Cav-1 in breast cancer was associated with early stage(P=0.014) and no lymph node metastasis(P=0.011).The expression had no relationship with histological grade，ER status，PR status，HER-2 status, p53 status and PCNA status. Stromal Cav-1 expression in TN breast cancer was significantly lower than that in Luminal A, Luminal B, HER-2 molecular subtypes (P=0.014,0.035 and 0.047 respictively). Furthermore, stromal expression of Cav-1 was significantly correlated with the progression-free survival(P=0.033) and overall survival rate(P=0.031). Conclusion The absence or reduction of Cav-1 expression in stromal CAFs of invasive breast cancer would predict the poor prognostic outcome. Stromal Cav-1 expression would become a prognostic indicator.

Caveolin-1； breast cancer；cancer-associated fibroblast；prognostic outcome

10.11724/jdmu.2017.02.06

李建華(1967-)，女，主任醫(yī)師。E-mail: lijianhua_ljh@126.com

R737.9

A

1671-7295(2017)02-0132-05

李建華，呂偉鵬，朱瑞萍，等.Caveolin-1在乳腺癌間質(zhì)中的表達(dá)及與預(yù)后的關(guān)系[J].大連醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2017,39(2)：132-136.

2017-03-01;

2017-03-27)