張曉宇，方正美，段 瀅，梁 偉，朱麗君，常微微，姚應水

(皖南醫(yī)學院 公共衛(wèi)生學院，安徽 蕪湖 241002)

·預防醫(yī)學·

TCF7L2基因rs7903146、rs12255372多態(tài)性與妊娠期糖尿病的Meta分析

張曉宇，方正美，段 瀅，梁 偉，朱麗君，常微微，姚應水

(皖南醫(yī)學院 公共衛(wèi)生學院，安徽 蕪湖 241002)

目的：系統(tǒng)評價TCF7L2基因rs7903146、rs12255372多態(tài)性與妊娠期糖尿病(GDM)的關系。方法：通過PubMed數(shù)據(jù)庫、Wiley數(shù)據(jù)庫、Elsevier數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、重慶維普網(wǎng)、中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫查全關于TCF7L2基因rs7903146、rs12255372與GDM的研究，采用State11.0軟件對納入的文獻進行Meta分析。結(jié)果：共納入13篇關于rs7903146與GDM的研究。Meta分析結(jié)果顯示rs7903146(TT+TC)/CC:OR=1.642，95%CI:1.493～1.806，P<0.001;T/C:OR=1.498，95%CI:1.392～1.612，P<0.001，且亞組分析歐洲、亞洲人群中差異有統(tǒng)計學意義，美洲人群中差異無統(tǒng)計學意義。關于rs12255372研究共納入7篇與GDM的研究。Meta分析結(jié)果顯示rs12255372(TT+TG)/GG:OR=1.569，95%CI:1.108～2.222，P=0.011;T/G:OR=1.491，95%CI:1.144～1.942，P=0.003。結(jié)論：TCF7L2基因rs7903146 TT+CT基因型、rs12255372 TT+GT基因型是GDM患者發(fā)病的危險因素；rs7903146等位基因T以及rs12255372等位基因T均是GDM患者發(fā)病的危險因素。

妊娠期糖尿?。籘CF7L2基因；基因多態(tài)性；Meta分析

【DOI】10.3969/j.issn.1002-0217.2017.02.021

妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)是妊娠期常見的合并代謝性疾病，對孕產(chǎn)婦和新生兒的健康有嚴重的不良影響。全球GDM發(fā)生率呈明顯增加趨勢。目前，GDM發(fā)病機制尚不明了，一般認為GDM和T2DM有相同的基本病理機制，受環(huán)境因素和遺傳因素共同影響，GDM可能與T2DM有共同的遺傳風險因素[1]。

研究表明TCF7L2基因多態(tài)性與T2DM相關[2]，TCF7L2基因稱為T細胞轉(zhuǎn)錄因子4(TCF4)，位于人類染色體10q25.3，長度為215.9 kb，是編碼轉(zhuǎn)錄因子和Wnt信號通路的成員。在大多數(shù)人的組織和胰腺β細胞中含有高水平的這種轉(zhuǎn)錄因子(TCF7L2)。TCF7L2表達產(chǎn)物蛋白是Wnt信號傳導通路的關鍵蛋白，對胰島β細胞功能有調(diào)控作用[3]，其中rs7903146、rs12255372是與T2DM聯(lián)系較大的兩個位點[4]。亦有研究表明TCF7L2與GDM密切相關，且可能存在種族差異。Shaat等[5]研究首次指出歐洲GDM患者TCF7L2基因rs7903146多態(tài)性與GDM相關，TCF7L2基因 rs7903146的CC，CT與TT基因型頻率之間差異顯著，T等位基因使GDM的風險增加；而Reyes等[6]研究中表明墨西哥GDM患者TCF7L2基因rs7903146位點基因多態(tài)性與GDM無關。

本研究旨在收集TCF7L2基因rs7903146、rs12255372多態(tài)性與GDM關系的文獻，采用Meta分析方法探究TCF7L2基因rs7903146、rs12255372多態(tài)性與GDM之間的關系。

1 材料與方法

1.1 文獻檢索方法 以“gestation diabetes mellitus or GDM；TCF7L2；rs7903146；rs12255372；gene”為英文檢索詞，檢索PubMed數(shù)據(jù)庫、Wiley數(shù)據(jù)庫、Elsevier數(shù)據(jù)庫英文數(shù)據(jù)庫。以“妊娠期糖尿?。籊DM；TCF7L2；轉(zhuǎn)錄因子7類似物2基因；rs7903146；rs12255372”為關鍵詞檢索中國學術期刊全文數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、重慶維普網(wǎng)、中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫中文數(shù)據(jù)庫。收集數(shù)據(jù)庫建庫至2016年發(fā)表的關于TCF7L2基因rs7903146以及rs12255372基因多態(tài)性與GDM關系的文獻。末次檢索時間為2016年2月25日；最終共有14篇文獻被納入。

1.2 納入及排除標準

1.2.1 納入標準 ①病例對照研究；②人群為研究對象；③病例組為GDM患者，對照組為正常孕婦；④報道TCF7L2基因(rs7903146或rs12255372)與高血壓的相關性。

1.2.2 排除標準 ①文章重復；②資料分析方法有誤或數(shù)據(jù)提供不足；③綜述類文章。

1.3 文獻資料提取及質(zhì)量評價 兩位研究員共同制定文獻檢索標準，各自獨立檢索文獻，判斷是否納入研究并提取資料，兩者意見不同時，商量討論是否納入。提取資料包括：作者、發(fā)表年份、地區(qū)、病例組與對照組樣本量、基因型、等位基因及Hardy-Weinberg遺傳平衡定律等。所納入文獻根據(jù)Newcastle-Ottawa Scale (NOS)文獻質(zhì)量評價量表進行質(zhì)量評價。

1.4 統(tǒng)計學分析 數(shù)據(jù)采用State11.0進行統(tǒng)計分析，對等位基因以及基因型進行比較，探究TCF7L2基因rs7903146、rs12255372多態(tài)性與GDM之間的關系。納入文獻異質(zhì)性采用χ2檢驗和I2指標，當P<0.05，I2>50%，異質(zhì)性較大，使用隨機效應模型進行合并；反之，異質(zhì)性較小，使用固定效應模型進行合并。繪制漏斗圖以及Egger法評估發(fā)表偏倚，采用敏感性分析評價研究結(jié)果可靠程度。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻結(jié)果及基本信息 初檢中英文文章58篇，經(jīng)閱讀摘要排除文獻39篇，全文閱讀后排除文獻5篇，最終納入14篇文獻(見圖1)。納入關于rs7903146文獻13篇，病例組4427例，對照組8708例；關于rs12255372文獻7篇，病例組2357例，對照組2499例(表1)。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 rs7903146基因型(TT+CT)/CC 異質(zhì)性檢驗I2=0%，P=0.673，異質(zhì)性小，使用固定效應模型，(TT+CT)/CC合并OR值為1.642，95%CI:1.493～1.806(P<0.001)。亞組分析，歐洲人群合并OR值為1.678，95%CI:1.505～1.870(P<0.001)，亞洲人群合并OR值為1.621，95%CI:1.272～2.066(P<0.001)，美洲人群合并OR值為1.371，95%CI:0.978～1.922(P=0.211)(圖2)。12篇文獻剔除2篇[9,11]不符合Hardy-Weinberg的文獻對結(jié)果影響不大，(TT+CT)/CC合并OR值為1.641，95%CI:1.449～1.857(P<0.001)。

2.2.2 rs7903146等位基因T/C 異質(zhì)性檢驗I2=0%、P=0.731，異質(zhì)性小，使用固定效應模型，T/C合并OR值為1.498，95%CI:1.392～1.612(P<0.001)。亞組分析，歐洲人群合并OR值為1.501，95%CI:1.381～1.1631(P<0.001)，亞洲人群合并OR值1.643，95%CI:1.353～1.995(P<0.001)，美洲人群合并OR值1.253，95%CI:0.967～1.623(P=0.088)(圖2)。13篇文獻剔除3篇[6,9,11]不符合Hardy-Weinberg的文獻對結(jié)果影響不大，T/C合并OR值為1.511，95%CI:1.368～1.668(P<0.001)。

表1 納入文獻基本情況

作者(時間)地區(qū)基因位點危險基因樣本量(GDM/對照組)基因型(GDM/對照組)等位基因(GDM/對照組)AAABBBABH-W平衡NOS評分Shaat(2007)[5]瑞典rs7903146T585/111159/69255/392271/650373/530797/1692P>0.055Watanabe(2007)[7]美國rs12255372T94/58---74/24118/92NA4Cho(2009)[8]韓國rs7903146T868/6272/063/31803/59667/311669/1223P>0.055rs12255372T867/6300/07/2860/6287/21727/1258P>0.05Lauenborg(2009)[9]丹麥rs7903146T276/232033/198125/863118/1292191/1259361/3447P<0.055Freathy(2010)[10]泰國rs7903146T384/13220/346/108338/121146/114722/2530P>0.056Papa(2011)[11]瑞典rs7903146T803/111088/82352/384363/644528/5481078/1672P<0.055rs12255372T801/110281/84333/385387/633495/5531107/1651P>0.05Pappa(2011)[12]希臘rs7903146T148/10718/781/3849/62117/52179/162P>0.054Vclelak(2012)[1]捷克rs7903146T260/37624/24128/147108/205176/195344/557P>0.055rs12255372T260/37622/23115/147123/206159/193361/559P>0.05Kwak(2012)[13]韓國rs7903146T468/1242---38/67898/2417NA5Reyes(2014)[6]墨西哥rs7903146T90/686/429/2355/4141/31139/105P>0.054rs12255372T90/1087/223/560/10137/13143/207P<0.05Pagan(2014)[14]西班牙rs7903146T45/258/220/1317/1036/1754/33P>0.056rs12255372T45/256/220/1419/932/1858/32P>0.05Kan(2014)[15]中國rs7903146T200/1001/021/5178/9523/5377/195P>0.054Shi(2014)[16]中國rs7903146T100/10024/736/3840/5584/52116/148P>0.055Sandra(2015)[17]巴西rs7903146T200/20020/16104/8676/98144/118256/282P>0.054rs12255372T200/20020/2388/7592/102128/121272/279P>0.05

a.rs7903146基因型(TT+CT)/CC森林圖；b.rs7903146等位基因T/C森林圖；c.rs7903146基因型(TT+CT)/CC漏斗圖；d.rs7903146等位基因

T/C漏斗圖。

圖2 rs7903146基因位點森林圖和漏斗圖

2.2.3 rs12255372基因型(TT+GT)/GG 異質(zhì)性檢驗I2=68.1%、P=0.008，異質(zhì)性大，使用隨機效應模型，(TT+GT)/GG合并OR值為1.569，95%CI:1.108～2.222(P=0.011)(圖3)。6篇文獻剔除1篇[6]不符合Hardy-Weinberg的文獻后，(TT+GT)/GG合并OR值為1.381，95%CI:1.196～1.596(P<0.001)。

2.2.4 rs12255372等位基因T/G 異質(zhì)性檢驗I2=68.2%、P=0.004，異質(zhì)性大，使用隨機效應模型，T/C合并OR值為1.508，95%CI:1.162～1.957(P=0.002)(圖3)。7篇文獻剔除2篇[6,7]不符合Hardy-Weinberg的文獻后得，T/G合并OR值為1.279，95%CI:1.142～1.431(P<0.001)。

2.2.5 發(fā)表偏倚分析結(jié)果及敏感性分析 將納入文獻繪制漏斗圖(圖2、3)，漏斗圖基本對稱。Egger法對rs7903146 (TT+CT)/CC和T/C以及r12255372 (TT+GT)/GG和T/G的發(fā)表偏倚分析分別得P=0.900>0.05、P=0.568>0.05、P=0.525>0.05、P=0.284>0.05，表明未見明顯發(fā)表偏倚。敏感性分析評價結(jié)果穩(wěn)定性，逐個剔除研究后關聯(lián)不受影響，表明研究結(jié)果可靠。

a.rs12255372基因型(TT+GT)/GG森林圖；b.rs12255372等位基因T/G森林圖；c.rs12255372基因型(TT+GT)/GG漏斗圖；c.rs12255372等位基因T/G漏斗圖。

圖3 rs12255372基因位點的森林圖和漏斗圖

3 討論

隨著分子技術的不斷成熟，尋找GDM的易感基因，并且從分子水平上對GDM進行預防和治療已成為當今熱點。TCF7L2基因在GDM發(fā)病中的致病機制尚不明確，其作用機制可能為TCF7L2基因直接影響胰腺胰島β細胞功能，TCF7L2基因變異將會導致β細胞功能受損，胰島素和胰高血糖素樣肽-1分泌減少，而內(nèi)源性葡萄糖生成增加[3]。有研究指出，rs7903146風險等位基因T與TCF7L2蛋白表達增加有關，同時降低胰島素含量和分泌[18]。動物實驗發(fā)現(xiàn)Wnt信號通路對β細胞增殖和胰島素的分泌有調(diào)節(jié)作用[19]。TCF7L2基因可能改變Wnt信號通路，從而影響β細胞的生長分化及功能，還可導致胰島素軸功能缺陷。

瑞典[11]、丹麥[9]等歐洲國家研究均提示TCF7L2基因rs7903146與GDM的發(fā)病有關聯(lián)，而在韓國、中國等亞洲國家中也有相似的報道。但在巴西[17]人群研究發(fā)現(xiàn)TCF7L2基因rs7903146與GDM的發(fā)病無關，這正與本研究亞組分析結(jié)果有相似，提示TCF7L2基因rs7903146是亞洲、歐洲GDM患者的危險因素，但不是美洲GDM患者的危險因素。Papa[11]在瑞典人群、Reyes[6]在墨西哥人群的相關報道表明rs12255372與GDM的發(fā)病有關。本META分析也提示，rs12255372基因多態(tài)性與GDM的發(fā)病有關。本研究與Zhang等[20]Meta分析結(jié)果基本一致，提示TCF7L2基因rs7903146 TT+CT基因型、rs12255372 TT+TG基因型均是GDM患者發(fā)病的危險因素，且rs7903146 T等位基因以及rs12255372 T等位基因均是GDM患者發(fā)病的危險因素。

本Meta分析仍有不足之處，檢索語言僅為英文和中文，存在一定局限性；漏斗圖檢驗雖然沒有發(fā)現(xiàn)發(fā)表偏倚，但是未考慮環(huán)境因素的影響，只能基于未校正環(huán)境協(xié)變量的原始數(shù)據(jù)進行分析；進一步確定TCF7L2 基因rs12255372、rs7903146多態(tài)性與GDM的關系，還需要收集更多大樣本高質(zhì)量的研究。

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Meta-analysis on the polymorphism of rs7903146 and rs12255372 in TCF7L2 gene andgestational diabetes mellitus

ZHANG Xiaoyu,FANG Zhengmei,DUAN Ying,LIANG Wei,ZHU Lijun,CHANG Weiwei,YAO Yingshui

School of Public Health,Wannan Medical College,Wuhu 241002,China

Objective：To systematically review the relationship between polymorphism of rs7903146 and rs12255372 inTCF7L2 gene and gestational diabetes mellitus(GDM).Methods:Publications on the polymorphism of rs7903146 and rs12255372 inTCF7L2 gene and GDM were retrieved from PUBMED database,Wiley database,Elsevier database,Chinese Biomedical Literature Database,Wanfang database,Chongqing VIP network and CNKI database,and the data extracted from the literatures included were heterogeneously tested using software Stata(version 11.0).Results:Thirteen studies on the CTF7L2 gene rs7903146 polymorphism were finally included.Meta-analysis indicated that rs7903146 polymorphism was associated with TT+TC/CC(OR=1.642,95%CI:1.493-1.806,P<0.001) and T/C(OR=1.498，95%CI:1.392-1.612,P<0.001).The difference was significant in European and Asian population by subgroup analysis results,yet was not significant in American population.Final inclusion of 7 studies on rs12255372 polymorphism through meta-analysis showed that rs12255372 polymorphism was associated with TT+TG/GG(OR=1.569,95%CI:1.108-2.222,P=0.011) and T/G(OR=1.491,95%CI:1.144-1.942,P=0.003).Conclusion: The findings suggest that population with TCF7L2 rs7903146 and rs12255372 gene polymorphism(TT+CT and TT+GT gene-type)may be susceptible to GDM,and allelic gene T at rs7903146 and rs12255372 is also the risk factor for GDM.

gestational diabetes mellitus;TCF7L2;gene polymorphism;meta-analysis

1002-0217(2017)02-0170-05

國家自然科學基金項目(81441127)

2016-06-30

張曉宇(1991-)，男，2015級碩士研究生，(電話)18133418010，(電子信箱)378577855@qq.com; 姚應水，男，教授，博士，碩士生導師，(電子信箱)yingshuiyao@163.com，通信作者。

R 714.256

A